超声造影评价他汀药物对糖尿病及非糖尿病病人颈动脉斑块内新生血管的影响

陈建梅，王秋霜，黄党生，张丽伟，王淑华，姬冬冬，郭家瑞

超声造影评价他汀药物对糖尿病及非糖尿病病人颈动脉斑块内新生血管的影响

陈建梅，王秋霜，黄党生，张丽伟，王淑华，姬冬冬，郭家瑞

目的 采用超声造影评价他汀药物对糖尿病及非糖尿病病人颈动脉斑块内新生血管的影响。方法 选择2014年8月—2016年2月在我院门诊与住院诊治的颈部有斑块的糖尿病与非糖尿病人110例，根据血糖情况分为糖尿病组(55例)与非糖尿病组(55例)，所有病人给予他汀药物进行降脂治疗，记录血脂变化情况与预后情况，同时进行常规超声与超声造影的动态观察与评价。结果 两组治疗后的三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量均明显低于治疗前(P<0.05)；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量明显高于治疗前(P<0.05)。糖尿病组治疗前后颈动脉斑块内新生血管发生率明显高于非糖尿病组(P<0.05)。治疗前糖尿病组的超声造影基础强度(BI)和峰值强度(EI)明显高于非糖尿病组(P<0.05)；两组治疗后的EI与BI值明显下降(P<0.05)，同时治疗后糖尿病组EI与BI值高于非糖尿病组(P<0.05)。治疗后糖尿病组的脑出血、短暂性脑缺血发作、新发脑梗死等终点事件发生率明显高于非糖尿病组(P<0.05)。结论 他汀药物治疗糖尿病及非糖尿病病人有较好的降脂效果，常规超声与超声造影能有效反映颈动脉斑块内新生血管与造影强度的变化，可判断预后。

糖尿病；颈动脉斑块；新生血管；超声造影；阿托伐他汀；造影强度

脑血管疾病是造成人类死亡和致残的重要原因，现已成为死亡原因的前三位。颈动脉粥样硬化和不稳定斑块是脑血管事件发生的危险因素之一，特别是不稳定斑块与脑梗死显著相关，相关研究认为不稳定斑块是引起临床心脑血管急性事件主要原因[1-2]。新生血管生成是不稳定斑块的主要病理特征之一，血管在斑块的发生、发展、不稳定甚至破裂中起到非常重要作用。斑块内出血可能是导致易损粥样斑块不稳定破裂的重要触发机制，为此检测颈动脉粥样硬化斑块内的新生血管具有重要意义[3-5]。他汀药物能明显降低脑血管意外的发生率，而早期识别斑块内新生血管并有效干预，可减少甚至避免脑血管病的发生[6-7]。

超声造影是一种血池显像，造影微泡可经过靶器官的毛细血管，从而显示脏器的血供。颈动脉超声造影通过超声造影剂微泡在动脉血管内流动，增强显示管腔，从而显示斑块及新生血管情况，有利于进行疾病判断[8-9]。本研究探讨超声造影评价他汀药物对糖尿病及非糖尿病病人颈动脉斑块内新生血管的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年8月—2016年2月在我院超声造影显示颈部有斑块的糖尿病与非糖尿病人110例，纳入标准：年龄45岁～70岁，经颈动脉常规超声检查发现颈动脉粥样斑块；头部CT或MRI检查已确诊；临床表现为肢体无力或瘫痪、感觉障碍，伴有失语或偏盲、眩晕；知情同意本研究且得到医院伦理委员会的批准。糖尿病诊断标准为：空腹血糖≥6.0 mmol/L，均符合ADA(1999年)糖尿病诊断标准。排除标准：脑部出血性病变；肝、肾功能严重障碍，肿瘤，有创伤史及近期服用过降脂药物的病人。根据血糖情况分为糖尿病组和非糖尿病组，各55例。两组病人年龄、性别、体重指数、病程、收缩压、舒张压等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

1.2 降脂治疗 所有病人都给予阿托伐他汀(规格：每片20 mg，辉瑞制药有限公司)口服，每日20 mg，治疗3个月；在治疗期间根据病人情况对症给予抗血小板、控制血糖、降血压、饮食控制等治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 血脂检测 所有病人治疗前后抽取空腹静脉血3 mL～5 mL，60 min内送达化验室离心，抽取血清于小试管中进行测定，化验室质控通过省、卫生部鉴定，总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)测定采用酶法，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)测定采用PTA-Mg法。

1.3.2 造影观察 在治疗前后进行观察，超声造影检查采用仪器为GE LogiqE9超声诊断仪，配备contrast超声造影成像技术，选择9L线阵探头，频率2.4 MHz～10 MHz。造影剂使用活性成分为SF6的SonoVue(Bracco公司，意大利)。病人取平卧位，分暴露颈部。将探头置于胸锁乳突肌前缘，观察颈部动脉情况[依据中国医学会超声医学分会对颈动脉斑块定义标准，颈动脉内-中膜厚度(IMT)局部增厚>1.5 mm的定义为斑块]。根据斑块内部回声特性把斑块分为软斑(斑块内回声低于管壁回声者)、混合斑(斑块内既有强回声又有低回声者)、硬斑(与管壁回声接近或强于管壁回声者)，选取软斑为主要的观察斑块，观察其新生血管。声学定量分析：启用造影声学定量分析软件(Qontrast)自动记录并存储，分别描记颈动脉及斑块超声造影感兴趣区(ROI)，通过时间强度曲线(TIC)分别记录斑块的基础强度(BI)和峰值强度(EI)。所有操作采图工作均由一位医师完成，检查前均签署知情同意书。

1.3.3 终点事件监测 观察与记录两组治疗后出现的脑出血、短暂性脑缺血发作、新发脑梗死情况，其诊断符合全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准。

2 结 果

2.1 两组病人血脂水平比较 两组治疗后TG、TC、LDL-C含量明显低于治疗前(P<0.05)，HDL-C含量明显高于治疗前(P<0.05)。两组治疗前后血脂水平组间对比差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组病人血脂水平比较(±s) mmol/L

2.2 两组病人颈动脉斑块内新生血管比较 糖尿病组治疗前后颈动脉斑块内新生血管发生率都明显高于非糖尿病组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组病人颈动脉斑块内新生血管比较 例(%)

2.3 两组病人超声造影指标比较 治疗前糖尿病组超声造影EI与BI值明显高于非糖尿病组(P<0.05)；两组治疗后EI与BI值均明显下降(P<0.05)，同时治疗后糖尿病组的EI与BI值也高于非糖尿病组(P<0.05)。详见表4、图1、图2。

表4 两组病人超声造影指标比较(±s) dB

图1 治疗前TIC曲线

图2 治疗后TIC曲线

2.4 两组治疗后终点事件比较 治疗后糖尿病组的脑出血、短暂性脑缺血发作、新发脑梗死等终点事件发生率明显高于非糖尿病组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗后终点事件比较 例(%)

3 讨 论

颈动脉粥样斑块破裂、继发血栓形成是导致脑血管疾病的主要机制，而斑块内部的新生血管是粥样硬化斑块的重要病理基础，可促进颈动脉粥样病变的发展[10-12]。糖尿病发生、发展过程中，脂代谢紊乱是一个十分重要的因素。他汀药物可通过抑制内源性胆固醇合成而降低血清胆固醇，并提高肝细胞表面脂蛋白受体数目，提高脂蛋白的摄取和分解代谢[13]。同时他汀药物可降低斑块脂质核心中度脂蛋白水平，直接激活内皮细胞一氧化氮合成酶，降低胶原酶活性块表面纤维帽稳定性，降低蛋白酶家族水平[14]。本研究显示两组治疗后的TG、TC、LDL-C含量明显低于治疗前(P<0.05)，HDL-C含量明显高于治疗前(P<0.05)；两组治疗前后血脂水平组间差异无统计学意义(P>0.05)，表明他汀药物应用于脑梗死病人能发挥有效的降脂作用，且不受血糖水平的影响。

动脉粥样硬化斑块的产生和发展与斑块内新生血管形成密切相关，新生血管可促进粥样硬化病变发展，诱发软斑的形成，是造成斑块不稳定的重要因素之一[15]。而二维超声及彩色多普勒超声检查都可评估颈动脉粥样斑块的大小、形态、性质、管腔狭窄程度，并可根据斑块的形态特性进行一定的评估[16]。他汀药物是除降脂作用外还有其他的生物学作用，可直接激活内皮细胞一氧化氮合成酶，引起一氧化氮的迅速释放而改善内皮功能，恢复血管内皮的正常抗炎作用，从而稳定斑块[17]。本研究显示糖尿病组与非糖尿病组治疗前的颈动脉斑块内新生血管发生率分别为81.8%和40.0%，治疗后分别为20.0%和5.5%，糖尿病组治疗前后颈动脉斑块内新生血管发生率明显高于非糖尿病组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明糖尿病可导致颈动脉斑块内新生血管的形成，他汀药物应用能有效减少颈动脉斑块内新生血管的形成。

超声只能对斑块的稳定性进行大致评估，但不能显示斑块内的组织学特性。超声造影实时成像技术能动态地、清楚显示微循环灌注情况，特别是超声造影剂直径接近红细胞，可作为血流示踪剂，观察斑块的灌注情况，从而有助于了解斑块内的新生血管[18]。同时超声造影可改善颈动脉近侧壁和远侧壁内中膜的分辨力，提高颈动脉管腔和斑块形态学显示。而在造影剂作用下，斑块增强程度与其内新生血管的密度相关，可为颈动脉斑块的危险分级提供信息，将来有可能用于评估治疗效果。而在治疗中，他汀药物能有效抑制动脉粥样硬化斑块的炎症反应，减少斑块内新生血管，从而增加斑块的稳定性[19-20]。本研究显示治疗前糖尿病组的超声造影EI与BI值都明显高于非糖尿病组(P<0.05)，两组治疗后的EI与BI值都明显下降(P<0.05)；治疗后糖尿病组的EI与BI值也高于非糖尿病组(P<0.05)。表明合并糖尿病病人的颈动脉斑块造影增强强度显著高于非糖尿病病人，而他汀药物能降低造影强度也表明超声造影可动态观察斑块内新生血管形成情况。本研究也显示治疗后糖尿病组的脑出血、短暂性脑缺血发作、新发脑梗死等终点事件发生率明显高于非糖尿病组(P<0.05)，表明他汀药物治疗将防止易损斑块向犯罪斑块的发展，可有效减少临床脑血管事件的发生，但糖尿病可导致终点事件更多，需要在临床上加强预防与干预。

综上所述，他汀药物治疗糖尿病及非糖尿病病人均有很好的降脂效果，超声造影能有效反映颈动脉斑块内新生血管与造影强度的变化，有助于斑块稳定性的评价，进一步可预测心脑血管事件的发生，其研究结果提示超声造影可用于对病人药物疗效的随访，具有临床应用价值。

[1] 邱晖，强文沁，王烨菁，等.上海市黄浦区脑卒中急性期死亡影响因素的回顾性研究[J].职业与健康，2015，31(23)：3298-3302.

[2] 李治安，李建国，刘吉斌，等.临床超声影像学[M].北京：人民卫生出版社，2013：228-233.

[3] Zhou Y，Gao JB，Xu H，et al.Evaluation of neovascularization with spectral computed tomography in a rabbit VX2 liver model：a comparison with real-time contrast-enhanced ultrasound and molecular biological findings[J].Br J Radiol，2015，88(10)：548-555.

[4] 刘焱，郭君，郭德颖，等.颈动脉硬化斑块及其新生血管的超声造影研究[J].中华临床医师杂志(电子版)，2013，12(8)：5244-5247.

[5] Sun XF，Wang J，Wu XL，et al.Evaluation of the stability of carotid atherosclerotic plaque with contrast-enhanced ultrasound[J].J Med Ultrason，2016，43(1)：71-76.

[6] 李庆祥，张莹，王梅，等.冠心病患者动脉粥样硬化性颈动脉狭窄筛查及危险因素分析[J].中华流行病学杂志，2013，34(6)：626-629.

[7] 殷宇慧，刘文宏，虞峰，等.经颅多普勒超声检测后循环动脉狭窄或闭塞的敏感性和特异性[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15(6)：596-598.

[8] Saha SA，Gourineni V，Feinstein SB.The use of contrast-enhanced ultrasonography for imaging of carotid atherosclerotic plaques：current evidence，future directions[J].Neuroimaging Clin N Am，2016，26(1)：81-96.

[9] 耿昱，宋则周，张艳明，等.超声造影评估颈动脉斑块新生血管预测短暂性脑缺血发作进展为脑梗死的研究[J].中华超声影像学杂志，2015，24(1)：84-85.

[10] 丁昱，冯蕾，张海钟，等.超声造影观察颈动脉斑块易损性的研究[J].中国医学影像学杂志，2015，23(4)：298-301.

[11] YANG Z，Li H，Jie M，et al.DVP parametric imaging for characterizing ovarian masses in contrast-enhanced ultrasound[J].Eur J Gynaecol Oncol，2015，36(5)：574-578.

[12] 刘新锋，关玲霞，杨昕远.阿托伐他汀强化治疗对急性心肌梗死合并糖尿病患者经皮冠状动脉介入术后心功能的影响[J].中国实用医刊，2015，42(6)：47-49.

[13] Gujral DM，Shah BN，Bhattacharyya S，et al.Contrast-enhanced ultrasound to assess plaque neovascularization in irradiated carotid arteries[J].Int J Cardiol，2016，1(202)：3-4.

[14] 蔡秋琼，江怡，王颖，等.超声造影时间强度曲线技术预测颈动脉粥样硬化斑块新生血管的可行性分析[J].医学研究杂志，2015，44(6)：76-79.

[15] 赵云清，罗建华，周其志，等.阿司匹林抵抗对大动脉粥样硬化性脑梗死复发的影响[J].卒中与神经疾病，2015，23(4)：219-221.

[16] Zhang Q，Li C，Han H，et al.Spatio-temporal quantification of carotid plaque neovascularization on contrast enhanced ultrasound：correlation with visual grading and histopathology[J].Eur J Vasc Endovasc Surg，2015，50(3)：289-296.

[17] 金玉明，洪桂荣.颈动脉斑块微血管超声成像[J].中国超声医学杂志，2015，31(10)：948-949.

[18] 宋则周，张艳明，傅燕飞，等.超声造影评估腔隙性脑梗死患者颈动脉斑块的新生血管特点[J].医学影像学杂志，2015，25(10)：1731-1734.

[19] Jun HY，Ryu JH，Byun SJ，et al.Combined radio frequency ablation and double anti-angiogenic protein therapy to increase coagulation efficacy：an experimental study in a murine renal carcinoma model[J].Korean J Radiol，2015，16(4)：776-782.

[20] Chang X，Feng J，Ruan L，et al.Positive correlation between neovascularization degree of carotid atherosclerosis determined by contrast-enhanced ultrasound and level of serum C-reactive protein[J].Vasa，2015，44(3)：187-194.

(本文编辑薛妮)

Effects of Statins on the Neovascularization in Carotid Plaque in Patients with Diabetes Mellitus and Non-diabetes Mellitus by the Contrast-enhance Ultrasound Evaluation

Chen Jianmei，Wang Qiushuang，Huang Dangsheng，Zhang Liwei，Wang Shuhua，Ji Dongdong，Guo Jiarui

First Affiliated Hospital of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100048，China

Wang Qiushuang

Objective To evaluate the the effects of statin on the neovascularization in carotid plaques in patients with diabetes mellitus and non-diabetes mellitus by the contrast-enhance ultrasound evaluation.Methods One hundred and ten patients with carotid plaques，of which fifty-five patients with diabetes mellitus and fifty-five patients with non-diabetes mellitus，were selected from August 2014 to February 2016 in our hospital，and treated with statin.The changes of blood lipid and prognosis were observed and evaluated by conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasound.Results The levels of triglycerides (TG)，total cholesterol (TC)，low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) were decreased while high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels were increased in two groups after treatment (P<0.05).The rates of neovascularization in carotid plaque in the diabetic group were significantly higher than that in non-diabetic group before and after treatment (P<0.05).The contrast EI and Bi values in the diabetic group before treatment were significantly higher than that in non-diabetic group (P<0.05).After treatment，EI and Bi values were significantly decreased in two groups (P<0.05)，which was significantly higher in the diabetic group than that in non-diabetic group (P<0.05).After treatment，the incidence of cerebral hemorrhage，transient ischemic attack，and new cerebral infarction in the diabetic group were significantly higher that in the non-diabetic group (P<0.05).Conclusion Statin has lipid-lowering effect in patients with diabetes mellitus or non-diabetes mellitus.The conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasound can more effectively reflect the changes of neovascularization in carotid plaque and contrast intensity，which is beneficial to the predict the prognosis.

diabetes mellitus； carotid plaque； contrast-enhanced ultrasound； atorvastatin； neovascularization； contrast intensity

解放军总医院科技创新苗圃基金项目(No.14KMM26)

中国人民解放军总医院第一附属医院(北京 100048)

王秋霜，E-mail：jsybest002@163.com

信息：陈建梅，王秋霜，黄党生，等.超声造影评价他汀药物对糖尿病及非糖尿病病人颈动脉斑块内新生血管的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(11)：1292-1296.

R587.1 R255.4

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.11.002

1672-1349(2017)11-1292-05

2016-09-06)