N—乙酰半胱氨酸对慢阻肺合并PAH患者血氧化应激相关指标的影响研究

朱立成

【摘要】 目的：探讨较大剂量N-乙酰半胱氨酸对慢阻肺急性加重（AECOPD）合并肺动脉高压（PAH）患者血中氧化应激指标的影响。方法：将60例慢阻肺急性加重合并肺动脉高压患者按随机数字表法分为治疗组和对照组，对照组常规治疗，治疗组在对照组基础上采用大剂量N-乙酰半胱氨酸。治疗组及对照组均给药2周后评价疗效，及治疗前后血清中8-iso-PG、ET-1（血管内皮素）的水平，对两组治疗前后FEV1、FVC、PASP、PO2、PCO2、6MWD的指标也做了相应的比较。结果：临床疗效上治疗组明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组和对照组治疗前血清中8-iso-PG、ET-1比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组血清中8-iso-PG、ET-1均明显降低（P<0.05），两组治疗后的FEV1、FVC、PASP、PO2、PCO2、6MWD均较治疗前水平得到改善（P<0.05），且治疗组的改善结果要优于对照组（P<0.05）。结论：较大剂量N-乙酰半胱氨酸可能过改善慢阻肺急发合并肺动脉高压患者的氧化应激水平，抑制低氧诱导的肺动脉高压及血管重塑情况，改善肺动脉压力，8-iso-PG是一个较好的慢阻肺合并PAH氧化应激评价指标。

【关键词】 N-乙酰半胱氨酸； 慢性阻塞性肺疾病； 肺动脉高压； 氧化应激

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.17.011 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）17-0024-03

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸科常见的慢性反复发作性疾病，严重影响患者的生命质量，使其经济负担沉重[1]。据预测到2030年慢性阻塞性肺病将成为全球第三大首要死亡的原因[2]。COPD发病机制的一些环节仍不十分明确，氧化、抗氧化失衡理论日益受到重视，成为研究的关注热点，8-iso-PG（8-异前列腺素）仅在氧化应激水平升高时大量生成，是一种能够准确稳定反映慢阻肺患者体内氧化应激状态的特异性标记物[3]，肺血管重塑导致COPD患者肺動脉高压（PAH），肺动脉内皮损伤又是导致PAH血管重构的重要机制之一，血管内皮素在低氧性肺血管收缩、肺血管重构中发挥重要的调节作用；动物试验证明抑制氧化应激能够改善肺血管重塑或者阻止肺动脉高压的发展[4-6]，本研究旨在探讨大剂量N-乙酰半胱氨酸对慢阻肺合并肺动脉高压患者血中氧化应激指标8-iso-PG及血管内皮素ET-1的影响如何，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年12月-2016年5月笔者所在医院呼吸科住院慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）合并PAH（肺动脉高压）患者60例，诊断标准参考文献[1]《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2013年修订版）制定；年龄18～85岁；肺动脉高压诊断标准参照文献[7] 2009年欧洲心脏病学会（ESC）指南，肺动脉压力水平以心超检查中的PASP值分四组：正常PAH组：PASP<35 mm Hg；

轻度PAH组：35 mm Hg≤PASP<50 mm Hg；中度PAH组：50 mm Hg≤PASP<70 mm Hg；重度PAH组：PASP≥70 mm Hg。排除合并其他慢性呼吸系统疾病，严重的心血管疾病、肝肾疾病、精神异常者、内分泌及代谢系统疾病、孕妇、哺乳期妇女、过敏体质者。采用随机数字表法分为治疗组和对照组各

30例，其中治疗组30例，男21例、女9例，年龄52～82岁，平均（72.87±7.31）岁，病程4～16年，平均（8.12±3.12）年；对照组30例，男22例，女8例，年龄53～81岁，平均（73.02±6.93）岁，病程3～15年，平均（7.92±2.86）年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有入选患者均按文献[1]《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》，并按照卫生部慢性阻塞性肺疾病临床路径管理方案给予吸氧、抗生素使用、抗炎解痉平喘、止咳化痰及纠正酸碱水电解质紊乱等常规治疗之外，治疗组在常规治疗的基础上，使用较大剂量乙酰半胱氨酸泡腾片（富露施）600 mg/次，3次/d口服；对照组仅给予常规治疗，不给予乙酰半胱氨酸泡腾片。疗程：14 d。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 一般性观察项目 记录患者年龄、性别等基本信息资料，治疗前后常规检查如血常规、肝肾功能、CRP、CRPH、PCT、凝血功能、pro-BNP化验指标，血气分析指标，如氧分压（PO2）、二氧化碳分压（PCO2）测定，行胸部CT、心电图检查，肺功能指标如一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC），心超，6 min步行距离测定（6MWD）等辅助检查。

1.3.2 8-iso-PG、ET-1的测定 取清晨空腹肘静脉血3 ml，室温静置1 h后2000 r/min离心15 min，吸取血清于Ependof管中，-80 ℃冰箱保存待测。采用ELISA法测定血清中8-iso-PG和血管内皮素ET-1浓度。所有标本严格按照ELISA 试剂盒说明书测定方法操作。

1.3.3 心脏彩超的测定 采用彩色多普勒心超机测定三尖瓣最大返流速度（V），据简化伯努利公式肺动脉收缩压（PASP）=4V2+右心房压。右心房增大时PASP=4V2+10，右心房正常时PASP=4V2+5。

1.4 呼吸困难程度测定

采用文献[8]英国医学研究委员会呼吸困难量表分5个等级：0级无明显呼吸困难（剧烈活动除外）；Ⅰ级快走或上缓坡时有气短；Ⅱ级由于呼吸困难比同龄人走得慢或者以自己的速度在平地上行走时需要停下来呼吸；Ⅲ级在平地上步行或数分钟后需要停下来呼吸100 m；Ⅳ级明显呼吸困难而不能离开房屋或者换衣服时气短。

1.5 疗效评定标准

（1）显效：肺动脉高压降低≥15%，PaO2无下降，呼吸困难评分由原级别达0级或下降2个等级；（2）有效：肺动脉高压降低5%～14%，PaO2无明显下降，呼吸困难评分由原级别下降1个等级；（3）无效：肺动脉高压下<5%或上升，PaO2下降，呼吸困难评分等级无改变或反而提高。总有效=显效+有效。

1.6 统计学处理

应用SPSS 22.0统计软件分析数据，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

治疗组显效16例，有效11例，无效3例，总有效率90.0%；对照组临床显效14例，有效10例，无效6例，总有效率80.0%。治疗组明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组治疗前后血清中8-iso-PG、ET-1水平比较

两组治疗前血清中8-iso-PG、ET-1比较差异无统计学意义（P>0.05）；经治疗后，两组血清中8-iso-PG、ET-1水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后FEV1、FVC、PASP的比较

两组治疗前FEV1、FVC、PASP比较差异无统计学意义（P>0.05），经治疗后两组的FEV1、FVC、PASP均较治疗前得到改善（P<0.05），且治疗组的改善结果要优于对照组（P<0.05），见表3。

2.4 两组治疗前后6MWD、PO2、PCO2的比较

两组治疗前PO2、PCO2、6MWD比较差异无统计学意义（P>0.05），经治疗后两组的PO2、PCO2、6MWD均较治疗前水平上升得到改善（P<0.05），且治疗组的改善结果要优于对照组（P<0.05），见表4。

2.5 不良反应

两组均未见血、大小便常规及心电图、肝、肾功能检查结果明显异常，未发生特殊不良反应。

3 讨论

氧化应激是COPD重要的发病机制，多种类型肺动脉高压中也都存在着氧化应激状态[9]，与肺血管重塑、肺血管调节失常均相关[3，10]，伴随着氧化应激的增加，ROS相应增加激活相关炎症细胞，巨噬细胞释放炎性介质，促进气道上皮细胞损伤或平滑肌细胞增殖，这些影响最终可能形成气流限制、气道狭窄和血管重建，最终形成PH的发生发展[11]。Demarco等[4]做了氧化應激的动物模型，发现抑制氧化应激可以控制肺动脉高压的发展。8-iso-PG仅在氧化应激加重时大量生成，与肺动脉高压的发病机制相关，肺血管重塑又可导致COPD肺动脉高压，血浆内皮素水平与肺动脉高压呈正相关，氧化应激又是低压缺氧性肺动脉高压及血管重塑的重要机制之一[5]。在选择治疗药物方面，N-乙酰半胱氨酸（NAC）随着其在临床中越来越广泛的使用和研究，不仅具有溶解痰液作用，还有较强的抗氧化特性和细胞保护作用，动物试验中能降低缺氧后大鼠平均肺动脉压及右心室收缩压及改善肺血管重塑[5]，利用新生羊PAH模型，Teng等[6]发现应用N-乙酰半胱氨酸可有效降低羊肺动脉高压内皮细胞凋亡数量，故理论上N-乙酰半胱氨酸有可能干预慢阻肺急性发作合并肺动脉高压患者的肺动脉压水平。

本研究中表明经乙酰半胱氨酸泡腾片治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组各治疗前血清中8-iso-PG、ET-1比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组血清中8-iso-PG、ET-1均明显降低（P<0.05），治疗后相关指标得到明显改善。两组治疗后的FEV1、FVC、PASP、PO2、PCO2、6MWD也均得到有效改善，且治疗组的改善结果要优于对照组（P<0.05）。结合以上结果笔者认为8-异前列腺素可作为AECOPD合并PAH病情程度的监测及治疗评估的生物标志物，N-乙酰半胱氨酸泡腾片可以改善患者8-iso-PG、ET-1水平，表明可以通过AECOPD合并PAH患者氧化应激水平，从而控制或改善患者的肺血管重构指标，从而改善此类患者肺动脉压高压的进展，似乎提示且剂量大效果更佳，目前乙酰半胱氨酸泡腾片已广泛应用于临床，具有高效而安全的特点，本试验中经乙酰半胱氨酸泡腾片治疗期间未发现有严重的肝肾功能损害等不良反应。由于样本量偏小对此还需进一步进行临床验证，氧化应激在低压缺氧性肺动脉高压中的作用倍受关注，但其分子机制仍未完全明了，有待进一步研究。

参考文献

[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）：255-264.

[2] Vestbo J，Hurd S S，Agusti A G，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease： GOLD executive summary[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，187（4）：347-365.

[3]陶学芳，杨金荣，郑晓燕，等.慢性阻塞性肺疾病患者氧化应激与血清基质金属蛋白酶9的关系及其在并发肺动脉高压中的作用[J].浙江医学，2010，32（12）：1795-1797.

[4] Demarco V G，Habibi J，Whaley-Connel A T，et al.Oxidative Stress contributes to pulmonary hypertension in the transgenic （mRen2）27 rat[J].Am J Heart Circ Mol Physiol，2008，294（6）：2659-2668.

[5]曾群丽，李振华，胡振红，等.氧化应激在低压缺氧性肺动脉高压形成中的作用 [J].临床军医杂志，2012，40（4）：762-764.

[6] Teng R J，Eis A，Bakhutashvili I，et al.Increased superoxide production contributes to the impaired angiogenesis of fetal pulmonary arteries with in utero pulmonary hypertension[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2009，297（1）：l84-195.

[7]徐凌，柴晶晶，蔡柏蔷.2009年欧洲呼吸学会和欧洲心脏病学会肺动脉高压指南解读[J].国际呼吸杂志，2013，30（8）：449-457.

[8]武伟华，陈冉，孟玲，等.6分钟步行试验、BMI及MMRC对评价COPD病情严重程度的意义[J].泰山医学院学报，2013，34（10）：740-743.

[9] Peterson K M，Aly A，Lerman A，et al.Improved survival of mesenchymal strom al cell after hypoxia preconditioning：role of oxidative stress[J].Life Sei，2011，88（1-2）：65-73.

[10] Doruk S，Ozyurt H，Inonu H，et al.Oxidative status in the lungs associated with tobacco smoke exposure[J].Clin Chem Lab Med，2011，49（12）：2007-2012.

[11]马航，何海艳，邱海艳，等.阿托伐他汀对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的临床作用及其机制[J].山西医科大学学报，2014，45（3）：204-208.