经导管椎体动脉化疗栓塞术联合唑来磷酸治疗肺癌椎体转移的疗效

卢 伟，杨 超，张嘉诚，杨 剑，蒋富强，马军朋，张 哲，解 鹏

经导管椎体动脉化疗栓塞术联合唑来磷酸治疗肺癌椎体转移的疗效

卢 伟，杨 超，张嘉诚，杨 剑，蒋富强，马军朋，张 哲，解 鹏

目的 观察经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)联合静脉滴注唑来磷酸治疗肺癌椎体转移瘤疗效。方法 48例肺癌合并椎体转移瘤的患者随机分为2组，A组(22例)给予经导管椎体肿瘤供血动脉化疗栓塞联合静脉滴注唑来磷酸治疗，TACE和静脉滴注唑来磷酸均每3周进行1次，共2次；B组(26例)只进行每3周1次静脉滴注唑来磷酸治疗，共2次。采用视觉模拟评分量表(visual analogue scale/score，VAS)对2组治疗前及治疗后7、30 d的疼痛进行评分，比较2组疼痛缓解的程度。测定2组治疗前、治疗后30 d血清骨特异性碱性磷酸酶(bone-specific alkline phosphtase，BALP)含量。采用改良实体肿瘤疗效评价标准评价2组骨质破坏控制情况。结果 2组治疗前疼痛VAS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)，2组治疗后与治疗前比较VAS评分差异均有统计学意义(P＜0.05)，2组治疗后比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗前2组BALP水平分别为68.3(31.0～576.0)U/L和59.6(23.0～678.0)U/L，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后2组BALP分别为49.6(18.0～532.0)U/L和24.8(13.0～245.0)U/L，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后骨质破坏评价为部分缓解、疾病稳定和进展的例数，A组分别为5例、13例和4例，B组分别为1例、12例和13例，2组骨质破坏情况差异有统计学意义(χ2＝6.907，P＜0.01)。结论 椎体供血动脉化疗栓塞联合静脉滴注唑来磷酸可以更好地控制椎体转移瘤导致的骨质破坏，缓解患者的疼痛。

肺癌；椎体转移瘤；经导管动脉化疗栓塞；唑来磷酸；疼痛视觉评分；骨特异性碱性磷酸酶

肺癌较常见发生骨转移，而50%以上肺癌骨转移发生在椎体上[1]。椎体转移瘤可以导致患者严重疼痛，部分患者可以导致压缩性骨折、脊髓或神经根压迫，严重时导致截瘫、马尾神经功能障碍，严重影响患者的生活质量。经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)可以杀伤椎体及椎旁软组织内肿瘤的活性、控制椎体转移瘤的生长及抑制肿瘤对骨组织的压迫和溶解，对患者局部疼痛、减少骨破坏程度、预防发生压缩性骨折以及降低致残率有较重要的作用。双磷酸盐类药物通过限制破骨细胞活动，减少和控制转移病灶对骨质的破坏，控制和抑制骨性骨转移引起的骨痛[2-3]。作者通过随机对照研究，观察椎体供血动脉化疗栓塞术联合静脉滴注唑来磷酸与单纯静脉滴注唑来磷酸在控制肺癌椎体骨破坏和缓解骨痛中的作用。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 共入组48例肺癌椎体转移患者，均经穿刺病理学证实为非小细胞肺癌，其中男性32例、女性16例，年龄41～78岁。48例中初治发现椎体转移16例、手术或放化疗后出现椎体转移32例。初治患者均因肺部肿瘤无法手术切除或病灶广泛不适行放疗或拒绝行全身化疗，故而选择行支气管动脉化疗栓塞治疗。

1.1.2 影像学检查 48例均经2种影像学检查(CT、ECT/PET、MRI)发现有椎体转移病灶，共有69节椎体受累；其中，胸椎23节、腰椎46节，单个椎体受累32例、2个椎体受累12例、3节椎体以上受累4例。所有患者均有不同程度的腰背部疼痛，其中进行性加重45例(93.8%)。

1.1.3 评分 采用视觉模拟评分量表(visual analogue scale/score，VAS)对患者疼痛进行评分，轻度疼痛(0～3分)8例、中度疼痛(4～7分)28例、重度疼痛(8～10分)12例。

1.1.4 分组 患者按入院的先后顺序编号，按照随机数表法分为2组，A组22例、B组26例。2组治疗前VAS分别为5.5(2～8)分和5.7(2～9)分。2组治疗前基数资料差异无统计学意义(P＞0.05，表1)。

表1 2组治疗前基本情况

1.2 方法

1.2.1 治疗 A组首先接受唑来磷酸(正大天晴公司)4 mg＋100 mL生理盐水中静脉滴注，滴注时间不少于15 min，3周1次。静脉滴注唑来磷酸后1 d A组均采用Seldinger技术插管，将5F Cobra导管(美国Cordis公司)行转移椎体的供血动脉插管造影。椎体的供血动脉来源较为复杂，颈椎的椎体供血动脉主要有颈外动脉的枕动脉、甲状颈干和肋颈干参与供血，胸椎有上位肋颈干、支气管动脉、肋间动脉参与供血，腰椎主要有腰动脉、髂腰动脉供血，而骶椎多有骶前动脉、骶外侧动脉等供血；均分别选择到常见供血动脉造影，正侧位数字减影血管造影判断血供情况；确定超选择到肿瘤供血动脉后即行缓慢化疗灌注(吉西他滨1.0 g＋顺铂60 mg)，并用300～500 μm的聚乙烯醇微粒(美国Cook公司)栓塞供血动脉，直至肿瘤供血动脉血流停滞。术后给予水化治疗、止吐、止疼等处理。A组3周后再次行TACE 1次，方法同前。B组单纯给予唑来磷酸治疗，剂量、用法和频次同A组。

1.2.2 评价指标 2组分别于第1次静脉滴注唑来磷酸治疗后7 d和第2次静脉滴注唑来磷酸治疗后7 d(第1次治疗后30 d)分别采用VAS进行评分。

2组分别于治疗前和治疗后30 d采集外周血，Access Ostase试剂盒(美国Beckman Coulter公司)采用化学发光法测定骨特异性碱性磷酸酶(bonespecific alkline phosphtase，BALP)水平。

1.2.3 骨质破坏评价 2组分别于治疗前和治疗后30 d行病变椎体CT扫描，观察2组椎体骨质破坏程度。按照改良实体肿瘤疗效评价标准评价骨质破坏程度:完全缓解(complete response，CR):骨质破坏完全消失；部分缓解(partial response，PR):骨质破坏范围缩小≥30%；疾病稳定(stable disease，SD):骨质破坏变化程度未达到PR或疾病进展(progressive disease，PD)；PD:骨质破坏范围增大≥20%。1.3 统计学处理 应用SPSS 21.0软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差(¯x±s)表示，2组疼痛程度比较采用配对t检验；2组血清BALP比较采用Wilcoxon秩和检验；骨质破坏评价比较采用计数等级资料Kruskal-Wallis H秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后影像学 患者经聚乙烯醇微粒栓塞供血动脉，造影复查与栓塞前(图1A)比较，椎体肿瘤染色基本消失(图1B)。TACE联合唑来磷酸治疗1个月后CT复查，椎体骨质破坏区明显缩小(图2B)。

图1 椎体转移瘤肋间动脉栓塞

图2 脊椎CT

2.2 治疗后疼痛评分 治疗后7 d评估，A组VAS评分为4.2(0～6)分，与治疗前比较差异有统计学意义(t＝2.351，P＜0.05)；B组VAS评分为2.5(0～4)分，与治疗前比较差异有统计学意义(t＝5.123，P＜0.001)。2组治疗后比较差异有统计学意义(t＝3.419，P＜0.01)。

治疗后30 d评估:A组VAS评分为4.5(2～7)分，与治疗前比较差异有统计学意义(t＝2.219，P＜0.05)；B组VAS评分为2.8(0～6)分，与治疗前比较差异有统计学意义(t＝4.921，P＜0.001)。2组治疗后比较差异有统计学意义(t＝3.201，P＜0.01)。

2.3 BALP水平 治疗前2组BALP水平中位数分别为68.3(31.0～576.0)U/L和59.6(23.0～678.0) U/L，2组比较差异无统计学意义(u＝1.896，P＞0.05)。治疗后30 d 2组BALP分别为49.6(18.0～532.0)U/L和24.8(13.0～245.0)U/L，2组比较差异有统计学意义(u＝10.798，P＜0.01)。

2.4 治疗后骨质破坏情况 治疗后30 d经CT扫描，骨质破坏评价为PR、SD和PD的例数，A组分别为5例、13例和4例，B组分别为1例、12例和13例，2组骨质破坏情况比较差异有统计学意义(χ2＝6.907，P＜0.01)。

3 讨论

转移瘤是指肿瘤细胞迁移至和原发灶没有直接毗邻的区域。肿瘤细胞可以通过血液和淋巴管进行扩散，或者直接渗透至器官周边的腔隙和空间[4]。肺癌是发病率最高的肿瘤[5-7]，其骨转移的发生率占40%～50%[8]。其中多数转移病灶发生在椎体。95%的椎体转移瘤表现为疼痛，原因主要为肿瘤生长破坏骨质，侵犯和压迫椎旁软组织如压迫脊神经等导致。肺癌合并椎体转移瘤以溶骨性破坏为主，骨质破坏严重可能发生椎体骨折从而出现脊髓损伤、截瘫、神经压迫症等。临床上治疗椎体转移瘤的主要目的在于缓解疼痛和加固椎体，减少骨质破坏、杀灭肿瘤组织是达到治疗的根本目的。目前常用的治疗方法包括外科手术、放疗、放射性核素治疗以及双磷酸盐药物、止疼药物治疗。虽然采用止痛药物可以快速控制患者的症状，但是患者容易产生便秘、幻觉、呕吐等不良反应，且长期应用容易产生耐药和依赖性，况且单纯控制症状并不能控制转移瘤的进展。传统的治疗手段仍以化疗和放射治疗为主，但是化疗全身不良反应大，放疗起效慢、控制疼痛不够彻底以及可能出现放射性骨坏死不良反应。双磷酸盐与骨小梁结合后可以有效抑制破骨细胞与骨质结合，同时对破骨细胞介导的骨质吸收有抑制作用，最终抑制肿瘤的破坏作用。临床资料显示，双磷酸盐在治疗肺癌椎体转移的疼痛上有较为显著的疗效[2-3]，最终抑制骨破坏、抑制疼痛。本研究结果显示，与治疗前相比，采用唑来磷酸治疗后患者VAS评分明显下降，提示双磷酸盐可以减轻肺癌椎体转移导致的疼痛。

椎体转移瘤细胞代谢较旺盛，需要大量的新生毛细血管网提供肿瘤较多的营养，这也是肿瘤组织快速生长重要条件之一[9]。椎体转移瘤病灶化疗栓塞优势:①可以向肿瘤供血动脉内注入高浓度的化疗药物，提高肿瘤组织内药物浓度。文献报道，与静脉化疗相比，动脉灌注药物可以提高局部药物浓度40～100倍，明显提高药物对肿瘤的杀伤力。②供血动脉栓塞可以阻断肿瘤的动脉血供，使肿瘤组织缺血、缺氧，达到“饿死”肿瘤的目的。本研究静脉滴注唑来磷酸联合化疗栓塞治疗后患者疼痛均不同程度得到缓解，术后7 d和30 d的VAS评分明显下降。术后30 d复查肿瘤均不同程度缩小，骨质破坏程度均有所减轻。王福安等[10]报道化疗栓塞结合骨水泥椎体成形术治疗椎体转移瘤取得较好疗效，可以迅速缓解患者的疼痛，提高患者的生存质量。蒋李维等[11]报道椎体肿瘤手术治疗前栓塞术可以显著减少术中出血，手术野更清晰，缩短手术时间，肿瘤切除更彻底。因此，肺癌椎体转移瘤化疗栓塞有助于控制肿瘤生长、缓解疼痛、减轻骨破坏程度。椎体供血动脉栓塞存在的问题:①椎体供血动脉往往有多根供血动脉，且这些动脉起源和走形均不确定，需要耐心寻找才能实现相对完全的栓塞。②椎体供血动脉可能发出分支供应脊髓或与脊髓前动脉分支有吻合，如造影一旦发现典型的“发卡”样脊髓动脉显影，应采用超选择插管避开“危险”吻合支，如果无法避开脊髓血管，则需选择放弃对该动脉进行栓塞。

肺癌的早期骨转移患者通常自身症状不明显，而常规影像学和同位素检查诊断率也较低[12]。出现明显症状的患者，多数已出现局部骨破坏明显，多全身多处转移。血清BALP的含量可较准确地反映骨改变的早期情况。忻宇等[13]发现肺癌骨转移患者BALP水平远高于未发生骨转移组和健康人群，且骨转移病灶≥3处的患者BALP水平明显高于病灶＜3处者，是判断肺癌骨转移严重程度的敏感指标。

研究报道，30例骨转移患者接受唑来磷酸治疗后第3个月和第6个月的BALP水平明显低于治疗前的水平，说明唑来磷酸的治疗有利于控制骨转移瘤的骨破坏[14]。本研究提示，唑来磷酸治疗2个周期患者BALP水平明显下降，与上述文献报道一致。同时，本研究发现椎体转移瘤供血动脉的化疗栓塞联合唑来磷酸治疗可以明显提高对转移瘤骨破坏的控制，提高对患者疼痛的控制。

肺癌并发椎体转移瘤采用椎体供血动脉化疗栓塞联合静脉滴注唑来磷酸可以迅速控制椎体转移瘤生长，抑制骨质破坏的进展，且能明显缓解疼痛。

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Effication of transcatheter arterial chemoembolization combining with zoladronic acid in the treatment of vertebral metastastic tumors in lung cancer

LU Wei，YANG Chao，ZHANG Jiacheng，YANG Jian，JIANG Fuqiang，MA Junpeng，ZHANG Zhe，XIE Peng (Department of Interventional Radiology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Objective To investigate the effication of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)combined with zoledronic acid in the treatment of vertebral metastatic tumors in primary lung cancer(PLC).Methods Forty-eight PLC patients with vertebral metastastic tumors were divided into two groups randomly.Patients in group A were treated by TACE combining with intravenous injection of zoledronic acid(1/3 weeks)for two circles.Patients in group B were treated by intravenous injection of zoledronic acid alone(1/3 weeks)for two circles.Visual analogue scale/score (VAS)was applied to evaluating and comparing the relief of pain after treatment in both groups (before treatment，7 d and 30 d after treatment).The level of serum bone-specific alkaline phosphatase(BALP)was assessed before and 1 week after treatment in all patients，and the changes of BALP were assessed in both groups.Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors assessment was used to evaluate the efficacy of the treatment.Results There were no statistically significance between the two groups in VAS score before treatment(P＞0.05).There were statistically differences in VAS before and after treatment in group A and group B(P＜0.05).Statistically difference was shown between the two groups(P＜0.05).BALP levels were 68.3(31.0—576.0)U/L in group A and 59.6(23.0—678.0)U/L in group B.The values were 49.6(18.0—532.0)U/L and 24.8(13.0—245.0)U/L in group A and B respectively after the treatment.There was no statistically significance between the two groups in BALP before treatment，and statistically differencewas shown between the two groups after treatment(P＜0.05).Affer treatment of bone destruction of evaluate as partial response，stable disease and progressive disease were found in 5 cases，13 cases and 4 cases in group A，while 1 case，12 cases and 13 cases were found in group B respectively. Statistically difference was exhibited between the two groups(χ2＝6.907，P＜0.01).Conclusion TACE combining with intravenous injection of zoladronic acid was effective in the treatment of vertebral metastastic tumors in lung cancer.It could inhibit the growth of tumor and relieve the pain.

Lung cancer；Vertebral metastastic tumor；Transcatheter arterial chemoembolization(TACE)；Zoladronic acid；Visual analogue scale/score(VAS)；Bone-specific alkaline phosphatase(BALP)

R734.2

B

2095-3097(2017)03-0164-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.03.009

2016-10-26 本文编辑:张在文)

国家自然科学基金资助项目(30670612)；北京市市民健康培育项目(Z151100003915112)；中华国际医学交流基金会基金(Z-2014-06-15322)；海军总医院人才引进专项基金(RCYJZX-009)

100048北京，海军总医院介入医学科(卢 伟，杨 超，张嘉诚，杨 剑，蒋富强，马军朋，张 哲，解 鹏)