微反应器中三羟甲基丙烷的制备

王克军，周 峰，刘宏臣，温正慧，陈光文

1.中国科学院大连化学物理研究所，辽宁 大连 116023；2.中国科学院大学，北京 100049

三羟甲基丙烷（TMP）是一种含有α-甲基的新戊基结构的多元醇，目前的工业生产方法主要分为两种：Cannizzaro歧化法[1]和加氢还原法[2,3]。加氢还原法是在甲醛与正丁醛经缩合反应后，采用负载型催化剂（Pd/C、Pd/Al2O3等），对中间体进行加氢还原合成 TMP；加氢还原法可获得较高的 TMP收率，但需要在高温高压条件下操作，对加氢设备和催化剂要求较高。Cannizzaro歧化法以甲醛、正丁醛为原料，无机碱或有机碱为催化剂，经过碱催化的缩合反应和歧化反应制得 TMP。传统的Cannizzaro歧化法由于具有工艺成熟、容易操作、设备要求低等显著优势，在TMP工业生产中仍居重要地位[4,5]。

TMP合成过程是一个放热的复杂反应过程，为抑制副反应发生，需要在相对较低且恒定的反应温度下操作。传统的Cannizzaro歧化法的反应过程大多采用间歇搅拌釜式滴加操作，以利于散热并有效调控反应温度，进而提高TMP收率，但滴加过程耗时长（3～6 h）、操作繁琐，收率通常为60%～84%[4,5]。微反应器作为一门新兴的过程强化技术为TMP的生产提供了新的工艺途径，由于微反应器内较小的通道尺寸使其传热传质能力较传统反应器相比增加1～2个数量级，反应过程温度、浓度分布更加均匀，反应停留时间更易调控，可实现连续化操作，并可通过并行放大实现过程放大，大幅度缩短研发周期、提高过程效率[6-9]。本研究将采用Cannizzaro歧化法开发微反应器合成TMP的新型工艺。采用无水乙醇为溶剂，使整个反应体系在均相条件下进行，通过考察反应温度、停留时间、原料配比、正丁醛浓度对TMP收率的影响，以期获得优化的工艺路线。

1 Cannizzaro歧化法合成TMP的反应过程

Cannizzaro歧化法制备TMP过程中所涉及的主副反应路径。反应路径（1）为TMP制备过程的

后析出的白色晶体再加入无水乙醇使其完全溶解，采用安捷伦科技有限公司GC 7890A气相色谱仪外标曲线法定量分析溶液中TMP含量，TMP的收率（Y）定义为反应液中TMP物质的量与正丁醛初始物质的量之比。

气相色谱条件：氮气为载气，色谱柱为 HP-INNOWAX（30 m×0.32 mm×0.25 μm），氢火焰检测器。检测器温度305 ℃，进样量0.2 μL，分流比为25:1；进样口温度290 ℃，程序升温：50 ℃保持4 min，然后以25 ℃/min升温速率升至150 ℃，再15 ℃/min升温至230 ℃保持10 min。

甲醛标定：甲醛与过量的中性亚硫酸钠溶液反应，生成氢氧化钠，以百里香酚酞作指示剂，用硫酸标准溶液滴定。配制126 g/L亚硫酸钠溶液，0.5 mol/L硫酸标准溶液，于100 mL锥形瓶中加入20 mL亚硫酸钠溶液及3滴百里香酚酞指示液，用硫酸标准溶液滴定至蓝色刚刚消失。称取0.40 g待分析样品，放入上述锥形瓶中，摇匀，用硫酸标准溶液滴定，蓝色刚刚消失即为终点。

正丁醛的衍生：在酸催化作用下，正丁醛与衍生剂2,4-二硝基苯肼反应生成2,4-二硝基苯腙，然后通过安捷伦科技有限公司HP 1260高效液相色谱仪间接测定正丁醛的含量。称取2 g的2,4-二硝基苯肼固体，用乙腈溶液溶解稀释，配制100 mL 2,4-二硝基苯肼/乙腈溶液；精确称取0.26 g氢氧化钠固体，以适量水溶解，加入0.57 mL冰醋酸，再以水稀释至100 mL，即配制成缓冲溶液。反应后的样品经甲酸中和至中性后，加水配制成100 mL溶液，再取定量的样品溶液于事先已加入适量2,4-二硝基苯肼/乙腈溶液和缓冲液的锥形瓶中，振摇，放置在50 ℃烘箱中进行1.5 h衍生化反应。最后，取适量衍生化后的溶液于样品瓶中，利用液相色谱进行检测分析，获得正丁醛的转化率。

液相色谱条件：色谱柱Extend-C18（4.6×150 mm，5 μm），柱温为30 ℃，进样量10 μL，流动相为乙腈-水（70:30），流速为1.0 mL/min，紫外检测器，工作波长为365 nm。

3 结果与讨论

3.1 不同停留时间下的正丁醛转化率

图3所示为不同停留时间（t）下的正丁醛转化率（X）结果。结果表明：35 ℃下停留时间为5 s时正丁醛的转化率已达85%；而反应温度为55 ℃，反应5 s时正丁醛已接近完全转化。相同条件下TMP的收率如图4所示，可见，不同温度下的TMP收率均随停留时间的增加而增大。根据图3和图4的转化率和收率的变化趋势可知第一步甲醛和正丁醛的Aldol缩合反应速率相对较快，而生成TMP的Cannizzaro歧化反应速率较慢，是该串联反应中的速率控制步骤[4]。后续实验中采用的停留时间远大于10 s，因此正丁醛可近似认为转化完全。

图3 不同停留时间下正丁醛转化率Fig.3 Conversion of n-butanal under different residence times

图4 不同停留时间下TMP收率Fig.4 Yield of TMP under different residence times

3.2 反应温度的影响

由于Cannizzaro歧化反应为速率控制步骤[4]，温度升高有利于加快缩合和歧化等主反应速率，但温度过高也会加剧副反应，因此存在一个合适的反应温度。图5表明了反应温度对TMP收率的影响规律。由图5可见，在实验的停留时间下，反应温度从35 ℃升高至55 ℃，TMP收率显著增高，因为温度升高能促进中间体2,2-二羟甲基丁醛的快速生成，加快Cannizzaro歧化反应速率，TMP收率增加。然而，温度从55 ℃升高至75 ℃，TMP收率呈下降趋势，因为温度过高会促进脱水反应和自缩合反应等副反应的进行，生成大量的副产物，导致TMP收率降低。

图5 反应温度对TMP收率的影响Fig.5 Effect of reaction temperature on the yield of TMP

图6 不同温度和停留时间下TMP收率Fig.6 Yield of TMP under different temperatures and residence times

3.3 最佳停留时间

图6为不同温度下TMP收率随反应时间变化的规律。根据Arrehnius定律，温度升高，反应速率加快，但对活化能大的反应影响更大。由图6可见，温度由35 ℃增加至65 ℃，TMP最大收率值变化不大，但TMP收率达到最大值所需的停留时间大大缩短。

3.4 原料配比的影响

3.4.1 氢氧化钠与正丁醛配比的影响

图7 氢氧化钠/正丁醛比对TMP收率的影响Fig.7 Effect of molar ratio of sodium hydroxide to n-butanal on the yield of TMP

原料配比也是影响 TMP收率的重要因素，该反应体系中氢氧化钠不仅作为Aldol缩合反应的催化剂，还作为反应物参与Cannizzaro歧化反应，理论化学计量比为1:1。图7为氢氧化钠与正丁醛物质的量比对TMP收率的影响。当氢氧化钠与正丁醛比从1.0增至2.5时，TMP收率降低。虽然氢氧化钠浓度增大会加快Cannizzaro歧化反应速率，增大TMP收率；但由反应机理可知，氢氧化钠催化正丁醛形成碳负离子活性中间体，其浓度增大，促使活性中间体浓度增大，从而加剧正丁醛自缩合等副反应的发生[4]，降低了中间体2,2-二羟甲基丁醛的收率，进而降低了TMP收率。当氢氧化钠与正丁醛比为1.0～1.5时，副反应速率略大于歧化反应，TMP收率下降较慢；随氢氧化钠与正丁醛比的进一步增大，副反应速率相对于Cannizzaro歧化反应显著加快，此时TMP收率下降趋势较快。高温下（65 ℃）中间体脱水和自缩合副反应的影响更为明显，TMP收率显著下降。

3.4.2 甲醛与正丁醛配比的影响

图8表明了甲醛与正丁醛的物质的量比对TMP收率的影响。不同温度下，随着甲醛与正丁醛比的增大，TMP收率均呈先升后降趋势。当甲醛与正丁醛比小于5时，TMP收率随甲醛量增大而增大。甲醛量增大，提高了与正丁醛反应的机会，促进反应进行，中间体2,2-二羟甲基丁醛逐渐增多，产物TMP收率增大。当甲醛与正丁醛比大于5时，加剧了甲醛与体系中α-羟甲基丁醛和2,2-二羟甲基丁醛之间的副反应，导致TMP收率降低。随温度升高，TMP收率也呈先升后降趋势，这是因为温度过高时（65 ℃），加剧了TMP合成过程的副反应，从而降低了TMP收率。

图8 甲醛与正丁醛配比对TMP收率的影响Fig.8 Effect of molar ratio of formaldehyde to n-butanal on the yield of TMP

图9 正丁醛浓度对TMP收率的影响Fig.9 Effect of n-butanal concentration on the yield of TMP

3.4.3 正丁醛浓度的影响

原料浓度的增加有利于获得更高的TMP空时收率，图9反映了微反应器中正丁醛浓度对TMP收率的影响。随着正丁醛浓度增加，TMP合成过程中各步反应速率迅速加快，从而在相同的停留时间内可获得更高的TMP收率。由此可见，原料浓度增加有利于加快过程反应速率以及提高TMP的空时收率。由于反应原料相互间溶解度的限制，正丁醛浓度的进一步增加会导致混合溶液在配制过程中发生分相现象，因此正丁醛浓度宜控制在2 mol/L以内。

通过对TMP合成过程工艺参数的考察和讨论，获得以下反应优化条件：以氢氧化钠为催化剂，反应温度为55 ℃，甲醛与正丁醛物质的量比为5.0，氢氧化钠与正丁醛物质的量比为1.0，正丁醛浓度为2.0 mol/L，停留时间为500 s的条件下，TMP收率可达85.9%。相比于文献中报道的传统釜式反应器工艺过程而言（表1），本工艺不仅可获得较高的TMP收率，同时也大幅缩短了反应时间。

表1 本工艺与文献中TMP收率比较Table 1 Comparison of the yield with the literatures

4 结 论

在微管式反应器中，以氢氧化钠为催化剂、反应温度为55 ℃、甲醛与正丁醛物质的量比为5.0、氢氧化钠与正丁醛物质的量比为1.0、正丁醛浓度为2.0 mol/L及停留时间为500 s的条件下，可得到85.9%收率的三羟甲基丙烷，优于文献值。同时，开发的新型工艺过程可以大幅缩短TMP合成时间，提高过程效率和安全性，实现了过程的连续化操作，具有较好的工业应用前景。

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