化学污染物累积暴露风险评估研究现状及发展趋势

孙金芳，吴永宁

(1.东南大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学系，江苏 南京 210009； 2.国家食品安全风险评估中心，北京 100020)

·综 述·

化学污染物累积暴露风险评估研究现状及发展趋势

孙金芳1，吴永宁2

(1.东南大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学系，江苏 南京 210009； 2.国家食品安全风险评估中心，北京 100020)

实际生活中，人们每天都在低水平多途径地暴露于多种天然或合成的化学物中。多种化学物暴露是否会通过各种毒理学交互作用对人类健康产生意想不到的危害，成为过去20年科学家和管理者越来越关注的问题。现行化学物健康风险评估的基础框架对化学物暴露“可接受水平”的确定具有重要意义，但该模式常局限于单种物质的单一途径暴露。国际上广泛发起了探索多种化学物混合效应评价方法的倡议，并推荐将生理毒物动力学模型引入化学物累积风险评估研究。作者就化学污染物累积暴露风险评估研究现状及发展趋势作一综述。

化学污染物； 累积暴露； 风险评估； 综述

当前化学物健康风险评估的基础框架起源于美国国家研究委员会(National Research Council, NRC)1983年提出的风险评估四步法——危害识别、危害特征描述、暴露评估和风险特征描述[1]，该模式常局限于单种物质的单一途径暴露，这对于确定某化学物暴露的“可接受水平”具有重要意义。但在实际生活中，人们每天都在低水平多途径地暴露于多种天然或合成的化学物中。多种化学物暴露是否会通过各种毒理学交互作用对人类健康产生意想不到的危害，成为过去20年科学家和管理者越来越关注的问题。

尽管从20世纪80年代起，美国环境保护署(Environmental Protection Agency, EPA)和NRC已开始致力于解决多种化学物累积毒性效应的问题[2- 3]，但却缺乏一套能被大家所公认的适合进行该项风险评估的方法[4]。直到1996年美国国会通过的食品质量保护法(Food Quality Protection Act, FQPA)明确要求EPA在确定食品污染物残留可接受水平时，要根据可获得的信息考虑到具有相同毒性机制的两种及以上农药或其他物质同时暴露的累积效应及风险[5]，自此农药暴露的累积风险被正式纳入管理框架。随后EPA发表了一系列关于化学物累积暴露健康风险评估的报告及指南[6- 7]；美国有毒物质与疾病注册机构(Agency for Toxic Substances and Disease Registry in USA, ATSDR)就如何将现有方法用于化学物联合效应风险评估发表了两份指导文件[8- 9]；英国食物、消费品与环境中的化学物毒性委员会(Committee on Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment)与荷兰健康委员会(Health Council)也相继发表了相应的进展报告[10- 11]。此外，丹麦兽药与食物管理部门针对当前对混合化学物联合毒性的认识和研究进行了总结和评价[12- 13]。上述研究得出的主要结论：(1) 多种化学物暴露风险评估的首要一步是确定混合物各成分的联合作用是否存在交互作用；(2) 现有评估方法均是基于一定假设成立的前提下进行的，存在很大的不确定性，尚比较粗糙。其后，国际上广泛发起了探索多种化学物混合效应评价方法的倡议，最具代表性的是欧洲食品安全局(European Food Safety Authority, EFSA)和挪威的食品安全科学委员会(Norwegian Scientific Committee for Food Safety)关于化学物联合作用和累积风险评估的研讨会及意见[14- 15]。其中推荐将生理毒物动力学模型(physiologically based toxicokinetic modelling, PBTK)引入化学物累积风险评估研究中将成为未来的研究趋势,这一模型较上述方法减少了对假设的依赖，可直接有效预测机体内暴露水平，但其构建需要大量高质量数据，因此现阶段一般仅用于更高层次的评估。

1 联合作用类型

化学物联合作用的基本形式包括无交互作用的联合作用和有交互作用的联合作用，前者表现形式分为剂量可加(dose additivity,又称simple similar action)与效应可加(response/effect additivity,又称simple dissimilar action)两种，后者包括协同与拮抗两种形式。剂量可加是指化学物以相同的作用机制作用于相同的生物靶位，化学物间只存在毒力大小的区别。通常认为剂量可加的化学物间剂量- 反应曲线平行，但也允许不平行的情况存在[16]。效应可加是指化学物产生的效应相同，但各自作用机理不同，作用性质及作用位点也可能不同，且彼此间独立、无相互干扰[17]。交互作用是指相互间由于改变了化学物本身或其药动学或药效学过程而使化学物间的联合作用出现了比效应加和更强的协同作用或更弱的拮抗作用[8,15]。需要说明的是，因在低暴露水平下很难预测化学物的交互毒性，当前对化学物联合效应的研究通常是基于比实际暴露水平(如食物中污染物含量)高得多的浓度，而高浓度下的交互作用并不能说明低浓度下也存在交互作用[18- 19]。

2 化学物累积暴露风险评估的常用方法

化学物暴露评估领域中多种化学物暴露包括累积暴露(cumulative exposure)与整合暴露(aggregate exposure)两种。累积暴露是指具有相同毒性机制的多种化学物经某一特定途径(如食物)同时暴露的总量，而整合暴露指一种或多种化学物经多种暴露来源(如食物、水)或途径(如消化道、呼吸道、皮肤接触等)的暴露总量[20]。作者主要综述具有相同毒性机制的一类化学物同时暴露的累积暴露风险评估方法。虽然文献中给出了很多关于评价化学物累积暴露健康风险的方法，但目前还没有一套国际上广泛认可的完善的评价方法。

累积风险评估第一步是要确定具有相同毒性机制且导致相同毒性效应的一组待评估的化学物(common mechanism group, CMG)。强调“具有相同毒性机制”(common mechanism of toxicity)和“同时暴露”(concurrent exposure)两个前提条件看似简单易懂，但在每一次累积暴露评估前均须对其谨慎评价和定义才能使该评估过程有意义[21]。

US EPA认为FQPA提到的“通过相同的毒性机制起作用”是指化学物通过相同的生物学机制在相同的靶组织产生相同的毒效应[22]，并于1999年发表了关于如何将具有相同毒性机制的杀虫剂类化学物及其它物质分组的指导文件，其中将“毒性机制”定义为化学物相互作用于主要的靶组织或靶器官后导致不良反应发生的一系列主要的级联事件[6,8]。国际生命科学协会风险科学学会(Risk Science Institute of the International Life Sciences Institute, ILSI)提出定义化学物间存在相同毒性作用机制的一般原则，即化学物(1) 产生相同的关键效应(临界效应)、(2) 作用于相同靶组织的靶分子、(3) 作用通过相同的药物动力学机制或相同的毒性中间反应[23]。但是Borgert等提出这种以个体化学物的毒性机制来预测混合物的联合效应，尚需大量研究来更好地了解个体化学物毒性机制与混合物毒性的关系[18]。理想情况下，确定CMG应该根据化学物结构、分子水平作用机制以及共同的毒性效应这些最好和最稳健的标准，但实际工作中很难获得全部的相关数据。因此，EFSA建议可较粗略地通过评价化学物的靶器官毒性来确定CMG[17]。自1999年EPA将乙酰胆碱酯酶抑制类化学物列为优先评估的一组物质起[6]，到目前为止已完成了4组CMGs的评价，分别为有机磷类杀虫剂(organophosphates)[24]、氨基甲酸酯类化学物(N- methyl carbamates)[25]、三嗪类杀虫剂(triazines)[26]以及氯乙酰替苯胺类杀虫剂(chloroacetanilides)[27]。一些非政府组织发表的关于农药累积暴露可能带来公共卫生风险的报告，主要集中在对具有相似毒性机制的氨基甲酸酯和有机磷类的评价[28- 29]。有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂是目前对其毒性机制研究较多也较明确的胆碱酯酶抑制类化学物，但ILSI专家小组与荷兰RIVM专家均认为有机磷与氨基甲酸酯类化学物为两组不同的乙酰胆碱酯酶抑制类化学物，应分开评价[20,23]。此外，虽然EPA认为有机磷类杀虫剂是通过相同的毒性机制产生神经毒效应的CMG，但van Raaij等对是否所有的有机磷农药均具有剂量可加性仍持怀疑态度。近来EFSA也完成了一组包含25种化学物的三唑类的评估[30]。

“同时暴露”是指在特定时间内同时暴露于两种及以上能够共同作用于特定靶组织的明确靶位的化学物。需要注意区分“同时发生的外暴露”与“同时发生的内暴露”两个概念，前者指同时经口、经皮肤或经呼吸道的暴露，后者关系到化学物在特定时间内到达生物靶位的实际剂量，这也是毒理学及风险评估所关心的。因大多数化学物需要在生物靶位累积到一定浓度(达到阈值)才会引起生物学效应，因此其反应的强度和持续时间依赖于化学物的药物代谢动力学特征(吸收、分布、代谢、排泄，即ADME过程)、与靶位作用是否具有可逆性及其恢复速率3个要素。每一种化学物也有其达到最大效应所需的时间和各自的生物半衰期，强调“同时暴露”是因为即使是几种具有相同毒性机制的化学物，其相继暴露也并不一定会导致累积毒性(除一些持久性化学物的短期急性暴露可能会累积长期慢性效应外)。对于短期急性暴露，化学物的暴露途径、暴露间隔和次序以及药代动力学特征是决定靶位是否“同时暴露”的重要因素。此外，FQPA要求考虑累积暴露效应的不同时相(急性、亚慢性和慢性)，却忽视了暴露和效应的时间模式(temporal patterns)的重要性。同时，EPA也指出将累积暴露分为传统的急性、亚慢性和慢性并与在无明确时相区分的试验下得到的描述危害特征的参考点或分离点(points of departure, PODs)相比较是不合适的[31]。

对于具有共同毒性机制的化学物同时暴露的累积风险评估，ATSDR认为剂量加和是最合适的方法[8- 9]。当前假设在满足剂量可加的前提下建立起的一系列累积风险评估方法有危害指数(hazard index, HI)、毒性当量因子(toxicity equivalence factor, TEF)/ 相对强度系数(relative potency factor, RPF)、联合暴露边界比(combined margin of exposure, MoET)、分离点指数(point of departure index, PODI)和累积风险指数(cumulative risk index, CRI)，具体算法和优缺点见表1[21,32]。由表1可见，PODI和CRI是HI和MoET的扩展，PODI与HI之间相差了不确定因子(UF)的影响；PODI各部分分别是各化学物MoET的倒数，PODI与MoET互为倒数，CRI与HI互为倒数。这些方法均有其各自的局限性和不确定性，方法间的区别大致体现在两个方面：(1) 化学物的毒力是与健康指导值(ADI, RfD)相关联还是与其毒理学阈值(NOAEL, BMD)相关;(2) 在单种化学物水平纳入UF还是在累积评估的最后纳入UF。其中RPF方法被认为是在各项假设均得到满足前提下的一种理论上较完备的方法[20]，它起源于EPA对二噁英类化学物的毒力评价并被国际上普遍认可，继而NRC与EPA又将其用于有机磷农药暴露累积风险评估[33- 34]。近年来，杀虫剂的累积风险评估将RPF方法与整合概率风险评估模型(integrated probabilistic risk assessment, IPRA)相结合，评价了乙酰胆碱酯酶抑制类杀虫剂[35- 36]、三唑类杀虫剂[37]和抗雄性激素类杀虫剂[38]的累积风险。需要强调的是，RPF方法仅适用于化学物间效应具有剂量可加性，累积风险评估才有意义。指示物的选择通常是待评价的一组物质中研究透彻、有足够丰富数据支持的一种化学物。指示物也可以不在待评价物质组内，但是是该组共同毒性机制典型代表的一种化学物。在计算RPF选择毒性终点时，要注意相同的靶位效应和暴露时间(急性、慢性)。RPF方法具有毒性终点特异性，指示物的选择对评估结果亦会产生影响。此外，Reffstrup等还描述了对效应可加的多种化学物和存在交互作用的多种化学物进行累积风险评估的方法[32]。

总的来说，当前用于人群农药暴露累积风险评估的常用方法均是基于某种假设成立的前提下利用现有的数据完成的。由于通常实际暴露水平低于化学物引起生物学效应的阈剂量，这一前提往往也是无法验证的。因此，如何充分利用可获得的现有数据并识别和弥补数据的不足是需要解决的一个关键问题。在利用毒理学数据时，需要注意实验对象种属(人、动物)、给药途径(经口、皮肤、呼吸道等)、暴露时间(天、周、年等；急性、慢性)以及毒理学终点，这些都是累积风险评估中不确定性的重要来源。累积风险评估中用于衡量不同化学物间相对毒力大小的指标(如POD、RPF)需基于相同毒性终点的剂量指标，剂量指标的选择认为BMD10优于NOAEL，因为前者是通过综合全部剂量反应数据获得，而后者是一个人为规定的实验点，与化学物剂量反应关系并无直接关系，因此，通常在BMD10无法获得时才基于NOAEL进行评价。毒理学终点的选择与单种化学物评价时选择最敏感的不良效应不同的是，累积风险评估毒理学终点须是CMG中化学物共同毒性机制的直接作用效应，也不需要与单独评价CMG中各化学物时完全一致。

关于上述方法的另一个重要问题是UF的纳入，如果各化学物采用相同的UF,各种方法评价结果将是一致的，而实际中各化学物需采用的UF却往往是不同的。累积暴露评估UF的引入与单种化学物评价不同，单种化学物评价的UF一般基于单个关键实验的有限数据，随着评价化学物种类的增加数据量也相应增加，如果数据质量有保证，大数据库将增加信息量从而减少整体的不确定性。同时，单种化学物的UFs通常用于说明从动物外推到人的不确定性(UFA)、人群的变异性(UFH)和数据质量的不确定性(UFD)，其中一些UFs(如UFH)主要是基于政策(policy- driven)而很难有实验验证的默认值，而另一些(如UFD)是作为调整因子可以通过获得的其他信息不断修正。累积暴露评估需要清楚地区分这两类UFs，首先纳入可修正的UF并基于数据进行修正，最后纳入基于政策的UF默认值。此外，累积暴露评估中仅采用与共同毒性机制直接相关的UFs，因通常会出现CMG中的一种化学物会导致其他物质没有的不良反应，与共同作用机制不相关的UF不应纳入累积评估中[21]。

表1 具有相同作用机制的一组化学物同时暴露累积风险评估的几种常用方法a

Tab 1 Common methods on assessing the cumulative risks of exposures to multiple chemicals with a common mechanism of toxicitya

评价方法算法可接受水平优点缺点HIHI=Exposure1RfD1+Exposure2RfD2+Exposure3RfD3+etc．RfD：参考剂量，如ARfD，ADI等HI<1简单易懂，且与风险评估常用评价标准⁃参考剂量(RfD)相关联参考剂量(RfD)本身包含了主观加入的不确定因子(UF)，UF不同将导致评估结果不同PODIPODI=Exposure1POD1+Exposure2POD2+Exposure3POD3+etc．POD：Pointofdeparture，如NOAELorBMD10—直接与实际暴露量和毒理学数据相关联，可根据获得的数据最后统一加入不确定因子进行评价没有一个确定的评价可接受水平的标准CRICRI=1Exposure1/RfD1+Exposure2/RfD2+Exposre3/RfD3+etc．CRI>1结合了化学物的MOE及不确定因子UFUF不同将导致评估结果不同；不明白易懂，计算较复杂MoETMoET=11/MoE1+1/MoE2+1/MoE3+etc．MoE：marginofexposure，MoE=PODExposureMoET>100(参考)直接与实际暴露量和毒理学数据相关联没有一个确定的评价可接受水平的标准，以单种化学物的MoE作参考RPF/TEF将待评价的各化学物的浓度通过相对强度系数(relativepotencyfactor，RPF)转换为某一指示化学物(indexchem⁃ical，IC)的当量浓度后评价累积效应。其中，RPF为指示化学物与相应化学物的POD的比值，TEF是RPF的一种特殊情形，TEF要求适于IC与各化学物所有的暴露条件和终点效应，即要求二者剂量效应曲线平行低于IC的参考剂量RfD(ARfD，ADI)简明易懂，且直接与实际暴露量和毒理学数据相关联需要大量毒理学数据支持，对反应条件、剂量反应关系的鉴别较复杂，TEF所需数据很难获得。不同IC导致结果不同

a引自Wilkinson et al(2000)和Reffstrup et al(2010)

3 化学物累积风险评估新方法

药理学领域的生理药动学模型(physiologically based pharmacokinetic modeling, PBPK)是指一种比较符合药物在体内动态变化的具体状况的模型。该模型中，以代表与药物体内分布有主要关系的单个或多个脏器、组织或体液的“生理学室”来代替经典药动学模型中的隔室。药物以血流的传送为驱动力，透过各种生物膜被送入某“生理学室”，离开时可能发生的消除则以该“生理学室”的各种清除率(代谢清除率、排泄清除率)进行描述。最后根据质量平衡关系对每一生理学室可建立一个微分方程描述药物在室内动态变化，这一套方程组即是生理药动学模型的表达方式。求解方程组可得到各组织或器官的药物浓度与时间的关系，采用这种方法可基本明确阐述药物在人或动物体内吸收、分布、代谢、排泄(ADME)过程的真实情况，从而预测靶组织中药物原型或其活性代谢物的剂量。通过模型参数的改变还可以预测不同暴露方案、途径、剂量和物种的靶组织剂量，有助于降低传统外推方法的不确定性。

毒理学领域的PBTK与PBPK本质上相同，近年来对其研究有了很大进展。一些组织、研讨会和科学家推荐将其用于多种化学物暴露的风险评估中。Simmons(1996)强调了混合物的PBTK模型用于研究交互作用及在种属间外推的功能，从而可以建立起人暴露于多种化学物的PBTK模型[39]；Andersen and Krewski推荐将计算系统生物学引入毒性试验中，通过计算方法实现体外试验到体内试验的推导[40]，PBTK模型很好地解决了这个问题；PBTK模型还越来越多地被用于参考剂量RfDs的导出，比传统基于动物试验数据和UF的方法更加科学[41]。Teuschler指出了PBTK模型在未来风险评估中的必要性和常规性[17]；EFSA也强烈建议将PBTK模型引入累积风险研究中并认为其是最精确的模型[14]。

PBTK模型的构建是一个动态过程，包含了广泛的生理、生化、生物物理学、药效学等参数，并通过模型拟合结果与可获得的试验数据进行比较来调整参数值修正模型，见图1。关于PBTK模型在风险评估中的应用和对模型的评估，EPA发表了专门的指导手册[42]；Chiu等也就风险评估中对PBPK模型的应用进行了描述[43]。因PBPK模型的构建和评估需大量高质量数据且过程复杂，因此现阶段仅作为必要时更高层次的评估方法。

虚线箭头表明需将参数值调整到一个合理范围

图1 PBTK模型构建流程图

Fig 1 Flow chart of building PBPK model

4 结 论

进行化学物暴露累积风险评估，首先要对个体化学物间毒性机制联合效应(剂量可加、效应可加、交互作用)进行评价，确定待评价的CMG，然后根据可获得数据和评估目的选择合适的方法。多数情况下因缺少低暴露剂量下化学物间交互作用的相关证据，评估者可采取一种务实的方法，认为化学物间的联合作用是剂量可加的。因当前方法存在一定的局限性和不确定性，如何充分利用可获得的现有数据并识别和弥补数据的不足是累积风险评估的关键问题。

PBTK模型是化学物暴露累积风险评估领域的一项新技术，它可以直接预测多种化学物的内暴露剂量及其对生物体的效应，避免了常用评估方法对假设前提的依赖；同时还可以考虑到种属间和种属内的变异，有助于降低传统外推方法的不确定性。因此PBTK模型的引入必将提高风险评估水平，从而成为未来风险评估领域研究的重要方向。虽然目前对其引入累积风险评估的研究处于探索阶段，尚存在所需数据量大、信息收集和利用复杂等问题，但我们可以充分利用国际权威机构的危害特征描述数据，结合我国人群特征和暴露特点在风险评估领域构建符合我国特点的PBTK模型，必将对我国食品安全风险评估研究产生积极影响。

[1] National Research Council(NRC).Risk assessment in the federal government:managing the process[M/OL].Natl.Acad Press.1983.http://www.nap.edu/openbook.php?isbn=0309033497

[2] National Research Council(NRC).Complex mixtures:methods forinvivotoxicity testing[M/OL].Natl Acad Press,Washington,DC.1988.http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=1014

[3] US EPA.Guidance for health risk assessment of chemical mixtures[R/OL].Federal Register 51(185).Risk Assessment Forum,US Environmental Protection Agency,Washington,DC.EPA/630/R- 98/002.1986.pp.34014- 34025.http://www.epa.gov/raf/publications/pdfs/CHEMMIX_1986.PDF

[4] SEED J,BROWN R P,OLIN S S,et al.Chemical mixtures:current risk assessment methodologies and future directions[J].Regul Toxicol Pharmacol,1995,22:76- 94.

[5] United States of America in Congress.Food Quality Protection Act of 1996[EB/OL].Public Law 104- 170.1996:1489- 1538.http://www.epa.gov/opp00001/regulating/laws/fqpa/gpogate.pdf

[6] US EPA.Guidance for Identifying Pesticide Chemicals and Other Substances that have a Common Mechanism of toxicity[R/OL].Office of Pesticide Programs,U.S.Environmental Protection Agency.1999.http://www.epa.gov/fedrgstr/EPA- PEST/1999/February/Day- 05/6055.pdf

[7] US EPA.Developing relative potency factors for pesticide mixtures:biostatistical analyses of joint dose-response[R/OL].National Center for Environmental Assessment.Office of Research and Development.US Environmental Protection Agency.2003.http://oaspub.epa.gov/eims/eimscomm.getfile?p_download_id=427398

[8] ATSDR.Guidance for the preparation of an interaction profile[R/OL].US Department of Health and Human Services.Public Health Service.Agency for Toxic Substances and Disease Registry.Division of Toxicology.2001.http://www.atsdr.cdc.gov/interactionprofiles/interaction_profile_guidance.pdf

[9] ATSDR.Guidance manual for the assessment of joint toxic action of chemical mixtures[R/OL].US Department of Health and Human Services.Public Health Service.Agency for Toxic Substances and Disease Registry.Division of Toxicology.2004.http://www.atsdr.cdc.gov/interactionprofiles/ipga.html

[10] Committee on Toxicity.Risk assessment of mixtures of pesticides and similar substances[R/OL].Committee on Toxicity of Chemicals in Food,Consumer Products and the Environment.2002.http://cot.food.gov.uk/pdfs/reportindexed.pdf

[11] FERON V J,van VLIET P W,NOTTEN W R F.Exposure to combinations of substances:a system for assessing health risks[J].Environ Toxicol Pharmacol,2004,18:215- 222.

[12] REFFSTRUP T K.Combined actions of pesticides in food.Danish veterinary food administration[R/OL].2002.http://www.dfvf.dk/Admin/Public/DWSDownload.aspx?File=Files%2FFiler%2FPublikationer%2FFra+Foedevarestyrelsen%2FCombined_actions_of_pesticides_in_food.pdf

[13] LARSEN J C,BINDERUP M L,DALGAARD M,et al.Combined actions and interactions of chemicals in mixtures.The toxicological effects of exposure to mixtures of industrial and environmental chemicals[R/OL].Danish Veterinary and Food Administration.2003.http://www.food.dtu.dk/Admin/Public/DWSDownload.aspx?File=Files%2FFiler%2FPublikationer%2FFra+Foedevarestyrelsen%2FCombined_actions_and_interactions_of_chemicals_in_mixtures.pdf

[14] EFSA.The EFSA′s 7th scientific colloquium report- cumulative risk assessment of pesticides to human health:the way forward[R/OL].2007.http://www.efsa.europa.eu/en/supporting/pub/117e.htm

[15] Norwegian Scientific Committee for Food Safety.Combined toxic effects of multiple chemical exposures[R/OL].2008.http://www.vkm.no/dav/15ec300082.pdf

[16] SVENDSGAARD D J,GRECO W R.Session summary:experimental designs,analyses and quantitative models[J].Toxicology,1995,105:157- 160.

[17] TEUSCHLER L K.Deciding which chemical mixtures risk assessment methods work best for what mixtures[J].Toxicol Appl Pharmacol,2007,223:139- 147.

[18] BORGERT C J,QUILL T F,MCCARTY L S,et al.Can mode of action predict mixture toxicity for risk assessment?[J].Toxicol Appl Pharmacol,2004,201:85- 96.

[19] SLIKKER J R W,ANDERSEN M E,BOGDANFFY M S,et al.Dose- dependent transitions in mechanisms of toxicity[J].Toxicol Appl Pharmacol,2004,201:203- 225.

[20] van RAAIJ M T M,OSSENDORP B C,SLOB W,et al.Cumulative exposure to cholinesterase inhibiting compounds:a review of the current issues and implications for policy[R/OL].RIVM.2005.http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/320108001.pdf

[21] WILKINSON C F,CHRISTOPH G R,JULIEN E,et al.Assessing the risks of exposures to multiple chemicals with a common mechanism of toxicity:how to cumulate? [J].Regul Toxicol Pharmacol,2000,31:30- 43.

[22] IWG.Comments on US EPA draft document “identifying pesticides that have a common mechanism of toxicity” [R/OL].FQPA Implementation Working Group.1998.http://lobby.la.psu.edu/022_Modifying_FQPA/Organizational_Statements/IWG/IWG_Road_Map.pdf

[23] MILESON B E,CHAMBERS J E,CHEN W L,et al.Common mechanism of toxicity:a case study of organophosphorus pesticides[J].Toxicol Sci,1998,41:8- 20.

[24] US EPA.Organophosphorus cumulative risk assessment-2006 update[R/OL].2006.http://www.epa.gov/oppsrrd1/cumulative/2006-op

[25] US EPA.Revised N- methyl carbamate cumulative risk assessment[R/OL].US Environmental Protection Agency Office of Pesticide Programs.2007.http://www.epa.gov/oppsrrd1/cumulative/carbamate_fs.htm

[26] US EPA.Triazine cumulative risk assessment[R/OL].Office of pesticide programs health effects division.2006.http://www.epa.gov/oppsrrd1/REDs/triazine_cumulative_risk.pdf

[27] US EPA.Cumulative risk from chloroacetanilide pesticides[R/OL].Office of pesticide programs health effects division.2006.http://www.epa.gov/oppsrrd1/cumulative/chloro_cumulative_risk.pdf

[28] EWG.How about them apples:pesticides in children’s food ten years after[R/OL].Environmental Working Group.1999.http://www.mindfully.org/Pesticide/APPLES- Pesticides- Children.htm

[29] LUIJK R,SCHALK S,MUILERMAN H.Verliezen we het verstand ? Restanten van zenuwgif schadelijk voor onze kinderen.Consumentenbond en Stichting Natuur en Milieu,Den Haag,Nederland.2000.http://milieudefensie.nl/publicaties/bestanden/verliezen- we- het- verstand- restanten- zenuwgif- schadelijk- voor- de- hersenontwikkeling- van- onze- kinderen/view

[30] EFSA.Scientific opinion of the panel on plant protection products and their residues(PPR Panel) on a request from European Food Safety Authority on risk assessment for a selected group of pesticides from the triazole group to test possible methodologies to assess cumulative effects from exposure throughout food from these pesticides on human health[J/OL].EFSA Journal,2009.http://www.pan- europe.info/Campaigns/chemicals/documents/cum_syn_effects/efsa%20cumul%20triazoles.pdf

[31] EPA.Consultation on development of draft aggregate exposure assessment guidance document for combining exposure from multiple sources and routes[R].FIFRA SAP Report No.99- 02C,March 25,1999,25- 48.

[32] REFFSTRUP T K,LARSEN J C,MEYER O.Risk assessment of mixtures of pesticides.Current approaches and future strategies[J].Regul Toxicol Pharmacol,2010,56:174- 192.

[33] National Research Council(NRC).Pesticides in the diets of infants and children[M/OL].Natl Acad Press.1993.http://www.nap.edu/openbook.php?isbn=0309048753

[34] US EPA.Preliminary cumulative hazard and dose- response assesssment for organophosphorus pesticides:determination of relative potency and points of departure for cholinesterase inhibition[R/OL].Office of Pesticide Programs,U.S.Environmental Protection Agency.2001.http://www.epa.gov/scipoly/sap/meetings/2001/september/relativepotency.pdf

[35] BOON P E,VAN KLAVEREN J D.Cumulative exposure to acetylcholinesterase inhibiting compounds in the Dutch population and young children.Toxic equivalency approach with acephate and phosmet as index compounds[R/OL].RIKILT,Wageningen,Netherlands.2003.http://www.rikilt.wur.nl/NR/rdonlyres/BDEEDD31- F58C- 47EB- A0AA- 23CB9956CE18/18704/R2003003.pdf

[36] JENSEN B H,PETERSEN A,CHRISTENSEN T.Probabilistic assessment of the cumulative dietary acute exposure of the population of Denmark to organophosphorus and carbamate pesticides[J].Food Addi Cont,2009,26:1038- 1048.

[37] van KLAVEREN J D,van DONKERSGOED G,van der VOET H,et al.Cumulative exposure assessment of triazole pesticides[R/OL].RIKILT,Wageningen,Netherlands.2009.http://www.rikilt.wur.nl/NR/rdonlyres/BDEEDD31- F58C- 47EB- A0AA- 23CB9956CE18/91678/R2009009.pdf

[38] MÜLLER A K,BOSGRA S,BOON P E,et al.Probabilistic cumulative risk assessment of anti- androgenic pesticides in food[J].Food Chem Toxicol,2009,47:2951- 2962.

[39] SIMMONS J E.Application of physiologically based pharmacokinetic modelling to combination toxicology[J].Food Chem Toxicol,1996,34:1067- 1073.

[40] ANDERSEN M E,KREWSKI D.Toxicity testing in the 21st century:bringing the vision to life[J].Toxicol Sci,2009,107:324- 330.

[41] DEWOSKIN R S,THOMPSON C M.Renal clearance parameters for PBPK model analysis of early lifestage differences in the disposition of environmenta toxicants[J].Regul Toxicol Pharmacol,2008,51:66- 86.

[42] US EPA.Approaches for the application of physiologically based pharmacokinetic(PBPK) models and supporting data in risk assessment[R/OL].National Center for Environmental Assessment.Office of Research and Development.US Environmental Protection Agency.2006.http://oaspub.epa.gov/eims/eimscomm.getfile?p_download_id=458188

[43] CHIU W A,BARTON H A,DEWOSKIN R S,et al.Evaluation of physiologically based pharmacokinetic models for use in risk assessment[J].J Appl Toxicol,2007,27:218- 237.

(本文编辑：周兰波)

2016- 10- 17

2016- 12- 11

国家自然科学基金资助项目(21537001,81573159)；江苏省自然科学基金青年基金资助项目(BK2012348)

孙金芳(1982-)，女，山东蓬莱人，讲师，医学博士。E- mail:sjf_1128@126.com

吴永宁 E- mail:wuyongning@cfsa.net.cn

孙金芳,吴永宁.化学污染物累积暴露风险评估研究现状及发展趋势[J].东南大学学报:医学版,2017,36(2):275- 282.

R311; R18

A

1671- 6264(2017)02- 0275- 08

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.029