超声造影在类风湿关节炎中的应用进展

王 润 崔立刚* 江 凌

超声造影在类风湿关节炎中的应用进展

王 润①崔立刚①*江 凌①

超声造影是一项评估软组织血流的超声技术，目前在大部分超声仪器中均配备该功能。超声造影不仅能够定性及半定量的评估血流，还可作定量分析。目前超声造影在临床主要用于在心血管显像及肿瘤的血流灌注评估。为此，研究概述超声造影在类风湿关节炎的临床研究与应用；常用超声造影剂及其使用剂量及方法；目前使用超声造影的评估滑膜炎的方法及相关参数；超声造影剂在类风湿关节炎中的研究进展。通过参数、指标及方法比较，提出超声造影在类风湿关节炎临床应用中存在局限性，应用价值有待探索。

超声造影；类风湿关节炎；滑膜炎

王润,女,(1991- ),博士，医师。北京大学第三医院超声诊断科，从事超声诊断工作。

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种累及全身小关节滑膜及其周围软组织的自身免疫性病。主要的病理改变为滑膜增厚及血管翳形成，可累及肌腱、软骨及周围组织。RA在普通人群发病率约0.5～0.1%，较常见于女性，其起病隐匿，进展迅速，易反复发作，最终可导致骨质破坏、关节畸变，使患者丧失正常工作和生活的能力[1]。因此，早期诊断和治疗RA，控制病情发展，延缓关节和骨的侵蚀成为目前治疗RA的主要目标。2009年美国风湿协会提出了肌骨超声可作为诊断滑膜炎的方法，由于其分辨率高、操作简单及相对于放射检查无创、廉价等优点逐渐受到临床医师的关注使用。

随着医学影像学技术的发展，目前临床广泛使用的高分辨超声、多普勒超声等技术相比X射线更适用于滑膜炎和骨侵蚀的早期诊断，其敏感性与特异性与MRI相当，而且可以对多关节的滑膜进行定性及半定量评估，与临床评估具有较高的一致性[3-6]。但该方法主观性较强，评估血流时受限于超声仪器的条件及设置，具有较强的操作者依赖性。因此，超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)作为一种量化血流信号的影像学检查，在临床上虽然对心血管显像及肿瘤血流状态评估等方面具有应用价值，但该技术对于RA的临床应用价值尚在探索中。

1 造影剂量和成像技术操作

气体微泡因为具有不同于软组织的声学特性，作为超声造影剂已有20年的历史。利声显作为第一代广泛应用于关节滑膜的超声造影剂，由于蛋白鞘过厚、稳定性较低等原因现已被二代造影剂代替。目前，最常使用的造影剂是SonoVue(Bracco，意大利)，是一种外包被脂质膜的六氟化硫气体微泡，平均直径约为2.5 μm，最大直径约为8 μm，与红细胞的大小类似因此通过微小的血管，而且与CT、MRI的造影剂不同，其不会通过血管壁进入组织间隙，微泡破裂后气体由肺呼出，外壳通过肝脏分解代谢。其他第二代造影剂包括Definity(Lantheus，美国)和Sonazoid(GE Healthcare，挪威)等在肌骨超声领域应用较少[7-8]。目前，主要在临床使用的造影技术是谐波成像技术或脉冲和(或)相位反转技术，与多普勒技术相比伪像更少，分辨率更高，已经成为了应用研究的首要选择。造影时要求使用高频线阵探头，并为了维持稳泡的稳定性，一般要求机械指数(mechanical index，MI)处于较低水平(＜0.15)，超过0.5时可致微泡破裂[7]。

造影剂在临床使用时多采用弹丸式静脉注射，现有文献中报导的注射剂量常为4.8 ml或者2.4 ml，具体应用剂量尚未达成一致。使用CEUS同时评估多个关节滑膜血流时，检查时间一般为3～5 min，也曾有文献报导通过延缓注射的方式延长检查时间至15～20 min，以增加检查关节的数量[9-15]。评估范围既包括肩、肘、腕、膝及踝等大关节，也包括掌指及近端指间关节等小关节。若在多关节中选择单个关节的造影，文献中一般选择炎症活动度最大的关节。由于关节滑膜位置浅表，关节表面不平，扫查时应注意避免探头移动及施加压力，固定探头或使用胶垫或水浴法可提高检查结果的质量(见表1)[10-20]。

表1 超声造影进行半定量评估的标准

2 定性、半定量及定量评估方法

定性评估即判断滑膜内有无血流信号。在使用CEUS观察滑膜血流时，健康对照均未见血流信号[15，16]。半定量的评估方式与彩色及能量多普勒(Color/Power doppler ultrasound，CDUS/PDUS)类似，根据滑膜内血流信号的多少分为3级，如图1所示。

图1 超声灰阶造影血流分级模式图

定量评估是通过相关的软件，分析和处理造影的视频得到滑膜内选定区域的时间-强(time-intensity curve)及相关参数。目前运用的主要参数包括达峰时间(time to peak，TTP)、峰值(peak intensity，PI)曲线下面积(area under the curve，AUC)、曲线上升支的斜率等。研究发现达峰时间变异较大，一般为28～30 s；除达峰时间外，其余指标均与RA疾病的活动性有明显相关性[17-19]。

3 超声评估的临床应用

在RA患者的超声评估中，受累的关节炎症状态是一项评价疾病活动性的重要指标。关节积液、滑膜增厚及血管翳形成是超声定义的滑膜炎症的主要表现，与滑膜内血流的丰富程度、关节炎症的活动程度直接相关，也是导致骨侵蚀和骨破坏的关键因素[21]。MRI不仅可以极早期观察骨髓水肿，还可以检测滑膜增厚的程度及血流灌注的情况。然而，MRI检查花费大、时间长，无法同时进行全身多个关节的扫查。藉此，超声更加符合临床医师对RA检查的需求。灰阶超声(gray-scale ultrasound，GS)评价滑膜增厚的程度，CDUS和PDUS都能观察滑膜内血流，PDUS对低速血流的更敏感性并且无角度依赖性，更受到临床医师的青睐。PDUS评分与临床评分、实验室指标一致性较高，因此可作为RA的活动性的辅助手段。CEUS同为评估软组织血流的技术，其对RA在临床诊断和治疗的潜在价值尚无明确结论。

3.1 炎症活动性的影像评估

从最初的彩色多普勒造影(contrast-enhanced color Doppler ultrasound，CE-CDUS)，能量多普勒造影(contrast-enhanced power Doppler ultrasound，CE-PDUS)到最后的灰阶造影(contrastenhanced gray-scale ultrasound，CE-GS)，已有大量研究评估该技术在评估RA疾病活动性的作用和价值。Doria首次使用CE-CDUS评估无症状的幼年型RA的膝关节，发现造影剂增加CDUS对血流敏感性[15]。随后，Klauser等[15]在手指关节评估中也得出了同样的结果。在CE-PDUS中，造影剂的提高血流敏感性的作用再一次得到证实；同时与增强核磁、关节镜进行对比，研究结果表明，CE-PDUS与这些临床检测滑膜血流的“金标准”也具有很高的一致性[16，22-23]。然而，CE-PDUS降低了血流显示的特异性，可能与多普勒成像中的开花效应相关[16]。CE-GS能够在灰阶图像显示的滑膜血流，为鉴别活动期和缓解期的滑膜炎症提供依据；在CE-PDUS和CE-GS对比研究中发现后者的对于血流的敏感性高于前者[10，20]。大部分临床研究结果显示：自TIC曲线获得的各项定量指标与DAS28、血沉及C反应蛋白等实验室指标具有一定的相关性，可有效评估活动期滑膜炎；在缓解期二者无明显相关性[17-19，24-26]。但Ree等[12]和Szkudlarek等[27]

发现，CE-PDUS与其他检查的相关性很低。

3.2 药物治疗效果评估

在服用激素治疗前后，Schueller-Weidekamm等[13]使用CEUS和PDUS分别评估活动期RA患者的滑膜炎，发现在治疗后PDUS的评分减低，CEUS的AUC减小，并且CEUS对于微小变化的显示更加明显。Tamas等[28]在早期RA患者中发现治疗6个月后滑膜血流减少，且TIC曲线的各项参数均减小，但与PDUS和其他临床指标的减小程度无明显相关性。RA患者在关节内注射治疗前后使用CEUS评估也可以观察到滑膜的血流灌注发生明显的变化[13，29]。然而，在长期治疗(＞1年)的重症RA患者中，CE-GS与临床指标并无相关性，研究者认为CE-GS可能无法反应疾病的严重性[30]。

4 展望

目前，CEUS可使用的最大频率的线阵探头为4～9 MHz，中心频率为5～7 MHz，对位置表浅的小关节如指间关节、掌指关节等分辨率欠佳[31]。其次超声造影剂的价格相对昂贵，一次造影只能检查一个关节，若进行多个关节检查，成本费用较高，加重患者经济负担。 相对于其他评估血流的超声技术，CEUS固然提高了滑膜血流显示的敏感性，但作为一项介入性操作，失去了无创的优点。虽然CEUS安全性较高，国内目前报道仅有3例过敏反应，且未造成不可逆的并发症，但其在RA的临床应用价值尚未明确之前，难以作为临床常规项目开展[32-34]。

CEUS尤其是灰阶造影作为一项较新的超声技术，可以半定量及定量地评估RA患者的滑膜血流状况，可以用于疾病活动度的补充评价及短期药物治疗效果的评估。然而对于病程较长以及缓解期的患者，其应用价值尚未被肯定，技术本身也存在一定的局限性，因此CEUS在RA临床实际诊疗过程中的应用价值有待进一步探索。

[1]Smolen J，Aletaha D，McInnes I.Rheumatoid arthritis[J].Lancet，2016，388(10055)：2023-2038.

[2]Wakefield R，Gibbon W，Conaghan P，et al.The value of sonography in the detection of bone erosions in patients with rheumatoid arthritis，a comparison with conventional radiography[J]. Arthritis Rheum，2000，43(12)：2762-2770.

[3]Magnani M，Salizzoni E，Mule R，et al.Ultrasonography detection of early bone erosions in the metacarpophalangeal joints of patients with rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Rheumatol，2004，22(6)：743-748.

[4]Wakefield R，Freeston J，O′Connor P，et al.The optimal assessment of the rheumatoid arthritis hindfoot：a comparative study of clinical examination，ultrasound and high field MRI[J]. Ann Rheum Dis，2008，67(12)：1678-1682.

[5]Wang MY，Wang XB，Sun XH，et al.Diagnostic value of high-frequency ultrasound and magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis[J].Exp Ther Med，2016，12(5)：3035-3040.

[6]Naredo E，Collado P，Cruz A，et al.Longitudinal power Doppler ultrasonographic assessment of joint inflammatory activity in early rheumatoid arthritis：predictive value in disease activity and radiologic progression[J].Arthritis Rheum，2007，57(1)：116-124.

[7]Correas J，Bridal L，Lesavre A，et al.Ultrasound contrast agents：properties，principles of action，tolerance，and artifacts[J].Eur Radiol，2001，11(8)：1316-1328.

[8]Chang K，Lew H，Wang TG，et al.Use of contrast-enhanced ultrasonography in musculoskeletal medicine[J].Am J Phys Med Rehabil，2012，91(5)：449-457.

[9]Klauser A，Frauscher F，Schirmer M.Value of contrast-enhanced power Doppler ultrasonography(US)of the metacarpophalangeal joints on rheumatoid arthritis[J].Eur Radiol，2004，14(3)：545-546.

[10]Klauser A，Demharter J，De Marchi A，et al. Contrast enhanced gray-scale sonography in assessment of joint vascularity in rheumatoid arthritis：results from the IACUS study group[J]. Eur Radiol，2005，15(12)：2404-2410.

[11]Kleffel T，Demharter J，Wohlgemuth W，et al. Comparison of contrast-enhanced low mechanical index(Low MI)sonography and unenhanced B-mode sonography for the differentiation between synovitis and joint effusion in patients with rheumatoidarthritis[J].Rofo，2005，177(6)：835-841.

[12]Rees JD，Pilcher J，Heron C，et al.A comparison of clinical vs ultrasound determined synovitis in rheumatoid arthritis utilizing gray-scale，power Doppler and the intravenous microbubble contrast agent ′Sono-Vue′[J].Rheumatology (Oxford)，2007，46(3)：454-459.

[13]Schueller-Weidekamm C，Krestan C，Schueller G，et al.Power Doppler sonography and pulseinversion harmonic imaging in evaluation of rheumatoid arthritis synovitis[J].AJR Am J Roentgenol，2007，188(2)：504-508.

[14]Platzgummer H，Schueller G，Grisar J，et al. Quantification of synovitis in rheumatoid arthritis：do we really need quantitative measurement of contrast-enhanced ultrasound?[J].Eur J Radiol，2009，71(2)：237-241.

[15]Klauser A，Frauscher F，Schirmer M，et al.The value of contrast-enhanced color Doppler ultrasound in the detection of vascularization of finger joints in patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2002，46(3)：647-653. [16]Fiocco U，Ferro F，Cozzi L，et al.Contrast medium in power Doppler ultrasound for assessment of synovial vascularity：comparison with arthroscopy[J].J Rheumatol，2003，30(10)：2170-2176.

[17]Stramare R，Raffeiner B，Ciprian L，et al.Evaluation of finger joint synovial vascularity in patients with rheumatoid arthritis using contrast-enhanced ultrasound with water immersion and a stabilized probe[J].J Clin Ultrasound，2012，40(3)：147-154.

[18]张凌燕，向茜，唐远姣，等.类风湿性关节炎滑膜超声造影定量分析与临床及实验室检查指标的相关性研究[J].四川大学学报(医学版)，2014，45(6)：1001-1004. [19]Cai XH，Yang SP，Shen HL，et al.Application of contrast-enhanced ultrasonography and ultrasonography scores in rheumatoid arthritis[J]. Int J Clin Exp Med，2015，8(11)：20056-20064.

[20]Klauser A，Franz M，Arora R，et al.Detection of vascularity in wrist tenosynovitis： power doppler ultrasound compared with contrastenhanced grey-scale ultrasound[J].Arthritis Res Ther，2010，12(6)：R209.

[21]Ostergaard M，Hansen M，Stoltenberg M，et al. Magnetic resonance imaging-determined synovial membrane volume as a marker of disease activity and a predictor of progressive joint destruction in the wrists of patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1999，42(5)：918-929.

[22]Magarelli N，Guglielmi G，Di Matteo L，et al. Diagnostic utility of an echo-contrast agent in patients with synovitis using power Doppler ultrasound：a preliminary study with comparison to contrast-enhanced MRI[J].Eur Radiol，2001，11(6)：1039-1046.

[23]Wamser G，Bohndorf K，Vollert K，et al.Power Doppler sonography with and without echoenhancing contrast agent and contrastenhanced MRI for the evaluation of rheumatoid arthritis of the shoulder joint：differentiation between synovitis and joint effusion[J].Skeletal Radiol，2003，32(6)：351-359.

[24]张英娟，刘健，刘晓玲，等.类风湿性关节炎：膝关节高频超声及超声造影表现与实验室检查的相关性[J].中国医学影像技术，2012，28(5)：986-989.

[25]常帅，赵亮，陈丹，等.超声造影判断类风湿性关节炎膝滑膜炎活动性的价值[J].中国超声医学杂志，2014，30(5)：444-448.

[26]朱梅，于慧敏，王菲.超声造影对类风湿关节炎腕部关节滑膜病变诊断价值的探讨[J].中国超声医学杂志，2015，31(5)：439-442.

[27]Szkudlarek M，Court-Payen M，Strandberg C，et al. Contrast-enhanced power Doppler ultrasonography of the metacarpophalangeal joints in rheumatoid arthritis[J].Eur Radiol，2003，13(1)：163-168.

[28]Tamas M，Bondor C，Rednic N，et al.The evolution of time-intensity curves of contrast enhanced ultrasonography in early arthritis patients with wrist involvement[J].Med Ultrason，2015，17(3)：345-351.

[29]Salaffi F，Carotti M，Manganelli P，et al.Contrastenhanced power Doppler sonography of knee synovitis in rheumatoid arthritis：assessment of therapeutic response[J].Clin Rheumatol，2004，23 (4)：285-290.

[30]Stramare R，Coran A，Faccinetto A，et al.MR and CEUS monitoring of patients with severe rheumatoid arthritis treated with biological agents：a preliminary study[J].Radiol Med，2014，119(6)：422-431.

[31]万文博，周玲莉，王炎焱，等.高频彩超与磁共振成像对类风湿性腕关节早期病变的诊断价值分析[J].中国医学装备，2016，13(6)：41-43，44.

[32]李卉，王梅康，韩盈，等.六氟化硫微泡静脉注射致过敏性休克[J].药物不良反应杂志，2009，11(2)：113-113，116.

[33]罗敏，王英，赵彦功，等.1例六氟化硫微泡致过敏性休克的急救与护理[J].中国急救复苏与灾害医学杂志，2012，7(10)：990-990.

[34]吴松，王翠英，姜锐，等.SonoVue造影剂引起过敏反应1例[J].中国医学影像学杂志，2014，22(3)：225.

The application and progress of contrast-enhanced ultrasound in rheumatoid arthritis/

WANG Run, CUI Li-gang, JIANG Ling//
China Medical Equipment,2017,14(3):151-154.

The contrast-enhanced ultrasound(CEUS) been equipped in most commercial ultrasound system, is a newer technology which could evaluate the blood flow of soft tissue. It could not only make qualitative and semi-quantitative analysis, but also the quantitative analysis could be acquired. At present, it has been applied on cardiovascular imaging and tumor perfusion assessment in clinical. The clinical usage of CEUS in rheumatoid arthritis(RA) was summarized in the paper which included its common clinical type, dose of ultrasound contrast agent and various method of usage described. Besides, the paper not only introduced the evaluation of the synovitis in RA with the parameters resulted from CEUS, but also illuminated the progress of the researches. Through compared these parameters, indexes and methods, this summary revealed the limitation and application value of CEUS to RA, and more exploration need be done in future.

Contrast-enhanced ultrasound; Rheumatoid arthritis; Synovitis

1672-8270(2017)03-0151-04

R445.1

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.03.042

2016-11-18

①北京大学第三医院超声诊断科 北京 100191

*通讯作者：cuijuegang@126.com

[First-author’s address] Department of Diagnostic Ultrasound, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China.