134例碳酸锂不良反应统计分析

陈笑，吕小琴，胡婷霞

（浙江省药品化妆品审评中心，浙江 杭州 310012）

134例碳酸锂不良反应统计分析

陈笑，吕小琴，胡婷霞

（浙江省药品化妆品审评中心，浙江 杭州 310012）

目的：探讨碳酸锂致药物不良反应的规律、特点及相关因素。方法：收集2010 - 2015年浙江省上报的碳酸锂不良反应报告134份，利用Excel软件进行统计并分析。结果：碳酸锂导致的不良反应以21～60岁人群居多，占79.85%；不良反应累及系统/器官主要为胃肠系统、神经系统和内分泌系统，严重不良反应累及系统/器官主要为内分泌系统、毒性反应、胃肠系统。结论：临床应重视碳酸锂引起的不良反应，尤其是锂中毒、内分泌系统损害等严重不良反应；生产企业应及时修订和完善药品说明书安全性信息。

碳酸锂；药品不良反应；报告

碳酸锂主要治疗躁狂症，对躁狂和抑郁交替发作的双相情感性精神障碍有很好的治疗和预防复发作用，对反复发作的抑郁症也有预防发作作用。也用于治疗分裂-情感性精神病。虽然该药在临床上得到广泛使用，但由于该药比较容易造成中毒，而服用该药的多为精神科患者，不能完全准确地描述自己感受到的主观不适并接受相应的实验室检查，因而即使发生严重不良反应，也可能得不到及时治疗甚至误诊。本文对2010 - 2015年国家药品不良反应监测数据库中浙江省平台上报的134例碳酸锂的不良反应进行统计和分析，以期望给临床一个真实准确的用药安全参考。

1 资料与方法

收集国家药品不良反应监测系统中2010 - 2015年浙江省平台上报的怀疑药品为碳酸锂的不良反应报告，逐份查看，去除重复报告，共得到合格报告134份。

采用Excel软件进行统计，分别按患者的性别、年龄、用药原因、用药（包括联合用药）情况、不良反应类型、表现、后果等进行归纳、描述、统计和分析。

2 结果

2.1 不良反应类别

《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）中规定，严重药品不良反应，是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或永久的人体伤残或者器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。根据此判断标准，134份报告中，判断为严重不良反应34份，一般不良反应100份。

2.2 患者性别与年龄分布

134份报告中，男65例（48.51%），女69例（51.49%）；年龄16～88岁132例，年龄不详2例。见表1。

表1 患者年龄分布情况

2.3 用药原因

134份报告中，用药原因比较集中，双向情感障碍60例，躁狂症32例，精神分裂症28例，其余为抑郁症、分离（转换）性障碍等。值得注意的是，有7例用药原因为说明书外用法，分别为白细胞减少症3例，精神发育迟滞2例，甲状腺功能亢进1例，阿兹海默症1例。

2.4 患者用药剂型、日剂量和不良反应发生时间

134份报告中，服用碳酸锂片119例，服用碳酸锂缓释片15例。

从碳酸锂片说明书来看，该剂型日剂量最高为2 g。 119例病例中，日剂量均在2 g以内113例，超出了2g的4例（2.25 g 3例，3.75 g 1例），日剂量不详2例。

从碳酸锂缓释片的说明书来看，该剂型日剂量最高为1.5 g。15例病例中，日剂量均在1.5 g以内14例，超出1.5 g的1例。

碳酸锂为口服制剂，速发型的不良反应相对少见，但长期用药出现不良反应的可能性却是逐步加大。此次134份报告中，用药当天发生不良反应5例，且多表现为恶心、呕吐等容易观察到的症状；用药2～10天后发生不良反应39例，以恶心、呕吐、腹泻、震颤等为主要表现；用药11～90天后发生不良反应80例，多以恶心、头晕、肝功能异常、甲状腺功能减退、中毒等为主要表现；用药90天以上至数年后发生不良反应10例，多以心律失常、甲状腺肿、中毒等为主要表现。

2.5 不良反应表现

134份报告中，不良反应表现共有197例次，以胃肠系统损害最为常见，共74例次（37.56%），主要表现为呕吐、恶心、便秘等；其次为中枢及外周神经系统损害，共39例次（19.80%），主要表现为震颤、局部颤抖、锥体外系病等；第三为内分泌系统损害，共25例次（12.69%），主要表现为甲状腺功能减退、甲状腺功能异常、甲状腺肿等。见表2。

34例严重病例的不良反应表现共有45例次，其中以内分泌系统损害最为常见，共17例次；其次为毒性反应和胃肠系统损害，各6例次，其余分布见表3。

表2 不良反应累及系统/器官及临床表现

表3 严重病例不良反应累及系统/器官及临床表现

2.6 合并用药情况

134份报告中，合并用药者15例，其中严重病例6例。共涉及合并使用的其他怀疑药品为19例次，主要为奥氮平5例次，喹硫平4例次，丙戊酸钠3例次，其余分别为劳拉西泮、氯米帕明、氯氮平、氟哌啶醇、甲巯咪唑等。

2.7 不良反应后果

134份报告中，不良反应结果最常见的为好转共91例次（67.91%），其次为痊愈26例次（19.40%），第三为不详共10例次（7.46%），随后为未好转4例次，有后遗症3例次，表现为甲状腺结节、疲劳无力和慢性肾衰竭。

2.8 关联性评价

134份报告中，关联性评价均判断不良反应和怀疑药物存在相关性。其中评价为“很可能”的，达到84例次（62.69%），其次为“可能”29例次（21.64%），第三为“肯定”21例次（15.67%）。

3 讨论

碳酸锂是治疗躁狂症的首选药物，见效快，疗效高，但由于治疗过程中，治疗量和中毒量较为接近，因此在应用过程中，应十分小心。根据统计结果，本文从以下几个方面进行分析和讨论。

3.1 不良反应类型和患者因素

2010 - 2015年浙江省共上报134份报告，其中严重34份。对于一个专科常用药在全省的用量来说，上报的不良反应数量不算很多。可能存在两个方面的原因：①考虑到该药的特殊性，医院加强了对碳酸锂的血药浓度监测，将血锂浓度严格控制在有效且相对安全的范围，因而不良反应较少出现；②精神科患者有其表达的局限性，即使有了身体不适，也无法充分表达，因而漏报了一些不良反应，尤其是有意义的实验室检查阳性结果。

3.2 患者因素和用药原因

134份报告中，性别比例基本均衡。从表1来看，年龄分布以≥20且＜60岁区间的发生数量较多，这可能与该年龄段人口多、工作生活压力大因而发病率相对较高有关。

从用药原因来看，大多数的病例都是在说明书适应证范围内，但也有7例超出说明书范围用药，如白细胞减少、精神发育迟滞、甲状腺功能亢进、阿尔兹海默病等。部分文献中也有提到使用碳酸锂联合他药治疗甲亢、白细胞减少等[1-2]。

3.3 患者用药剂量和不良反应发生时间

从患者用药情况来看，日剂量超出说明书范围的并不是很多，仅为5例，但从不良反应发生时间来看，连续多天用药后，不良反应发生数量明显增多，以用药11～90天发生数量最多。因此，临床用药时，临床医师应关注长期用药的不良反应，及时开展血药浓度监测和实验室检查。

3.4 不良反应表现

碳酸锂的说明书中，【不良反应】描述为：常见不良反应口干、烦渴、多饮、多尿、便秘、腹泻、恶心、呕吐、上腹痛；神经系统不良反应有双手细震颤、萎靡、无力、嗜睡、视物模糊、腱反射亢进；可引起白细胞升高。上述不良反应加重可能是中毒的先兆，应密切观察。从134份报告的不良反应来看，以胃肠系统损害、中枢及外周神经系统损害、内分泌系统损害为主要表现，虽然多为说明书中列明的不良反应，但也存在一些不同。

3.4.1 胃肠系统损害和中枢及外周神经系统损害 从不良反应名称来看，这两个系统损害最为多见，因其主要为症状和体征，临床相对来说容易观察。但还有一个重要原因是，这些系统的损害，比如恶心、呕吐、震颤等，往往是中毒的前驱症状。从这些病例的不良反应描述过程中可见，多数病例在出现症状后给予血锂浓度监测，发现血锂浓度超过1.2 mmol/L，甚至达到1.5 mmol/L，因而不良反应的发生率大大增加。若不及时停药，则容易导致神经系统不可逆损害，甚至死亡。所以，虽然恶心、呕吐、震颤等不良反应较为常见，但一旦发现，应及时监测血锂浓度，及时停药并给予对症治疗，促进锂的排出[3]。

3.4.2 内分泌系统损害 内分泌系统损害虽然在总体不良反应发生数量中排第三，但值得注意的是，在严重病例中，该系统损害是以甲状腺功能减退、甲状腺功能异常为主要表现名列第一，且不一定伴随有血锂浓度的增高。从发病机理上来说，碳酸锂可阻碍碘化物进入甲状腺，出现继发性甲状腺功能减退症[4]，多以促甲状腺激素（TSH）升高为首要表现，随后出现T3和T4的相应下降，严重者出现黏液性水肿等。甲状腺功能异常的不良反应在说明书【不良反应】中并未列出，且前期也无明显症状和体征，因此，容易被精神科医师忽略。但在内分泌科，已有使用该药治疗甲亢等的报道[1-2]。

3.4.3 其他系统损害 碳酸锂导致的全身性损害、精神紊乱、心血管系统损害、代谢和营养障碍等，虽然病例数不多，但多伴随着恶心、呕吐、震颤等症状，怀疑有中毒前驱症状的可能性；毒性反应虽然只有7例，但多明确血锂浓度已经超过1.2 mmol/L，患者出现各种不适，需及时停药并采取相关治疗。

从上述不良反应表现来看，血锂浓度的增高，是导致不良反应发生的一个重要因素，目前临床上已经关注并重视这一点，在多数患者出现前驱症状时能及时停药并监测浓度，防止不良反应的进一步发展；但也要看到，在血锂浓度尚未达到正常值上限或超限时，内分泌系统的异常已经出现，因此，即使在小剂量用药人群中，若患者长期用药，应定期及时监测甲状腺功能和肝肾功能等。

3.5 药物相互作用

碳酸锂说明书中，【药物相互作用】提到与多种药物联用，会出现药代学和药效学的相互影响，尤其提到本品与碘化物合用，可促发甲状腺功能低下。从134份报告中涉及的并用药品来看，共15例合并用药者中，严重病例6例，占40%，超过总体严重占比23.37%。合并用药涉及的19例次药品中，多为精神系统药物。这说明，碳酸锂与他药联用时的相互作用，确实容易导致不良反应、尤其是严重不良反应的发生和发展，这在文献中也有提及，如碳酸锂与氯氮平联合应用会增加各自血药浓度[5]，因此，应避免大剂量的联合用药。

3.6 关联性评价和不良反应后果

从关联性评价分析，不良反应报告单位均认为药物的使用与不良反应的发生存在相关性，说明临床医师和临床药师对碳酸锂的常见不良反应认识还是有所了解的。但从不良后果来看，虽然大多数病例为痊愈或好转，但还是有少数人在上报时仍未好转，甚至遗留甲状腺结节、疲劳无力和慢性肾衰竭等后遗症。这说明，临床医务工作者仍需加强对使用碳酸锂的血锂监测、加强对长期用药者的甲状腺功能监测和肝肾功能监测，从而在不良反应、尤其是严重不良反应发生前，及时发现安全苗头，将其尽量扼杀在萌芽状态，确保患者安全。

3.7 相关意见和建议

碳酸锂作为治疗躁狂症等的有效药物，在临床得到广泛应用。但为了安全、合理、有效地应用该药，临床医师应严格掌握使用适应证，及时了解碳酸锂的不良反应信息，使用中应加强监测，一旦发生不良反应，应采取切实有效的治疗措施保护患者安全。生产企业应重视药品不良反应报告，及时根据全国药品不良反应反馈数据、企业自行收集的药品不良反应信息和文献检索分析结果修改和完善药品说明书，特别应加强对安全用药信息如【不良反应】【注意事项】等项目的描述，给予临床和患者最真实可靠的用药安全参考。

[1] 向明珠,夏乐三.碳酸锂治疗甲状腺功能亢进症伴白细胞或粒细胞减少症23例疗效观察[J].中华内分泌代谢杂志,1986,2(4):222-224.

[2] 许泽清,贾晓娟,唐彩华.碳酸锂联合131Ⅰ治疗合并白细胞减少的严重Graves病近期疗效观察[J].实用医技杂志,2012,19(7):689-690.

[3] 杨舜琪.警惕碳酸锂引起蓄积性中毒[J].中国药物滥用防治杂志,2001,6(6):43-44.

[4] 陈灏珠.实用内科学(上册)[M].10版.北京:人民卫生出版社,1998:1032.

[5] 孙晓辉,姜凌.氯氮平与碳酸锂联合应用致意识障碍1例[J].中国冶金工业医学杂志,2005,22(6):613.

本文编辑：张钰

Statistical Analysis of 134 Cases of Adverse Drug Reactions Caused by Lithium Carbonate

Chen Xiao, Lv Xiaoqin, Hu Tingxia

(Zhejiang Center for Drug and Cosmetic Evaluation, Zhejiang Hangzhou 310012,China)

Objective：To explore the general rules, characteristics and related factors of adverse drug reactions (ADRs) caused by lithium carbonate. Methods：A total of 134 cases of lithium carbonate-caused ADRs reported from 2010 to 2015 were analyzed by using Excel software. Results：Most (79.85%) of lithium carbonatecaused ADRs occurred in the patients at ages of 21～60 years. The ADRs involved organs/systems were mainly the digestive system, nervous system and endocrine system, while the serious ADRs involved organs/systems were mainly endocrine system, toxic reaction and digestive system. Conclusion：ADRs caused by lithium carbonate, especially the severe adverse reactions such as lithium intoxication and endocrine system injury should be paid more attention in clinic. The manufacturers should revise and improve the safety information of drug instructions in time.

Lithium Carbonate; Adverse Drug Reactions; Report

R95

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.03.015

2017 - 01 - 13

陈笑，女，硕士，工程师。研究方向：遗传学。通讯作者E-mail：22391031@qq.com