慢性肾脏病的肠道微生态变化

蒋红利

慢性肾脏病的肠道微生态变化

蒋红利

肠道微生态 慢性肾脏病 治疗

人体肠道中的细菌数量是人体细胞数量的10倍以上。这些微生物与宿主的营养、代谢、生理机能、和免疫功能密切相关。目前肠道微生物的研究涉及到肝、脑、肺、甲状腺、代谢性疾病及肾脏等各个领域。

人体肠道中定植的细菌按照不同生理功能可分为共生菌、条件致病菌和病原菌。共生菌是肠道菌群的主体，其典型代表即常说的益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等。益生菌在人体内起到调节免疫功能、增加人体抵抗力的作用，和营养及一些维生素的合成都有关系，如果益生菌减少，人体的免疫和营养状况就会出现问题。近年来我们的研究发现，肠道微生态的变化对慢性肾脏病(CKD)患者的微炎症状态、维生素K的产生、心血管系统钙化都会造成不利影响。如果我们能调节肠道的微生态，使肠道菌群达到接近人体的正常比例，就能对人体各方各面的改善起到非常重要的作用。

CKD患者存在肠道微生态的变化及对机体的影响

肠道黏膜缺血、水肿、糜烂，机械屏障破坏，终末期肾病患者水果蔬菜等的限制及降磷药物的口服，肠道蠕动减慢；这些为肠道微生态的变化如肠道菌群的紊乱及肠壁通透性增加奠定了基础。我们前期用焦磷酸测序及16SrDNA的方法均证实了在终末期肾病的动物及患者均存在肠道菌群紊乱，即肠道益生菌如厌氧菌中双歧杆菌、乳酸菌显著减少；致病菌或条件致病菌增多，一些需氧菌如肠杆菌和肠球菌等比正常人群增加约100倍。

我们还在CKD 4～5期及维持性血液透析的患者血中发现了细菌DNA，为了证明这些细菌来源于肠道，通过对尿毒症大鼠用绿色荧光蛋白标记的大肠杆菌灌胃研究发现，尿毒症大鼠肝、脾、肠黏膜滤泡、外周血中标记的大肠杆菌明显增多，血中内毒素及炎症介质水平均升高，据此，我们也提出肠道菌群移位可能是尿毒症状态时炎症反应特别是微炎症状态的机制之一的理念。在尿毒症状态下，肠粘膜屏障受损，肠道内毒素、细菌、抗原物质不断进入全身血液循环和淋巴液，导致多种炎症介质释放，引发和加重炎症反应，炎症反应的发生更加重了肠道损伤，形成恶性循环，最终导致严重后果。

肠道致病菌增多除导致患者出现炎症反应外，肠道致病菌如大肠杆菌的增多使得其产生的代谢产物，特别是肠源性尿毒症毒素如对甲酚、硫酸吲哚酚及同型半胱氨酸增多，这些毒素入血后成为蛋白结合毒素，常规血液净化的方式不易将其透出，他们在体内的增高，是导致患者肾小球硬化、血管平滑肌钙化、贫血加重非常重要的因素。

益生菌的减少，影响肠壁上益生菌的定植，使得致病菌定植增多，破坏黏膜屏障功能，降低黏膜局部免疫功能。

肠道通透性增加

我们用硝酸镧化学示踪电镜技术显示尿毒鼠硝酸镧颗粒渗透至肠上皮细胞间紧密连接的现象较为普遍，肠道对锝99标记的这些大分子物质的透过率增加；肠上皮细胞跨膜电阻值减小，紧密连接蛋白表达也下降，这些均表明肠道上皮的紧密连接受损，通透性增大。正常情况下，益生菌附着在肠道黏膜，并且会分泌黏液阻止致病菌的入侵，益生菌减少，这层保护作用就减弱，反过来致病菌增多竞争性的与益生菌结合在肠道黏膜，导致局部炎症反应，甚至出现全身性炎症反应。同时，肠道中产生的内毒素、大肠杆菌代谢产物对甲酚、硫酸吲哚酚、同型半胱氨酸等肠源性尿毒症毒素及其肠道代谢产物都有更多的机会进入体内，对患者造成各种不良影响。如何改善这种肠道微生态的变化，尽量减少因此而带来的对机体的不利影响至关重要。

以肠道为靶器官的治疗策略

治疗目的包括调节肠道菌群、改善肠道屏障功能、减少肠源性尿毒症毒素的产生或由肠道增加尿毒症毒素的排出。目前关注的主要有2种方法：肠道吸附剂吸附肠腔内吲哚和酚类物质，降低此类物质在血中的浓度；使用益生菌、益生元、合生元等微生态制剂调节肠道细菌的生长。

我们将维持性血液透析患者随机分为肠道吸附剂活性炭口服组及对照组，发现：维持性血液透析患者口服国产活性炭爱西特6个月后：患者血液中及粪便上清液中的重要尿毒症毒素包括肌酐、硫酸吲哚酚、马尿酸、吲哚乙酸、肉桂甘氨酸以及尸胺的水平显著下降，同时粪便中吲哚类毒素的前体物质吲哚也显著减少。

除口服吸附剂外，活性益生菌等微生态制剂也是改善肠道微环境，降低肠道毒素的有效手段。益生菌有单种菌株制剂也有复合菌株制剂，还有益生元、合生元等，均可从不同角度调节肠道菌群。基于益生菌上述的在改善肠道微生态方面诸多的优势，我们给尿毒症大鼠进行益生菌灌胃，发现模型鼠肠道通透性下降、细菌移位现象及机体炎症反应减轻、肠道固有层的巨噬细胞功能改善。目前我们正在开展一项关于维持性血液透析患者口服益生菌的双盲、随机、安慰剂对照的临床研究。目的在于探讨益生菌是否可以帮助尿毒症患者恢复正常的肠道菌群组成，由此进一步减少细菌代谢产生的肠道性尿毒症毒素，巩固肠道上皮屏障，从而帮助改善患者全身的微炎症状态。

相信通过益生菌、合生元或其他方式对对肠道菌群进行调节，应该是对改善患者相关并发症有较好的应用前景。

(本文编辑 逸 沐)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.011

西安交通大学第一附属医院血液净化科(西安，710061)(蒋红利：主任医师、教授、博士生导师，现任陕西省血液净化质量控制中心主任、陕西省医学会肾脏病分会副主委、中国医院协会血液净化中心管理分会委员、中国女医师协会肾脏病及血液净化分会委员、中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会常委)

2016-12-28