程序性活检在肾移植受者中的应用

苏日古嘎 吕军好 陈江华 吴建永

程序性活检在肾移植受者中的应用

苏日古嘎 吕军好 陈江华 吴建永

目的：通过Meta分析及系统性评价的方法为程序性活检在肾移植受者中的应用价值提供循证医学依据。 方法：采用电子检索进行文献初检，电子检索数据库有Medline数据库、Embase和Cochrane图书馆。纳入涉及程序性活检在肾移植受者中应用的随机对照研究(RCT)，数据由两名作者独立提取，纳入研究的偏倚风险采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具进行评估，使用Cochrane协作网提供的专用RevMan5.0软件进行统计数据分析。 结果：纳入5篇关于程序性活检在肾移植受者中的应用的RCT。在程序性活检对肾移植受者移植肾存活率、肾功能的影响进行了Meta分析，并从文献中提取亚临床排异、钙调神经蛋白抑制剂(CNI)中毒、BK病毒相关性肾病、程序性活检的不良反应及患者对程序性活检的顺应性等的发病学资料进行合并分析。Meta分析的结果提示：程序性活检可提高移植肾存活率，降低移植肾丢失率(RR 0.43,95%CI 0.26～0.70，P<0.001)。程序性活检可使血清肌酐降低38.21 μmol/L(95%CI 54.83～21.60，P<0.001)。 结论：程序性活检可发现亚临床阶段的排异反应、BK病毒感染、CNI中毒等疾病。对这些疾病的发现和及时干预可提高移植肾存活率。程序性活检可能提高长期肾功能，尤其是以环孢素为主要基础免疫抑制剂的患者。程序性活检严重不良反应发生率较低，可以认为是一个比较安全的临床措施。

肾移植 程序性活检 亚临床排异反应 BK病毒感染

肾移植后出现明显肾功能异常时，移植肾活检可指导诊断及治疗，称之为指示性移植肾活检。相对于此，程序性活检是指在肾功能正常的肾移植受者中，在固定的随访时间点实施的肾脏活检。肾移植后程序性活检的应用目前还是一个争议性的论题。对移植后受者行程序性活检发现，一些亚临床病理损害并予相应治疗能否改善患者及移植肾预后，程序性活检作为一个常规措施应用于临床是否必要等目前尚无统一的认识。

并非所有的肾脏病理改变都伴随临床肾功能异常。而持续隐匿的亚临床损害最终可能影响移植肾预后[1-4]。因此，利用程序性活检发现亚临床的病理异常似乎对长期肾功能及移植肾存活率有益。但诸多因素并不支持其作为常规监督措施应用于临床。比如，有些学者认为随着目前免疫抑制剂抗排异疗效的增强亚临床排异的发生率较前下降；亚临床病理表现受病理诊断者主观影响较大；又如目前多种分子标志物的发展可避免这项侵入性操作所带来的不良反应[5-7]。虽然目前认为程序性活检极少引起移植肾丢失或产生其他严重的不良反应，如肾实质破裂出血、泌尿系梗阻及腹膜炎等。但仍给临床医生及患者带来顾虑。本文旨在通过对相关研究进行系统性评价，为程序性活检在肾移植患者中的应用价值提供循证医学依据。

对象和方法

纳入标准 (1)纳入研究类型：随机对照研究 (RCT);(2)纳入研究对象类型：首次或2次、活体或尸体肾移植受者；(3)实验组干预措施：肾移植术后至少行一次程序性/非指示性活检，并对异常病理改变予相关治疗；(4)实验纳入同一时期平行的对照组；(5)明确交代随访时间。

排除标准 (1)无对照的试验、历史性对照试验、非RCT；(2)包括肾脏在内的多器官联合移植。

文献检索 检索的数据库包括：Medline数据库、Embase、Cochrane图书馆，检索的时间限制在1970年至2014年4月，检索无语种限制。

检索策略 以主题词或关键词为“protocol，surveillance，serial”,“biopsy，histology，pathology，nephropathy”，“kidney transplantation”等进行检索。根据检索结果，仔细阅读所检索到的全部文献研究的题目和摘要，根据事先制定的纳入和排除标准进行首次筛选，删除无关文献，对于初筛选出来的可能合格的文献进一步获取全文，仔细阅读和评估文献全文的方法学部分，提取文献中的相关信息，以确定文献研究是否符合本研究的纳入标准，进行筛选。运用文献扩展功能从综述文献或已有文献参考文献中进一步获取符合纳入标准的文献。

文献偏倚风险评估 用Cochrane 协作网偏倚风险评估工具对纳入文献进行风险评估。评估包括6个方面：(1)随机分配方法；(2)分配方法隐藏；(3)对研究对象、研究结果测量者采用盲法；(4)结果数据的完整性；(5)选择性报告研究结果；(6)其他偏倚来源。

统计学分析 使用Cochrane协作网提供的专用RevMan 5.0进行统计数据分析。试验结果无异质性时，选择固定效应模型(Fixed effects model)作Meta分析，试验结果有异质性时，则选择随机效应模型作分析并表述。对二分类资料，选用相对比(RR)，计算95%可信区间(CI)。异质性检验采用Q检验和I2值进行评价；对连续变量，采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)为效应指标。用Meta分析图展示结果，对潜在发表偏倚用“漏斗图”进行分析(纳入文献数大于10篇时)。

结 果

纳入文献数量及偏倚风险评估 共检出2 207篇引文，通过阅读标题和摘要初步筛出109 篇进行了全文阅读，最终纳入5篇RCT。纳入文献基本特征见表1。5篇文章均未交代随机序列产生的方法及是否隐藏分配方案。3篇文章未提及是否实施盲法，2篇研究实施了盲法[8-9]。5篇文献中主要研究结局均被报道，故认为不存在研究结局数据不完整偏倚和选择性偏倚。5篇文章未发现有其他偏倚来源。

表1 纳入文献基本特征

RCT：随机对照研究；CSA:环孢素 AZA：硫唑嘌呤；P：激素；Tac：他克莫司；MMF：吗替麦考酚酸酯

程序性活检影响移植肾存活率的Meta分析 5篇文献中有4篇比较了程序性活检组与对照组之间移植肾丢失率。1篇报道的是移植后1年的移植肾丢失率[9]。有2篇所统计的移植肾丢失率为移植后2年[8，10]，另一篇为移植后5年的移植肾丢失率[11]。Meta分析的结果显示程序性活检组较对照组，其移植肾丢失率下降(RR 0.43,95%CI 0.26～0.70，P<0.001)。组间没有明显异质性(图1)。

程序性活检对移植肾功能的影响的Meta分析 有4篇文献提供了程序性活检组与对照组在最后随访时间点的血肌酐数据。从原文中提取这些数据并进行了Meta分析。因4篇文献组间异质性较大,故采用了随机模型进行了分析，结果显示程序性活检组与对照组比较，其血清肌酐降低38.21μmol/L(95%CI 54.83～21.60，P<0.001)(图2)。

图1 程序性活检对移植肾存活率的影响(以移植肾丢失率表示)

图2 程序性活检对受者血清肌酐的影响

亚临床排异的发生率/检出率 5篇文献提供了亚临床排异发生率的数据(表2)。移植后亚临床排异的发生率为3%～56%。移植后1月、3月、6月亚临床排异的发生率分别为7.1%～54.3%，9.5%～52.9%,3.2%～48.5%。

程序性活检对钙调神经蛋白抑制剂(CNI)中毒的检出率 程序性活检对CNI中毒的发现率为0～29%(表2)。

表2 程序性活检对CNI中毒、亚临床排异的检出率[n(%)]

CNI：钙调神经蛋白抑制剂；RCT：随机对照研究

BK病毒(BKV)感染 3篇文献中提及了肾移植后BKV相关性肾病的发生率，分别为2.3%(3/132)[11]、1.4%(3/218)[8]和2.0%(2/102)[12]。

程序性活检导致的不良反应 程序性活检引起的不良反应的发生率为1.1%～10%。共有25例不良反应报道，21例为暂时性肉眼血尿，未进行输血等治疗。有3例为超声发现的动静脉瘘，均自行缓解。有1例为活检后3月发生的考虑为因血凝块引起的泌尿系梗阻。无一例因不良反应而发生移植肾丢失或死亡。

讨 论

本文通过检索及筛选纳入5篇关于程序性活检在肾移植受者中的应用的RCT，并对这5篇文献进行了Meta分析及系统性评价。对程序性活检对肾移植受者移植肾存活率、肾功能的影响进行了Meta分析，并从文献中提取亚临床排异、BKV相关性肾病、程序性活检的不良反应等方面进行了合并分析。Meta分析的结果提示：程序性活检可以提高移植肾存活率，降低移植肾丢失率；程序性活检可降低血清肌酐。

本文纳入的5篇RCT中移植后亚临床排异的发生率3%～56%，各研究之间亚临床排异的发生率变化较大。造成这种差异的可能因素包括：活检时间点的不同，HLA错配位数的不同和基础免疫抑制方案的不同。在一项样本量为119例的胰肾联合移植的患者中的研究发现，基础免疫抑制剂在对移植后1月内亚临床排异的发生率并无影响，而在移植后3月时的程序性活检结果显示他克莫司和酶酚酸酯合用的抗排异方案较环孢霉素和硫唑嘌呤合用的抗排异方案，可使亚临床排异的发生率降低20倍[1]。本文由于纳入文献数量有限，未能对程序性活检对肾功能的影响就免疫抑制剂的不同分亚组分析。免疫抑制剂方案的不同对程序性活检临床意义的影响有待进一步研究探讨。

BKV相关性肾病的发现率为1.4%～2.3%。三篇文章未提及关于程序性活检在BKV相关性肾病的发现率及对移植肾预后上的影响的数据以及程序性活检相对于血尿BKV-DNA检测对诊断BKV肾病的意义。Buehrig 等[13]对18例活检证实为BKV肾病的患者进行分析，其中8例为程序性活检，10例为指示性活检标本。治疗后6月程序性活检组8例的移植肾均存活，指示性活检组10例中7例移植肾失功，提示程序性活检组较指示性活检组预后可能较好。不可忽略的是在无BKV肾病的受体组，活动期BKV肾病组与缓解期BKV肾病组的患者中，血BKV-DNA拷贝数存在重叠，因此血清BKV-DNA拷贝数低于阈值并不能完全排除BKV肾病。Kamel等[14]报道了1例血、尿BKV-DNA病毒检测阴性而通过程序性活检发现的BKV肾病的患者。Ruangkanchanasetr等[15]报道了一例出现肾功能损害并通过肾穿刺确诊BKV肾病而血浆BKV-DNA检测阴性的病例。可见，当血、尿BKV-DNA阴性，也可能存在BKV相关性肾病，对于这些病例，程序性活检可以帮助早期发现、及时干预。

程序性活检的不良反应发生率为1.1%～10%。最常见的不良反应为肉眼血尿，占84%，大多可自行缓解。没有因程序性活检不良反应而发生移植肾丢失或死亡的报道。因此程序性活检可认为是一个比较安全的临床操作。相比之下，临床指示性活检可能能加肾活检的风险[18]。

程序性活检在肾移植受者中的应用仍是一个争议性的问题。关于这个论题的学术研究也较多。但国内外目前尚无关于程序性活检在肾移植受者中应用的Meta分析报道。本文首次对这一论题相关的文献检索、筛选后进行了系统性评价。本文研究结果将为程序性活检在肾移植受者中的应用问题提供一定的循证医学依据。本研究也存在诸多的局限性。在评价程序性活检对肾移植受者生存率的影响未能按免疫抑制方案不同而进行亚组分析；程序性活检对肾移植受者血清肌酐影响的评价结果虽提示程序性活检可明显降低血清肌酐值，但因各组之间异质性较大，故结果并不十分可靠。由于纳入文献数量较少，发表偏倚无法避免。因此，关于程序性活检在肾移植受者中的应用价值需更多高质量临床研究的长期随访结果来证实。

小结：程序性活检可发现亚临床阶段的排异反应、BKV感染、CNI中毒等疾病。对这些疾病的发现及及时干预可提高移植肾存活率。程序性活检可能提高长期肾功能，尤其是以环孢素为主要基础免疫抑制剂的患者。程序性活检严重不良反应发生率较低，可认为是一个比较安全的临床措施。

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(本文编辑 逸 沐)

Utility of protocol biopsy in renal recipients: Meta analysis and systematic review

Suriguga,LVJunhao,CHENJianghua,WUJianyong

KidneyDiseaseCenter,TheFirstAffiliatedHospital,CollegeofMedicine,ZhejiangUniversity;KeyLaboratoryofKidneyDiseasePreventionandControlTechnology,ZhejiangProvince;theThirdGradeLaboratoryundertheNationalState,AdministrationofTraditionalChineseMedicine,HangzhouChina31003

WUJianyong(E-mail:wujianyong@medmail.com.cn)

Objective：To evaluate the value of protocol biopsy in patients after renal transplantation. Methodology：Searches were applied to the following electronic database：Medline，Embase Database，and Cochrane Library. Randomized controlled trials evaluating the value of protocol biopsy for renal allograft recipients were included. Data were extracted independently by two reviewer．The risk of bias of included studies was assessed by the the Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias. Statistical analysis were performed with Ravman 5.0． Results：5 RCTs were included. Long term graft loss was significantly reduced (RR 0.43,95%CI 0.26 to 0.70，P<0.001) by protocol biopsy after renal transplantation. Protocol biopsy may reduce the long term serum creatinine (WMD 38.21 μmol/L, 95% CI 54.83 to 21.60，P<0.001). For renal recipients whose basal immunosuppression was CNI (tacrolimus or cyclosporine). However, for those whose basal immunosuppression was tacrolimus, this effect was not notable. Conclusion：Treatment of subclinical changes detected by protocol biopsy could significantly improve the graft survival and might improve the allograft function. The incidence of main complication of protocol biopsy was rare.

kidney transplantation protocol biopsy subclinical rejection BK virus nephropathy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.006

浙江省科技厅重大专项(2012C13G2010133)

浙江大学附属第一医院肾脏病中心、浙江省肾脏病防治技术研究重点实验室、国家中医药管理局三级实验室“肾脏免疫实验室”(杭州，310003)

吴建永(E-mail：wujianyong@medmail.com.cn)

由2名评价员独立进行质量评价、数据提取并进行交叉核对，若遇分歧，讨论解决。研究

、发表时间、研究设计类型、研究病患的临床特征、研究不同手术治疗方式的病患数、随访时间、总生存率、长期肾功能等资料细节进行分析。

2016-06-20

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