噬菌体治疗细菌性感染及其限制因素

罗婷婷，王睿，顾川佳，何平，华允芬

1. 浙江工业大学药学院，杭州 310014； 2. 上海交通大学基础医学院病原生物学教研室，上海 200025

·综述·

噬菌体治疗细菌性感染及其限制因素

罗婷婷1,2，王睿2，顾川佳2，何平2，华允芬1

1. 浙江工业大学药学院，杭州 310014； 2. 上海交通大学基础医学院病原生物学教研室，上海 200025

近年来，细菌耐药性已成为抗感染领域面临的严峻问题，临床对一些细菌性感染疾病束手无策。噬菌体疗法是一种通过噬菌体裂解细菌来治疗病原菌感染的治疗手段。噬菌体在抗菌领域表现出显著的优越性，成为目前治疗细菌性感染的研究热点。本文对近年来噬菌体治疗动物和人类病原菌感染、限制其临床应用的因素及解决措施进行综述。

细菌耐药性；噬菌体；噬菌体疗法；细菌性感染

细菌耐药性已成为抗感染领域面临的巨大挑战，也是全世界医学领域广泛关注的问题之一。为解决这一问题，科学家们开始寻找更为有效的对抗耐药病原菌感染的治疗手段，噬菌体这一传统的抗菌疗法重新成为研究者关注的焦点。

噬菌体疗法是一种通过噬菌体裂解细菌来治疗病原菌感染的治疗手段。其针对特定的宿主菌，一般不会干扰宿主体内其他正常菌群。此外，噬菌体在裂解宿主菌的同时会自我增殖，小剂量给予噬菌体后即可完成噬菌体扩增，进而达到治愈目的；其还具有自限性，一旦靶细菌群被消灭，噬菌体数量将锐减。在药物剂量依赖性方面，噬菌体治疗优于一般的化学治疗，其开发周期短，成本低，为生物治疗耐药菌感染提供了新思路。

1 噬菌体治疗

1.1 噬菌体动物治疗

自1917年Félix d’Hérelle发现噬菌体侵染细菌现象后，人们开始了噬菌体动物治疗的研究。之后，由于技术限制及抗生素普及应用，噬菌体治疗相关研究发展缓慢。除某些东欧国家，其他国家几乎放弃了对噬菌体治疗的研究。近几年来，随着多重耐药菌数量不断上升，特别是“超级细菌”的出现，有关噬菌体动物治疗的研究陆续发表，展现出噬菌体抗耐药菌感染的巨大潜力。

革兰阳性菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)以其高致病性和多重耐药性成为人类健康的巨大威胁。近年来，利用噬菌体成功治疗MRSA所致动物感染的相关研究陆续发表[1-2]。而革兰阴性菌作为院内感染的重要病原体，其逐年上升的感染率和耐药性给临床治疗带来极大困难。越来越多的研究证明，噬菌体疗法对革兰阴性菌所致动物感染同样有效，甚至效果好于抗生素治疗。还有研究[3]通过构建肺炎克雷伯菌感染小鼠模型，比较5种噬菌体分别作用及联合使用的效果，结果显示5种噬菌体均能有效降低细菌数量，而鸡尾酒疗法效果最佳，表明多种噬菌体联用可更好地对抗多重耐药菌感染。

噬菌体单独作用或噬菌体鸡尾酒疗法均能展现出有效的杀菌能力，其与抗生素联用还可恢复抗生素对宿主菌的敏感性。有研究[4]表明，多重耐药铜绿假单胞菌通过改变外排泵机制，在抵抗噬菌体攻击的同时可导致多种抗生素敏感性增加。此外，噬菌体对细菌生物膜也具有很好的消除作用。有报道[5]发现噬菌体与抗生素联用可明显消除MRSA形成的生物膜，还可提高骨感染大鼠的治疗效果，这也为解决细菌生物膜形成所致抗生素治疗效果不佳的问题提供了新的思路。

随着分子生物学的迅速发展，科学家在治疗细菌性感染的过程中将目光投向噬菌体相关蛋白。裂解酶是一类噬菌体编码的细胞壁水解酶。1959年，Freimer等[6]首次证实噬菌体裂解酶具有杀菌能力。近年来，研究者开始应用裂解酶来对抗临床常见的多重耐药菌。有研究[7]证明，噬菌体产生的裂解酶CF-301能降低MRSA所致败血症小鼠的死亡率，其与抗生素联用还可降低耐药性的产生。另一种噬菌体蛋白——多糖解聚酶也逐渐应用于各类抗菌治疗中。有研究[8]证实，重组多糖解聚酶制剂可有效消除小鼠体内炭疽芽胞杆菌荚膜的形成，防止炭疽相关症状的发生，从而降低小鼠死亡率。以上研究表明，噬菌体在耐药菌感染动物实验中有很好的治疗效果，也为临床上使用噬菌体来对抗多重耐药菌感染提供了更多的依据。

1.2 噬菌体治疗人类病原菌感染

早在抗生素发现之前，噬菌体疗法曾用于治疗人类病原菌感染，并取得了一定成果。20世纪上半叶，700多篇关于噬菌体治疗人类感染性疾病的研究陆续发表[9]。同时，在看到噬菌体治疗的无限潜力后，法国、德国、美国等国家开始生产噬菌体制剂来应对各类细菌感染[9]。如今，随着细菌耐药性的不断上升及噬菌体疗法在动物感染模型中获得大量成功案例的报道，促进了噬菌体临床研究的进一步开展。

噬菌体的安全性问题一直是临床应用的前提。大量人体安全性试验证明噬菌体几乎不产生任何不良反应。在孟加拉国展开的一项随机临床试验[10]中，研究人员让患有急性细菌性腹泻的儿童服用两种大肠埃希菌噬菌体试剂，均未产生任何不良反应。除口服噬菌体疗法的安全性得到验证外，还有文献[11]汇总了静脉注射噬菌体的相关实验，同样表明噬菌体疗法具有较高的安全性。此外，在一项由美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准进行的Ⅰ期临床试验[12]中，研究人员用噬菌体治疗铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌造成的慢性下肢静脉溃疡，对39例患者进行12周的治疗并随访至24周，期间亦未发现任何安全问题。

噬菌体临床治疗的有效性也陆续得到证实。波兰一家研究所1987—1999年使用噬菌体治疗了1 307例多重耐药菌感染患者，85.9%的患者完全康复或局部伤口愈合。值得注意的是，噬菌体疗法对化脓性脑膜炎和疖病的治疗最为有效，治愈率达100%[13]。在一项由英国开展的随机双盲、安慰剂对照的Ⅰ/Ⅱ期临床试验[14]中，研究人员利用噬菌体治疗耐药性铜绿假单胞菌所致慢性耳部感染，将24例患者随机分成2组，分别进行噬菌体或安慰剂治疗。结果显示，与对照组相比，噬菌体治疗组患者铜绿假单胞菌数量显著下降，且未发生明显不良反应。另有报道，在格鲁吉亚噬菌体治疗中心，医疗人员利用噬菌体局部治疗和静脉注射成功治愈了1例耐万古霉素金黄色葡萄球菌所致角膜脓肿和间质性角膜炎患者[15]。噬菌体疗法在治疗人类病原菌感染方面具有巨大发展前景，但要真正应用于临床，其安全性和治疗效果需更多研究证据支持；其也存在一定的局限性，有待进一步探索和解决。

2 限制噬菌体临床应用的因素及解决措施

2.1 噬菌体具有较高的特异性，临床单独应用范围受限

由于宿主菌表面受体与噬菌体吸附结构存在专一的相互作用[16]，大多数噬菌体只感染特定种类的细菌[17]。虽然噬菌体靶向病原可保护人体其他正常菌群免受破坏，但在多细菌感染临床病例中，应用单一噬菌体进行治疗显然力度不足。针对这一问题，筛选兼具广宿主谱和强裂解能力的噬菌体，有利于其在临床病原菌感染中的应用和控制环境中的微生物。Yu等[18]发明了连续多宿主分离噬菌体的方法，获得的噬菌体不仅裂解能力增强，还能同时裂解大肠埃希菌和铜绿假单胞菌。此外，应用噬菌体鸡尾酒疗法及对噬菌体进行基因改造，亦可有效扩大其应用范围。研究表明，噬菌体M13通过基因改造携带RGD和多形态膜蛋白D (polymorphic membrane protein D，PmpD)，能显著降低沙眼衣原体对HeLa细胞和PEC(primary endocervical)细胞的感染[19]。另有文献对20例链球菌感染受试者进行噬菌体鸡尾酒疗法，疗效显著提高[20]。此外，应用生物信息学研究噬菌体基因组学，可为筛选广谱噬菌体提供新思路。通过使用HostPhinder工具比对噬菌体基因组的同源性，可达到预测噬菌体宿主范围的目的，且预测结果与实验室所确定的噬菌体宿主谱有较好的相关性[21]。

2.2 细菌与噬菌体共同进化，造成细菌更为顽固的耐药机制

细菌与噬菌体的进化是一场“拉锯战”[22]。Pal等[23]发现，实验室条件下将荧光假单胞菌和对应的烈性噬菌体共同培养后，25%菌株的突变速率增加了10～100倍，超过噬菌体的进化速度。迄今为止，细菌进化出的对抗噬菌体的机制[22]主要包括改变细菌表面噬菌体吸附受体、使用胞外多糖等物质遮蔽噬菌体受体、应用限制性酶切法对噬菌体DNA进行识别并修饰，从而阻止噬菌体增殖及形成成簇的规律间隔的短回文重复序列及其相关蛋白〔clustered regularly interspaced short palindromic repeat(CRISPR)/CRISPR-associated protein(Cas)，CRISPR/Cas〕系统而对外源DNA适应性免疫响应等。对此，有研究者提取位于鲍曼噬菌体ΦAB6尾部的多糖解聚酶，成功抑制了鲍曼不动杆菌生物膜的形成[24]。研究表明，噬菌体与铁离子联用亦能有效破坏肺炎克雷伯菌B5055形成的生物膜[25]。为了克服细菌的抗性，Merril等[26]发现连续予以噬菌体治疗获得的突变型噬菌体能延长其在循环系统中的存活时间并提高作用效果。此外，使用噬菌体鸡尾酒疗法可延缓噬菌体抗性菌株的演变。O’Flynn等[27]发现，采用两种或三种混合噬菌体体外裂解大肠埃希菌O157∶H7，可使菌株的抗性频率降至原来的1/100。

2.3 噬菌体的体内作用机制未明，可能对人体造成危害

与体外实验相比，噬菌体的体内疗效还受诸多理化因素影响，因此需开展大量体内外及临床试验。首先，为保证噬菌体在到达感染部位发挥作用之前不被人体免疫系统清除，给药途径和方式一直是考虑的前提。研究发现[28]，与单纯应用噬菌体治疗肺炎克雷伯菌所致小鼠肺部感染相比，脂质体包裹的噬菌体治疗效果更好，还有减少促炎细胞因子和增加抗炎细胞因子的作用。大多数噬菌体在强酸性环境下无法存活，故口服噬菌体治疗胃肠道细菌性感染受到限制。有文献报道[29]，用乳蛋白包裹的噬菌体可提高其在模拟胃液中的存活时间和浓度。其次，细菌被噬菌体裂解时释放的大量内毒素可引起强烈的炎症反应。为此，有研究[30]添加T4噬菌体尾部黏附素gp12，发现其能被细菌表面的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)识别并结合，使小鼠体内炎性因子白细胞介素1α(interleukin 1α，IL-1α)和IL-6水平及病理切片显示的多器官炎症程度降低，表明噬菌体gp12能调控并特异性对抗LPS引起的炎症反应，减轻细菌对机体的损害。为降低死亡率，亦可使用裂解缺陷或无复制能力的基因工程噬菌体。此外，有些噬菌体治疗存在不确定因素，还需进一步开展大量临床试验以明确其疗效和不良反应。虽然体外环境不能完全模拟复杂而多样的体内环境，但必须建立能预测噬菌体药代动力学的数学模型，深入了解有效药代动力学参数，为衡量其疗效提供依据。

2.4 从噬菌体中提取的酶类作用多样，活性和质量有待优化

基因测序结果显示，噬菌体基因编码多种酶，共同参与核酸复制、代谢、识别并裂解宿主菌等多个过程。目前，关于裂解宿主菌的相关酶类研究较多，包括穿孔素、内溶素和多糖解聚酶。研究表明[31]，抗生素与多糖解聚酶的协同疗法，既可有效降低细菌产生耐药的可能，又可避免抗生素浓度过高而造成的毒害作用。然而，大部分酶类作为外源性蛋白，可诱导机体产生免疫反应而丧失酶活性。研究发现，在给药前将酶类与机体血清共同孵育，亦不具有隐蔽抗原的能力[32]。噬菌体裂解酶通过裂解肽聚糖杀灭细菌，但革兰阴性菌的肽聚糖被厚厚的外膜包围，因此大部分噬菌体裂解酶需经修饰才能穿过外膜裂解肽聚糖以发挥作用。此外，有些研究从噬菌体中提取酶类仍采用化学制剂(丙酮等)，所获产物数量和质量均不稳定；而应用分子克隆方法，可将酶类投入大规模生产及临床应用。

2.5 相关制度和法规有待健全，以推动噬菌体作为药物的研究和应用

由于受到制药与医疗行业的种种限制，噬菌体作为药物应用的探索甚少。美国FDA针对噬菌体治疗所设的金标准是小规模人群试验以反映噬菌体的有效性和安全性[33]。基于QbD (Quality by Design)和EUTCD (European Union Tissue and Cell Directives)标准，2015年来自12个国家的32位噬菌体方面的专家制定了一套评价体系，涉及噬菌体制备的全过程[34]，包括规范生产设备、监控环境质量、改进生产工艺等，有望规范噬菌体的生产流程。有学者提出[35]，噬菌体经过小规模人群试验后，在投入临床使用前可能需以下步骤：首先，权威部门，如作为公共健康研究机构的欧洲疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)和作为药物把关机构的美国FDA，需制定并推行一套权威认证的噬菌体特性分析、纯化及扩增生产方法标准；其次，在权威部门监管下，一部分生物科技公司可进行营利性生产；再次，由世界卫生组织(World Health Organization，WHO)搭建法律监管框架，以明确推行噬菌体专利的实施流程；最后，由部分公司销售噬菌体制剂，并对抗来自抗生素市场的压力。因此，还需考虑更加健全的监督体系等因素，以应对噬菌体临床应用的未知考验。

3 结语

目前研究显示噬菌体疗法展现出抗生素所不具有的优点，有些单一噬菌体与抗生素联用具有更强的能力。Dalmasso等[36]发现，环丙沙星与φAPCEc03噬菌体联用的杀菌效果优于噬菌体鸡尾酒或混用抗生素的鸡尾酒制剂，环丙沙星刺激了噬菌体活性，提高了其裂解细菌的能力。因此，研究不同抗生素与新型噬菌体联用可为临床治疗细菌性感染提供更好的保障。此外，分子生物学突飞猛进的发展使越来越多的科学家认识到，各种噬菌体编码表达的蛋白也在抗病原体感染中起不可小觑的作用。噬菌体裂解酶可破坏细菌细胞壁并杀灭细菌，而多糖解聚酶能降解细菌生物膜中的荚膜成分，降低细菌的自我保护机制，使用小剂量噬菌体酶类试剂即可发挥强大的功能，也消除了人们将噬菌体视为病毒本身的担心。在感染性疾病预防方面，大量动物实验证明噬菌体具有预防细菌性感染的效果。还有研究[37]表明，细菌在对抗噬菌体的同时会削弱自身毒力作用。研究人员将这些低毒性细菌作为疫苗使用，在动物实验中取得了满意的保护效果。这一发现也为未来应用噬菌体制备抗菌疫苗提供了一个崭新的思路和方法，具有极大的临床意义。

噬菌体作为一种极具潜力的治疗手段，虽然还存在一定问题，限制了其临床应用，但其为解决严峻的细菌耐药性问题开拓了一条新的道路。相信未来会有更多关于噬菌体治疗的研究涌现，能解决目前应用中遇到的困难，将噬菌体疗法更好地应用于临床。

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“一健康基金”成立

本刊主编闻玉梅院士及其丈夫宁寿葆教授以个人名义捐赠的“一健康基金”于2013年1月16日在复旦大学上海医学院正式成立。

“一健康”，是英文“One Health”的中文缩写，意指“一体化健康”。它突出了人的健康是一个“系统工程”，需要整合基础医学、临床医学、公共卫生学、药学、生命科学和人文社会科学等诸多学科共同研究与实施保障。也就是说，人类健康问题绝不仅仅是医学的事、医生的事，而是涉及多个学科交叉的系统性科学领域，是“一体化”事业。

“一健康基金”，就是为了在中国大力倡导“一体化健康”的理念，鼓励更多的医科教师和学生开拓跨学科的视野，主动融合其他学科，一齐致力于“一体化健康”的创新性教学、科研和人才培养，从而更好地服务于人群的整体健康。

例如，在微生物传染病的防控中，“一体化健康”理念要求医学学者联合人及动物微生物学、临床微生物学、环境微生物学、感染病学与流行病学等其他领域的力量，共同为控制传染与感染性疾病的蔓延作出贡献。上述各领域的整合不仅可在研究、检测技术方面互相借鉴，更重要的是通过微生物学各分支间的相互沟通能聚集科学问题，对从个体患者拓展至公共卫生群体健康的重要问题提出解决措施。

据介绍，复旦大学“一健康基金”将以留本基金的方式，每年奖励在微生物学、传染病学、公共卫生学、药学等领域为“一体化健康”研究与教学作出突出成绩的品学兼优的学生和教师。奖励对象每年将由相关学者和专家评出。

《微生物与感染》编辑部

. HUA Yunfen, E-mail: huayfyxwd@hotmail.com

Phage therapy and its limiting factors

LUO Tingting1,2, WANG Rui2, GU Chuanjia2, HE Ping2, HUA Yunfen1

1.CollegeofPharmaceuticalScience,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310014,China; 2.DepartmentofMicrobiologyandImmunology,BasicMedicineFacultyofShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200025,China

Drug resistance is a consistent problem for anti-infectious therapy. Bacteriophage can eliminate specific species from a microflora and has a potential to be adapted as an option for specific clinical conditions. Current research on phage therapy is reviewed, and the limiting factors are discussed.

Bacterial resistance; Bacteriophage; Phage therapy; Bacterial infection

国家自然科学基金(81471908)

华允芬

2016-11-22)