免疫抑制剂治疗对儿童疫苗诱导的免疫保护性的影响及其相关机制

李晶晶，曾玫

复旦大学附属儿科医院感染传染科，上海 201102

·综述·

免疫抑制剂治疗对儿童疫苗诱导的免疫保护性的影响及其相关机制

李晶晶，曾玫

复旦大学附属儿科医院感染传染科，上海 201102

疫苗是目前公认的预防传染病的有效手段，接种疫苗可极大降低人群传染病的发病率和病死率。随着现代医学的进展，接受免疫抑制剂治疗肿瘤、器官移植、造血干细胞移植及慢性病的患儿生存率有了很大提高，但免疫抑制剂的使用会影响疫苗诱导的免疫保护效果及儿童时期疫苗接种的安全性，使这部分免疫低下的特殊儿童成为疫苗可预防疾病的高危易感人群。本文综述了免疫抑制剂对儿童疫苗免疫保护性的影响及其相关机制。

免疫抑制剂；疫苗接种；免疫保护；儿童

疫苗接种是预防儿童传染病的最有效措施[1]。疫苗可诱导机体产生特异性体液免疫和细胞免疫，多数疫苗主要通过体液免疫产生特异性抗体来发挥保护作用[2]。若机体免疫功能严重受损，则不能产生相应的免疫应答。目前，免疫抑制剂广泛应用于恶性肿瘤、难治性肾病综合征、慢性炎症性疾病及移植等患儿的治疗，其不仅抑制病理性免疫反应，还具有细胞免疫和体液免疫双重抑制作用[3]，给这些患儿的疫苗接种适应证及保护效果带来一系列临床问题。预防感染对接受免疫抑制剂治疗的患儿的临床预后至关重要，合适的疫苗接种方案是使其免患疫苗可预防疾病的一个重要方面[4-5]。

1 免疫抑制剂对儿童疫苗免疫保护性的影响

目前常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素如泼尼松，微生物代谢产物如环孢菌素，抗代谢药物如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤，多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体如英夫利昔单抗、利妥昔单抗，烷化剂类如环磷酰胺等[6]。

有效的疫苗接种需诱导刺激产生效应细胞和记忆细胞以形成长期适应性免疫，包括体液免疫和细胞免疫[7]。绝大多数免疫抑制剂会对体液免疫和细胞免疫造成不同程度的损伤[8]。免疫功能的损伤不仅严重影响机体本身已具备的疫苗抗原诱导免疫保护作用的能力，还会减弱机体对新接种疫苗的免疫应答，同时增加疫苗接种后发生严重不良反应的风险。

1.1 免疫抑制剂对减毒活疫苗保护性的影响

减毒活疫苗如麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、口服脊髓灰质炎、乙型脑炎、轮状病毒、卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)等疫苗，是由其野生株或致病的病毒或细菌衍生而来，可模拟病原体的自然感染途径来激活机体免疫系统，从而诱导机体产生类似病原体感染的细胞免疫和体液免疫应答，并最终形成免疫记忆[2,7]。对于接受免疫抑制剂治疗后免疫功能受损的患儿，其对疫苗的免疫应答受到影响，且具有弱毒性的疫苗株可在宿主体内繁殖复制，可能使这部分患儿致病。因此，使用免疫抑制剂的患儿接种此类疫苗时，必然要考虑其安全性和有效性。

免疫抑制剂是治疗恶性肿瘤、慢性炎症性疾病(包括免疫介导和自身免疫性疾病)、移植及难治性肾病综合征等患儿的主要手段。研究发现，免疫抑制剂治疗可导致患儿疫苗特异性抗体水平低于健康儿童或发生丢失[4,9-11]。德国一项连续10年的研究对195例肿瘤儿童和青少年在化疗前后接种麻疹-腮腺炎-风疹联合减毒活疫苗(measles，mumps and rubella combined attenuated live vaccine，MMR)和水痘减毒活疫苗(varicella attenuated live vaccine，VarV)的效果进行比较，发现化疗结束后相当一部分儿童失去以前存在的MMR疫苗和VarV诱导的保护性抗体，分别为27%、19%、47%和17%[12]。美国也有研究报道存在VarV抗体的肿瘤患儿发生突破性水痘，且有因突破性水痘而死亡的病例，认为这可能与治疗期间疫苗抗体效价下降而失去免疫保护性有关[13-14]。Rocca等[15]对74例肾移植患儿(移植前均有麻疹疫苗特异性保护抗体)的研究发现，与健康儿童相比，移植后患儿麻疹疫苗保护性抗体水平明显降低(P=0.02)，且19%的移植患儿丧失了麻疹疫苗保护性抗体。加拿大学者对18例器官移植前有麻疹疫苗和VarV保护抗体的患儿进行抗体水平检测，发现移植后6个月内22.2%和11.1%的患儿疫苗保护性抗体丢失[16]。Demir等[17]也发现小肠移植后的患儿在接受抗移植排斥反应治疗后出现MMRV和VarV保护性抗体丢失。慢性炎症性疾病患儿接受免疫抑制剂治疗后，亦可导致疫苗保护性抗体浓度明显低于健康对照。荷兰一项对400例幼年特发性关节炎患儿的回顾性横断面研究显示，使用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)和激素等药物治疗的患儿，其腮腺炎疫苗(P<0.001)和风疹疫苗(P<0.001)的抗体水平均低于健康儿童，且这些抗体水平的降低与MTX的使用剂量有一定相关性[18]。

在免疫抑制剂治疗期间，一般不建议接种减毒活疫苗。2013年美国感染病学会(Infectious Disease Society of American，IDSA)指南指出，化疗期间不应接种减毒活病毒疫苗；造血干细胞移植后正在进行免疫抑制剂治疗的患者不能接种活疫苗，慢性炎症性疾病患者在免疫抑制剂治疗维持期间也不能接种麻疹-腮腺炎-风疹-水痘减毒活疫苗(measles，mumps，rubella and varicella combined attenuated live vaccine，MMRV)，但长期接受低水平免疫抑制剂治疗且既往无水痘免疫史的患者可接种VarV[5]。van de Wetering等[19]研究发现，化疗早期阶段的肿瘤患儿初次接种VarV时IgG血清转换率为45%，再次接种血清转换率可达77%，因此接种2剂VarV的免疫应答较理想。Pileggi 等[20]对20例血清VarV抗体阴性的正在接受MTX、泼尼松及其他抗风湿药物等治疗的青少年风湿病患儿和18例健康儿童进行VarV接种，4～6周后，50%的患儿和72.2%的健康儿童检测到VarV特异性IgG，两者疫苗应答率无显著差异(P=0.2)，其中8例患儿于疫苗接种后1年其VarV特异性抗体仍为阳性，随访32个月未发现水痘发病及其他不良反应。

在免疫抑制剂治疗结束后，患儿疫苗接种的免疫应答和安全性与其疾病类型和疫苗类型等有关。化疗结束后6个月内，不建议接种活疫苗[21]。Patel等[22]发现，化疗结束至少6个月的白血病患儿再次接种MMR后(接种前73.5%的患儿有保护性抗体)，94%的患儿可产生保护性抗体，且抗体水平较接种前明显增加，其中43%的患儿抗体水平升高4倍。Lu等[23]对6例使用免疫抑制剂(6-巯基嘌呤、英夫利西单抗等)前已接种VarV的炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)患儿在治疗后再次接种VarV，5例患儿产生特异性VarV抗体IgG，且达保护水平。德国一项前瞻性巢式队列研究发现，使用低剂量MTX(每周<10 mg/kg)或依那西普的特发性关节炎患儿，无论在用药前还是用药后，再次接种MMR，其特异性IgG水平与健康对照组差异无统计学意义[24]。多项研究也证明,使用低剂量MTX(每周<15 mg/m2)及多种抗风湿药物治疗的风湿性关节炎患儿接受MMR及黄热病疫苗的强化免疫是安全的，不影响疾病的活动性[25-26]。巴西的研究显示，使用环磷酰胺、麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢菌素(每日≥2 mg/kg)等药物治疗的系统性红斑狼疮患儿在停药后接种MMR，90%以上可产生针对MMR的保护性抗体(>0.12 IU/mL)[27]。但有研究[28]显示，特发性关节炎患儿接种BCG后，患儿疾病是否处于活动期及是否使用糖皮质激素和MTX等免疫抑制剂均会影响机体对BCG的免疫应答。患儿在接种1剂或1剂以上BCG后，35.9%和50%的患儿结核分枝杆菌纯化蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)反应呈阳性；而健康对照者中分别有82.1%和88.2%的儿童PPD反应呈阳性。同样，使用免疫抑制剂与未使用免疫抑制剂治疗的IBD成人患者在接种BCG后，前者PPD反应阳性率明显低于后者(14%vs. 34%,P=0.007)[29]。

对于口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(oral poliomyelitis attenuated live vaccine，OPV)，其疫苗衍生脊髓灰质炎病毒(vaccine-derived poliovirus，VDPV)受到广泛关注。Schubert等[30]报道了2例先天性免疫缺陷患儿VDPV病例，他们在接受骨髓移植后4～5周内，疫苗衍生病毒株被清除，体内OPV诱导的抗体持续存在至移植后10个月。但关于OPV在其他使用免疫抑制剂的患儿中的有效性及安全性，目前研究较少。

综上所述，使用免疫抑制剂的患儿接种MMR、VarV、OPV等减毒活疫苗的有效性和安全性与多种因素相关，接种的最佳时机和程序需通过更多临床随访研究进行完善和优化。

1.2 免疫抑制剂对非减毒活疫苗保护性的影响

除减毒活疫苗外，目前使用的疫苗类型还包括全细菌和全病毒灭活疫苗、亚单位疫苗、类毒素疫苗、多糖疫苗和结合疫苗等[31]，如白喉-破伤风-百日咳联合疫苗(diphtheria，tetanus，pertussis combined vaccine，DTP)、灭活流感疫苗、乙型肝炎疫苗、B型流感嗜血杆菌疫苗、肺炎链球菌疫苗等。灭活疫苗主要诱导机体产生体液免疫应答，其免疫效应较弱，需多次接种和定期加强接种以维持或增强免疫效应。比较灭活疫苗的免疫原性(疫苗抗原刺激机体产生免疫应答的能力)在免疫抑制患儿与健康儿童中的水平，两者相当。但灭活疫苗的保护性抗体水平在接受免疫抑制剂治疗后会随时间迅速下降，甚至消失，若无强化接种，则会增加免疫抑制患儿罹患疫苗可预防疾病的风险[32]。

多项研究显示，肿瘤化疗患儿及使用其他免疫抑制剂〔 如大剂量或小剂量糖皮质激素、MTX、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素等，除外抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)制剂〕治疗的患儿接种灭活流感疫苗，可产生较好的免疫应答[33-35]。其他研究也发现，肝移植后的患儿接种灭活流感疫苗，其疫苗抗体血清转换率与健康儿童相似[36-37]。但Shehata等[38]研究显示，接受化疗的患者、已完成化疗的患者与健康人群相比，前者对流感疫苗(包括灭活流感疫苗和减毒流感疫苗)的免疫应答较低(17%～52%、50%～83%、67%～100%)，成人与儿童均如此。目前，关于肿瘤患儿流感疫苗接种的最佳时机并未达成一致，有人推荐流感疫苗至少应在化疗前2周或化疗后2周接种，也有人认为应在化疗结束后2个月或6个月接种[38]，才能获得最佳免疫效果。IDSA指南建议，接受免疫抑制剂治疗的患者应每年接种流感疫苗[5]。

Stoof等[39]对接种C群脑膜炎球菌结合疫苗(meningococcal serogroup C conjugate vaccine，MenCC)后66例使用MTX和53例使用生物制剂〔TNF、白细胞介素1受体(interleukin 1 receptor，IL-1R)或白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)拮抗剂〕免疫治疗的患儿进行8年的疫苗抗体水平动态监测，发现在MTX和生物制剂初始治疗阶段，MTX对MenCC特异性IgG水平无明显影响，而92.6%使用生物制剂的患儿其MenCC特异性IgG水平快速下降，提示免疫抑制剂类型与儿童疫苗免疫保护性的影响程度有关。Ulinskid等[40]报道大剂量(每日60 mg/m2)使用泼尼松治疗的肾病综合征患儿接种23价肺炎链球菌多糖疫苗(23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine，PCV-23)，与小剂量泼尼松使用者(每日<15 mg/m2)或未使用者相比，PCV-23抗体水平并无明显区别；与接种疫苗前相比，前者抗体水平有10倍升高(P<0.000 1)。然而，有研究比较使用免疫抑制剂治疗与未使用免疫抑制剂治疗的IBD患儿接种PCV-13，前者PCV-13的抗体应答率低(45%vs. 80%)[41]。美国一项研究对34例使用英夫利昔单抗治疗期间的IBD患儿进行乙型肝炎疫苗再接种，这些患儿既往全程接种过乙型肝炎疫苗但乙型肝炎病毒表面抗体水平低于10 mIU/mL，再接种后76%的患儿产生保护性抗体[42]。波兰报道66例IBD患儿治疗期间接种2剂甲型肝炎灭活疫苗，证明安全有效。虽然患儿接种第1剂甲型肝炎灭活疫苗的血清抗体转换率明显低于68例健康儿童(39%vs. 64%，P=0.000 01)，但接种第2剂时血清抗体转换率与健康儿童无明显差异(97%vs. 100%，P=0.240 7)[43]。多项研究显示，肿瘤患儿化疗结束后再进行强化DTP接种，100%的患儿可产生保护性抗体，且可维持较长时间[44-45]。

总之，进行免疫抑制剂治疗的患儿接种灭活疫苗后的免疫应答较好，且具有良好的安全性。

1.3 影响免疫抑制治疗患儿免疫功能的因素

虽然免疫抑制剂会抑制患儿的免疫功能，但这种抑制效应并非永久存在，化疗结束后6～12个月，免疫系统可进行重建，其功能可逐渐恢复正常[46]。免疫抑制剂的类型、剂量、疗程，免疫接种时机、接种剂量及患儿年龄等是决定治疗结束后免疫抑制程度和维持时间的重要因素[21-22]。化疗强度与急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)患儿化疗后对破伤风、白喉、流感嗜血杆菌等疫苗的免疫应答不足有关[4]。另外，婴幼儿化疗后引起的免疫抑制效应较持久,这可能与婴幼儿淋巴细胞反应性低下及其获得的母体抗体影响有关[47]。Stoof等[39]研究使用免疫抑制剂前已接种MenCC的儿童，发现大龄儿童(13～19岁)与幼龄儿童(1～4.9 岁)相比，前者产生更高水平的MenCC特异性IgG(8.4 μg/mLvs. 0.6 μg/mL)，很可能与大龄儿童免疫系统的成熟性相关。

此外，肿瘤或疾病类型也影响患儿的免疫状况。与实体肿瘤相比，ALL患儿保护性抗体更易丢失[48]。化疗停止后6个月和12个月时，针对破伤风疫苗，绝大多数ALL患儿失去特异性保护抗体(<0.01 IU/mL)，而实体肿瘤患儿仅有少数(90%vs. 40%、87%vs. 29%)[49]。也有研究显示，就免疫功能减弱和恢复来说，恶性血液肿瘤与实体肿瘤患儿无显著差异[21]。因此，影响这部分患儿免疫功能的因素还有待深入研究。

2 免疫抑制剂影响疫苗免疫应答保护的机制

机体免疫应答根据获得方式可分为天然免疫应答和适应性免疫应答。天然免疫应答是机体与生俱有的应答能力，启动于机体免疫应答初始阶段，识别抗原具有非特异性、及时性，主要由病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)诱导产生免疫应答；而适应性免疫应答是个体出生后受抗原刺激产生的应答能力，主要包括细胞免疫和体液免疫，具有特异性、多样性及记忆性的特点[2]。

正常情况下，疫苗通过PAMP识别途径启动天然免疫应答，诱导产生适应性免疫应答，产生保护性抗体和细胞免疫，并形成免疫记忆。天然免疫和适应性免疫对疫苗产生有效的免疫应答是必需的[7,50]。

2.1 免疫抑制剂介导的适应性免疫损伤对疫苗保护性的影响

免疫抑制剂使机体中B和T细胞减少，疫苗的免疫应答机制被部分或完全破坏，抑制疫苗接种后产生特异性保护抗体。如环磷酰胺可抑制淋巴细胞DNA复制，导致细胞死亡；麦考酚酸可抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，从而抑制T和B细胞活性；抗代谢药物硫唑嘌呤可抑制活化的淋巴细胞[7,50]。

2.1.1 免疫抑制剂介导的B细胞损伤对疫苗保护性的影响 疫苗诱导的体液免疫应答主要由B细胞介导，可产生特异性抗体并形成免疫记忆。外周血和骨髓B细胞的减少是化疗或使用其他免疫抑制剂后的一个主要特点[46，51]，造成免疫球蛋白水平降低。希腊一项研究发现，化疗后ALL患儿的IgG(P=0.002)、IgA(P=0.003)、IgM(P=0.0001)水平显著低于化疗前[46]，这与患儿疫苗保护性抗体水平降低或丢失有密切关系。利妥昔单抗是一种针对B细胞表面分子CD20的单克隆抗体，除使恶性B细胞减少外，也会使正常B细胞数量减少[52]。Rocca等[15]研究74例移植前已接种麻疹疫苗的肾移植患儿，发现19%的移植患儿丧失了麻疹疫苗诱导的免疫反应，且这些患儿的总B细胞百分比(P=0.001)及麻疹特异性记忆B细胞数量(P=0.009)较健康对照儿童均明显下降。此外，B细胞功能也受免疫抑制剂的影响。如西罗莫司可结合趋化因子及蛋白，抑制DNA和蛋白质合成，导致细胞停留在G1期，直接抑制细胞因子产生和损伤B细胞功能[34,42]。

但免疫抑制剂治疗不影响浆母B细胞[4](浆母B细胞可演变为分泌抗体的浆细胞)，甚至在治疗结束1个月后其数量仍高于正常水平。有人认为这可解释治疗结束后一段时间内，虽然免疫记忆细胞不足，但疫苗加强接种后仍能产生有效免疫应答的现象。

2.1.2 免疫抑制剂介导的T细胞损伤对疫苗保护性的影响 T细胞是一群异质性细胞，主要由CD4+T细胞和CD8+T细胞组成，两者最终可被抗原激活分别形成辅助性T细胞(T helper，Th)和细胞毒性T细胞(cytotoxicy T lymphocyte，CTL)。CD4+Th可分化为Th1、Th2、Th17等亚群，分别参与细胞免疫、体液免疫和炎症反应。

T细胞是机体进行细胞免疫应答的主要细胞，使用免疫抑制剂后T细胞数量(尤其CD3+T和CD4+T细胞[46])明显减少，并维持一段时间。而异质T细胞群的恢复及T细胞免疫力的重建是一个缓慢过程[8]，严重影响机体对疫苗的免疫应答反应。同时，T细胞的功能也受到影响，如化疗开始后对激活诱导的程序性死亡敏感性增强，或受单核细胞产生的细胞因子影响而促进免疫抑制[8]。

恶性肿瘤患儿在肿瘤生成时T细胞群发生异常变化，免疫抑制治疗后T细胞免疫缺陷更明显。类固醇抑制Th细胞的活化[6]，而Th细胞对于激发体液免疫应答产生抗体是必需的。环磷酰胺是临床常用的抗肿瘤药物和细胞毒性药物，其对CD25+T、CD4+T细胞有明显的中和消除作用[53]，间接影响体液免疫，抑制疫苗特异性抗体的产生。

此外，免疫抑制剂还影响记忆性T和B细胞的数量和功能。但有研究发现，免疫抑制剂并不完全杀死记忆性T和B细胞[42]，这可能与化疗期间接种疫苗后产生的低水平疫苗保护性抗体有关。

2.2 免疫抑制剂介导的天然免疫损伤对疫苗保护性的影响

疫苗接种后的免疫应答始于机体对疫苗抗原的识别，其中天然免疫发挥关键作用。尤其是天然免疫中病原模式识别受体Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)信号通路，其激活可促进树突细胞(dendritic cell，DC)成熟及Th细胞分化[54]，从而诱导适应性免疫应答。有研究显示，在水痘、黄热病、卡介苗等疫苗的免疫应答机制中存在特异的TLR信号通路激活[31]，如果天然免疫受损，可能影响疫苗的免疫效果。此外，免疫抑制剂亦可影响天然免疫细胞DC、自然杀伤(natural killer，NK)细胞及天然免疫因子而抑制天然免疫[54-55]，这可能会使机体识别疫苗抗原受阻或间接影响TLR信号通路而降低疫苗的免疫保护性。

3 结语

免疫抑制剂对儿童疫苗免疫保护性的影响是临床实践中值得思考与关注的问题。在免疫抑制剂治疗患儿进行接种时，应考虑各类疫苗的接种程序、接种剂量及接种前后对患儿免疫保护水平监测等一系列相关问题，还需结合大量临床研究制订合理方案，以提高这部分患儿的生存率和生存质量。

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. ZENG Mei，E-mail:zengmeigao@163.com

Immunosuppressant therapy on vaccine-induced immune protection in children: clinical impact and potential mechanism

LI Jingjing, ZENG Mei

DepartmentofInfectiousDiseases,Children’sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China

Vaccine is the most effective tool to prevent infectious diseases and to improve the public health. With the advance of modern medicine, the survival rate among pediatric cancer and chronic disease patients treated with immunosuppressive medication has improved greatly. However, immunosuppressant therapy has impact on vaccine-induced immune protection in children. As a result, the immunosuppressive children are in a high risk of developing vaccine-preventable diseases. This article is to review the clinical impact and mechanism of immunosuppressant therapy on vaccine-induced immune protection in children.

Immunosuppressant; Vaccination; Immune protection; Child

上海市第四轮公共卫生三年行动计划重点学科建设项目(15GWZK0101)

曾玫

2016-10-12)