神经节苷酯辅助亚低温治疗早产儿缺氧缺血性脑病的疗效观察

钟明，肖善秋，朱传瑞，张小芬，程晓莉，郭惠娟

（深圳市宝安区妇幼保健院1药剂科，2新生儿科，广东 深圳518133）

·临床研究·

神经节苷酯辅助亚低温治疗早产儿缺氧缺血性脑病的疗效观察

钟明1，肖善秋2*，朱传瑞2，张小芬2，程晓莉1，郭惠娟1

（深圳市宝安区妇幼保健院1药剂科，2新生儿科，广东 深圳518133）

目的观察神经节苷酯辅助亚低温治疗早产儿缺氧缺血性脑病的疗效。方法将73例缺氧缺血性脑病早产儿根据治疗方案分为两组：对照组 （43例）给予吸氧等常规治疗并于出生6 h内给予头部亚低温；观察组 （30例）在对照组基础上给予神经节苷酯静脉注射，20 mg／次，1次／d。治疗3个疗程后，观察治疗总有效率、病死率、症状 （意识、反射、肌张力、惊厥）恢复或者改善时间。比较两组患儿治疗前，治疗后15 d、30 d的NBNA评分。随访12个月，比较两组的随访结果。结果治疗3个疗程后，观察组的治疗总有效率为90.0%，显著高于对照组的69.8% （P＝0.040）。观察组的意识恢复时间、惊厥改善时间等均显著短于对照组，差异有统计学意义 （P＜0.05）。治疗前，两组的NABA评分比较无显著差异 （P＞0.05）；治疗后15 d、30 d，两组的NABA评分均改善，组内比较有显著差异 （P＜0.05），观察组显著高于对照组，组间比较有显著差异 （P＜0.05）。随访4个月，两组的PDI、MDI评分比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）；随访8个月、12个月，两组的PDI、MDI评分均显著改善（P＜0.05），且观察组的改善程度显著优于对照组 （P＜0.05）。两组的病死率及不良反应发生率比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。结论神经节苷酯辅助亚低温治疗早产儿缺氧缺血性脑病有助于改善临床症状，提高治愈率，减少神经系统后遗症，且不会增加不良反应的发生，值得临床上推广应用。

新生儿缺氧缺血性脑病；早产儿；神经节苷酯；亚低温治疗；临床观察

新生儿缺氧缺血性脑病 （HIE）是新生儿期常见的严重疾病之一，据统计［1］，HIE在新生儿中的发生率为3／1 000～4／1 000人次，其中高达30%的患儿死亡，即使存活也有25%左右的患儿会遗留不同程度的神经系统后遗症。目前，HIE治疗方法众多，包括亚低温治疗、高压氧治疗、药物治疗等，其中亚低温治疗是临床建议的首选治疗方法，但有文献［2］报道，单纯的亚低温治疗对患儿神经元损伤的阻止效果较差。神经节苷酯作为一种糖鞘脂，能够修复受损的神经组织，是HIE药物治疗的常用药物之一。本研究选取我院2012年1月至2014年10月收治的73例缺氧缺血性脑病早产儿为研究对象，观察神经节苷酯辅助亚低温治疗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2012年1月至2014年10月收治的73例缺氧缺血性脑病早产儿为研究对象。诊断均符合 《实用新生儿学》制定的HIE诊断标准，并经头颅B超、CT及脑电图等检查确诊。纳入标准：①符合诊断标准；②患儿家属均知情同意，签署知情同意书，能够定期复查；③院内出生或者出生后6 h内入院，且无神经节苷酯使用禁忌证。排除标准：①宫内感染、心脏疾病、遗传代谢性疾病等引起的脑损伤患儿；②神经系统畸形或者其他系统畸形患儿；③低钠血症、低钙血症等电解质紊乱或者产伤等导致的惊厥、抽搐患儿。

观察组30例患儿：男性18例，女性12例；日龄1～5 h，平均 （2.90±0.86）h；体重2 070～3 260 g，平均 （2 517± 129.8）g；HIE分度：轻度9例，中度14例，重度7例；Apgar评分2～7分，平均 （4.43±1.27）分。对照组43例患儿：男性25例，女性18例；日龄1～6 h，平均 （2.82±0.81）h；体重2 090～3 350 g，平均 （2 541±154.2）g；HIE分度：轻度13例，中度20例，中度10例；Apgar评分2～7分，平均（4.24±1.36）分。两组患儿的性别构成比、日龄、体重、HIE分度及Apgar评分比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。

1.2 治疗方法

两组患儿均给予HIE常规治疗，包括吸氧、维持水电解质平衡、降低颅内压、控制惊厥抽搐、纠正酸中毒、营养脑细胞等。对照组患儿在出生后6 h内采用YYT－1B亚低温治疗仪进行亚低温治疗，具体操作：将配套冰帽置于患儿头部，温度探头置于患儿鼻咽部，保持鼻咽部温度在33.5℃～34.5℃，持续应用72 h。在对照组基础上，观察组给予静脉输注20 mg单唾液酸四已糖神经节苷酯钠注射液 （生产厂家：齐鲁制药有限公司；批准文号：国药准字H20046213）＋5%葡萄糖50 mL静脉滴注，1次／d，10 d为一疗程。

1.3 观察指标

治疗3个疗程后，观察总有效率及病死率。疗效标准：患儿神经系统症状 （惊厥、瞳孔反射迟缓、肌张力降低、意识障碍等）基本消失，呼吸、心率等生命体征基本正常为痊愈；神经系统症状及生命体征显著改善为显效；神经系统症状及生命体征部分改善为有效；神经系统症状及生命体征无改善，甚至加重为无效。总有效率＝痊愈率＋显效率＋有效率。

比较两组患儿的症状 （意识、反射、肌张力、惊厥）恢复或改善时间。比较两组患儿治疗前，治疗后15 d、30 d的新生儿神经行为测定 （NBNA）评分。随访12个月，比较两组患儿治疗后4个月、8个月、12个月的运动发育相关指数 （PDI）及智力发育相关指数 （MDI）评分变化。观察两组的不良反应发生率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0数据软件对数据进行分析，计量资料采用均数 ±标准差 （±s）表示，组间计量资料比较采用t检验，计数资料采用率表示，组间计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的治疗总有效率及病死率比较

治疗3个疗程后，观察组的治疗总有效率为90.0% （27／30），对照组为69.8% （30／43），观察组的治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义 （χ2＝4.226，P＝0.040）。详见表1。观察组的病死率为3.3% （1／30），对照组为4.7% （2／43），两组的病死率比较，差异无统计学意义 （χ2＝0.102，P＝0.749）。

2.2 两组患儿的症状恢复或改善时间比较

观察组的意识恢复时间、惊厥改善时间等均显著短于对照组，差异有统计学意义 （P＜0.05），详见表2。

2.3 两组患儿治疗前后的NABA评分比较

治疗前，两组的NABA评分比较无显著差异 （P＞0.05）；治疗后15 d、30 d，两组的NABA评分均有改善，组内比较有显著差异 （P＜0.05），且观察组高于对照组，组间比较有显著差异 （P＜0.05）。详见表3。

表1 两组患儿的治疗效果比较 ［n（%）］

表2 两组患儿的症状恢复或改善时间比较 （±s，d）

表2 两组患儿的症状恢复或改善时间比较 （±s，d）

组别 n 意识恢复 反射恢复 肌张力恢复 惊厥改善观察组 30 3.29±0.49 4.36±1.19 8.57±1.24 4.32±0.96对照组 43 5.96±0.52 9.22±1.32 11.12±2.73 6.24±1.24 t 22.096 16.106 5.381 7.117 P 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 两组患儿治疗前后的NABA评分比较 （±s，分）

表3 两组患儿治疗前后的NABA评分比较 （±s，分）

注：组内比较，*P<0.05。

组别 n 治疗前 治疗后15d 治疗后30d观察组 30 17.35±3.27 27.86±4.74* 36.31±5.22*对照组 43 17.42±3.53 24.67±4.46* 32.28±0.98*t 0.086 2.930 4.178 P 0.932 0.005 0.000

2.4 两组患儿的随访结果比较

随访4个月，两组的PDI、MDI评分比较，无显著差异 （P＞0.05）；随访8个月、12个月，两组的PDI、MDI评分均显著改善 （P＜0.05），且观察组的改善程度显著优于对照组 （P＜0.05），详见表4、表5。随访期间，两组均未见肝肾功能损伤，观察组出现窦性心律2例 （6.7%），对照组发生2例 （4.7%），两组的不良反应发生率无显著差异 （χ2＝0.139，P＝1.000）。

表4 两组患儿随访期间的PDI评分比较 （±s）

表4 两组患儿随访期间的PDI评分比较 （±s）

注：组内比较，*P<0.05。

组别 n 4个月 8个月 12个月观察组 30 63.6±8.42 76.1±8.22* 87.8±9.49*对照组 43 63.2±6.36 68.0±7.28* 80.1±8.38*t 0.231 4.435 3.657 P 0.818 0.000 0.000

表5 两组患儿随访期间的MDI评分比较 （±s）

表5 两组患儿随访期间的MDI评分比较 （±s）

注：组内比较，*P<0.05。

组别 n 4个月 8个月 12个月观察组 30 62.9±6.25 78.5±8.75* 82.8±9.42*对照组 43 62.7±6.42 67.2±6.85* 74.5±8.59*t 0.132 6.183 3.904 P 0.895 0.000 0.000

3 讨论

HIE是围产期常见的中枢神经系统疾病之一，是由于缺氧窒息导致的脑损伤，患儿主要表现为意识状态差、肌张力变化和惊厥，具有病情重、病死率高等特点［3］，因此，如何治疗HIE成为临床亟待解决的重要问题之一。随着对HIE发病机制研究的深入，发现围产期是脑组织快速生长的发育期，缺血缺氧状态会导致脑微循环环境的破坏，进而导致神经细胞凋亡，表现为一系列的脑病损害情况，而患儿发生缺血缺氧后，会出现两个阶段，首先是宫内、产程中、分娩后的各种缺氧缺血因素引起的脑细胞能量代谢障碍的原发性脑损伤阶段，6～12 h后出现由细胞内钙超载、自由基及损伤等导致的神经细胞凋亡和坏死的继发性脑损伤阶段，继发性损伤决定患儿预后［4－5］。因此，临床建议在HIE患儿出生6 h内给予亚低温治疗降低脑细胞新陈代谢速度，进而抑制缺血缺氧引起的神经元凋亡，但是亚低温治疗作为一种物理治疗方法，不能有效修复受损神经元，只能使神经元损伤性降低，且其长时间使用会对机体新陈代谢造成影响，导致代谢性酸中毒［6］等各种不良反应发生。

研究［7－8］表明，神经节苷酯是神经细胞膜的天然组成成分，能够提高神经细胞功能恢复所需酶的活性、降低轴突间隙中谷氨酸浓度、防止细胞内钙集聚，进而抑制神经细胞凋亡。相较于足月儿，早产儿大脑发育欠成熟，对缺氧缺血的耐受性较低，因此早产儿HIE发病率为6／1 000人次，高于足月儿的1／1 000人次。目前对于神经节苷酯治疗HIE的效果多针对足月儿，对于早产儿鲜有研究。本研究对神经节苷酯辅助亚低温治疗早产儿缺氧缺血性脑病的疗效进行探讨，结果显示，单纯亚低温治疗的对照组治疗有效率为69.8%，而神经节苷酯辅助亚低温治疗的观察组总有效率为90.0%，观察组的意识恢复时间、惊厥改善时间等均短于对照组，两组比较差异均有统计学意义 （P＜0.05），表明神经节苷酯辅助亚低温治疗应用于早产儿缺氧缺血性脑病的效果更佳。进一步分析其原因，考虑是物理疗法与化学疗法相结合产生协同作用，既能够抑制缺血缺氧引起的神经元凋亡，又能在脑损伤后，神经节苷酯透过血脑屏障，嵌入到神经元细胞膜上，得以发挥其促进神经细胞修复和再生、抑制神经细胞凋亡的作用［9］，同时早产儿大脑发育更加不成熟，神经节苷酯更易于透过血脑屏障发挥作用。此外，治疗前两组的NABA评分比较，无显著差异 （P＞0.05）；治疗后15 d、30 d，观察组的NABA评分显著高于对照组，也提示神经节苷酯辅助亚低温更有助于稳定神经细胞膜、降低氧自由基、抑制细胞内钙超载。研究［10］表明，神经节苷酯在改善HIE患儿预后的同时，也能够改善患儿神经系统发育，减少后遗症的发生。本研究随访8个月、12个月时，两组的PDI、MDI评分均显著改善 （P＜0.05），且观察组改善程度显著优于对照组 （P＜0.05），与文献报道基本一致。此外，本研究中两组不良反应发生率比较无显著差异 （P＞0.05），提示神经节苷酯的使用并不增加不良反应发生，安全性高。

综上所述，神经节苷酯辅助亚低温治疗早产儿缺氧缺血性脑病有助于改善临床症状，提高治愈率，减少神经系统后遗症，且不会增加不良反应发生，值得临床上推广应用。但本研究所有入选患儿均为早产儿，且纳入病例数较少，临床上应扩大样本量进行进一步研究验证神经节苷酯辅助亚低温治疗HIE的应用价值。

[1]邵肖梅.新生儿缺氧缺血性脑病的诊治进展及相关问题 [J].临床儿科杂志,2007,25(3):179-182.

[2]雷霞,刘崇海,杨霞.选择性头部亚低温治疗生后6~12h新生儿缺氧缺血性脑病效果 [J].现代预防医学,2011,38(21):4385-4386.

[3]龚小伟.血清脂联素在新生儿缺血缺氧性脑病中的诊疗价值 [J].中华全科医学,2014,12(1):90-92.

[4]Rees S,Hale N,De Matteo R,et al.Erythropoietin is neuroprotective in a preterm ovine model of endotoxin-induced brain injury[J].J Neuropathol Exp Neurol,2010,69(3):306-319.

[5]贾艳玲.新生儿缺血缺氧性脑病早期干预及预后观察 [J/CD].中华脑血管病杂志:电子版,2011,5(4):28-30.

[6]宋晓英.神经节苷脂联合头部亚低温治疗对缺氧缺血性脑病新生儿血清NO的影响 [J].中国医药指南,2013,11(9):496-498.

[7]朱蕴,谢贵阳.神经节苷脂治疗早产儿缺氧缺血性脑病56例疗效观察 [J].中国现代医生,2013,51(32):87-88.

[8]刘静炎.神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察 [J].中国实用神经疾病杂志,2010,13(10):77-78.

[9]娄玉霞.单唾液酸神经节苷脂注射液在新生儿缺氧缺血性脑病治疗中的临床价值 [J].现代预防医学,2014,41(4):635-636.

[10]张云会,刘群才.神经节苷脂钠对新生儿缺血缺氧性脑病的治疗作用 [J].实用医药杂志,2011,28(4):324-325.

（责任编辑：钟婷婷）

Curative Effect of Garglioside Assisted Mild Hypothermia in the Treatment of Premature Infants with Hypoxic Ischemic Encephalopathy//

ZHONG Ming1,XIAO Shanqiu2*,ZHU Chuanrui2,ZHANG Xiaofen2,CHENG Xiaoli1,GUO Huijuan1

(1Department of Pharmacy,2Department of Neonatology,the Maternal and Child Health Hospital of Baoan District,Shenzhen 518133, China;*

XIAO Shanqiu,E-mail:Xiaoshanqiu2000@sina.com)

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of garglioside assisted mild hypothermia in the treatment of premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy.Methods73 cases of premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy were divided into two groups according to the therapeutic regimen.43 cases of control group received routine therapy including oxygen inhalation combined with head mild hypothermia therapy within 6 hours after born,while in addition to therapeutic methods in control group,30 cases of observation group received garglioside for intravenous injection,20 mg/time,1 time/d.After 3 courses of treatment,the total effective rate, mortality rate,improvement time of symptoms(consciousness,reflex,muscle tension,convulsion)were observed.Before treatment,15 days and 30 days after treatment,the NBNA scores of two groups were compared.Both groups were followed-up for 12 months,and the follow-up results of two groups were compared.ResultsAfter 3 courses of treatment,the total effective rate of observation group was 90.0%,significantly higher than 69.8%of control group,with statistical difference(P=0.040).The recovery time of consciousness and improvement time of convulsion of observation group were significantly shorter than those of control group,with statistical differences(P＜0.05).Before treatment,no statistical difference was found between two groups in the NABA score(P＞0.05),while at 15 days and 30 days of treatment,both groups had significantly improved NABA score(intra-group comparison,P＜0.05),and the observation group had higher NABA score than the control group(intergroup comparison,P＜0.05).At the 4thmonth of follow-up,no statistical difference was found between two groups in the PDI score and MDI score(P＜0.05);while at 8thand 12thmonth of followed-up,both groups had significant improvements of PDI score and MDI score(intra-group comparison,P＜0.05),and the improvements of observation group were significantly better than those of control group(intergroup comparison,P＜0.05).No statistical difference was found between two groups in the mortality rate and incidence of adverse reactions(P＞0.05).ConclusionsGarglioside assisted mild hypothermia in the treatment of premature infants with hypoxic ischemic encephalopathy is helpful to improve the clinical symptoms,improve the curative rate,reduce the sequelae of nervous system,and will not increase the occurrence of adverse reactions, which is worthy of clinical application.

Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy; Premature infant;Garglioside;Mild hypothermia therapy;Clinical observation

R722.1

：A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.02.0178

2016－09－12

2016－12－13

钟明 （1983－），男，广东河源人，大学本科学历，主管药师，研究方向：临床药学。

*通讯作者：肖善秋，E－mail：Xiaoshanqiu2000@sina.com。