重症急性胰腺炎血液高凝状态的诊断和治疗

刘凯军 陈东风

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重症急性胰腺炎血液高凝状态的诊断和治疗

刘凯军 陈东风

重症急性胰腺炎(SAP)病情危重，死亡率高达10%～20%，是消化内科常见的危急重症[1]。急性胰腺炎(AP)是由胰酶激活后引起胰腺组织自身消化所致的急性化学性炎症[2]，在治疗过程中常伴随多种并发症的出现，包括全身并发症与局部并发症[3]。SAP进展过程中的血液高凝状态(hypercoagulable state)在临床上较为常见，但未引起足够重视。SAP凝血系统的激活可导致弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)的发生，进而可能引起局部或全身多器官功能衰竭。2014年《急性胰腺炎诊治指南》以及2015年《中国急性胰腺炎多学科(MDT)诊治共识意见(草案)》中也未对SAP引起的血液高凝状态进行充分的阐述[4-5]。本文结合国内外文献及笔者临床实践，对SAP血液高凝状态进行阐述，以提高对该并发症的预防和治疗。

一、SAP血液高凝状态的发生机制

1．凝血的基本过程：机体凝血和抗凝血系统保持着动态平衡，维持着体内稳定的血液循环。完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的凝血因子活性是维持机体正常凝血功能的基础。 凝血过程通常分为3个环节：(1)形成凝血酶原激活物，包括内源性凝血途径和外源性凝血途径；(2)凝血酶原在凝血酶原激活物作用下向凝血酶转化；(3)纤维蛋白原在凝血酶作用下向纤维蛋白单体转化。当纤维蛋白单体形成以后，可相互交织形成纤维蛋白多聚体，进而形成血凝块，迅速完成凝血过程。血液凝固整个过程包括一系列酶促生化反应，呈瀑布效应。凝血反应一旦促发，便会迅速级联进行，以确保在较短时间内完成凝血及止血。

2．SAP血液高凝的发生机制：在美国，每年约有27.5万人因AP入院，比10年前至少增加10%。由于全球范围内肥胖和胆结石的发病率逐年增高，AP的发病率，包括儿童的发病率也在逐年升高[6-7]。目前我国尚缺乏SAP发病率大规模统计数据。SAP，尤其是坏死出血性SAP多伴有血液高凝状态的发生，但目前全球范围内SAP血液高凝状态的发生率尚缺乏可靠的统计数据。SAP 时发生血液高凝状态的原因是多方面的,包括血管内皮损伤、内源性以及外源性凝血途径的激活、血液高度浓缩状态等等。(1)血管内皮损伤：SAP可激活炎症因子，导致全身炎症反应，进而引起血管内皮损伤。血管壁坏死、白细胞浸润、局部出血、血管内微血栓形成也在SAP进展期出现，进而加重血管内皮损伤，激活内源性与外源性凝血途径[8]。动物实验结果表明，急性坏死性胰腺炎(ANP)可导致全身大血管及微血管的炎症反应[9]，微循环的改变可激活白细胞，增加白细胞与内皮细胞的相互作用[10]。AP发病1 h白细胞的黏附作用即会增加，且随着疾病的进展，更加显著[11]，最后激活的白细胞会形成细胞团状斑块，部分阻塞小静脉[12]，因此白细胞的过度激活可能是SAP所致内皮损伤的重要原因。SAP所致血管内皮损伤另一个重要特征是毛细血管通透性增加[13]。激活的胰酶，如胰蛋白酶、弹性蛋白酶、磷脂酶A2，以及激活的中性粒细胞会增加胰腺本身以及全身的毛细血管通透性[9]，可以引起全身血液动力学改变，增加液体渗出，出现胸腔、腹腔乃至心包腔积液等，进一步加重血液高凝状态。(2)血液高度浓缩状态：SAP会引起胰腺周围及组织间隙的大量渗出，导致血液处于高度浓缩状态。SAP患者的纤维蛋白原与D-二聚体水平常常较高。由于血液浓缩，血小板水平也常常较高。在高黏度状态下，血小板高度黏附和聚集，如果纤溶功能同时下降，血液会出现高凝状态, 易形成微血栓，导致局部微循环障碍，继而出现DIC[14]。因此，SAP患者伴随大量液体渗出时应尽量充分地容量复苏，更应重视纠正凝血功能紊乱。

(陈东风，第三军医大学大坪医院消化内科及消化内镜中心主任，教授，主任医师，医学博士，博士研究生导师。现任中华医学会消化病分会常委、全军消化内科专委会副主任委员、中华医学会消化病分会消化整合医学学组副组长、中华医学会肝病分会酒精肝与脂肪肝学组委员、中国医师协会消化病分会委员。任《中华肝脏病杂志》、《中华消化杂志》、《中华胰腺病杂志》等10家杂志编委，主编《诊断学》、《野战内科急救学》、《消化系统疑难病例诊治思维》三部专著。研究领域主要为消化系统肿瘤、慢性肝病的基础研究与临床诊治、干细胞的分化调控及炎症性肠病等。近5年来在核心期刊上以第一作者及通讯作者发表论文120余篇，其中SCI论文17篇。共获得国家自然科学基金及国家科技部国家支撑计划等课题共10项。获全军育才“银奖”，第三军医大学“教学明星”。)

二、SAP血液高凝状态的临床表现

1．静脉血栓形成的临床表现：静脉血栓形成是SAP所致高凝状态常见的并发症。SAP患者卧床时间长，下床活动受限，下肢静脉回流压力降低，加之血液呈高凝状态等因素，静脉极易形成血栓。此外，全身炎症反应导致的血管内皮损伤可促使血小板性血栓形成。静脉血栓形成最常见的部位为左下肢髂外静脉、股静脉、腘静脉等，其次为脾静脉等。下肢静脉血栓形成时全身症状可不明显，但常出现下肢胀痛，压迫腓肠肌或足背屈时，下肢肌肉疼痛加重，常常出现下肢水肿，特别是发生不对称性下肢水肿时强烈提示下肢静脉血栓形成。此外，患肢会出现皮肤发绀，浅静脉扩张以及不同程度的水肿，大腿内侧常可出现自发性疼痛和明显压痛。

SAP静脉血栓形成还可发生在肺、脑、脾等多个器官。深静脉血栓脱落进入肺可引起肺栓塞，危及生命。患者会出现呼吸困难、胸痛、晕厥和(或)咯血等症状。血栓发生在脑部可引起脑卒中等不良事件。

脾静脉也是SAP静脉血栓常常发生的部位，会引起左侧门脉高压症，出现相应的临床表现[15-16]。SAP的脾静脉血栓形成在临床上不易发现，由于其具有独特的临床表现及较严重的后果，值得临床医师高度重视。在解剖学上，脾静脉与肠系膜下静脉汇合后再与肠系膜上静脉汇合成门静脉。SAP时由于胰腺的炎症坏死，特别是胰腺体尾部的炎症坏死时，在激活的胰酶及炎性递质的直接损伤下紧贴胰腺下缘走行的脾静脉特别容易发生脾静脉内皮损伤乃至脾静脉透壁性炎症，加之胰腺周围集聚的坏死物压迫等因素，常可出现脾静脉狭窄及血栓形成[16]。据Butler等[15]的Meta分析报道，脾静脉血栓形成的平均发生率为14.1%，在AP患者中的发病率为22.6%，在慢性胰腺炎患者中的发病率为12.4%。脾静脉血栓形成后对机体最重要的影响是干扰脾静脉血液回流，机体从而开放胃短静脉，然后经胃底及胃冠状静脉回流至门静脉，这样便可以发生孤立性胃底静脉曲张，出现呕血、黑便，极易与肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血相混淆。此型门脉高压又被称为胰源性门脉高压或区域性门脉高压及左侧门脉高压。这是SAP高凝状态所致静脉血栓形成中极易忽略和混淆的临床综合症，值得高度重视。临床医师应该早期发现SAP时脾静脉血栓形成的征象，尽早处理，防止其进展为脾静脉完全阻塞而发生以孤立性胃底静脉曲张为特征的区域性门脉高压。

2．动脉栓塞的临床表现：SAP所致的动脉栓塞较为少见，目前国内外文献仅有1例报道[17]。我科近期收治了1例SAP所致动脉栓塞，指端发生坏疽，最终导致截肢的病例。动脉栓塞临床表现包括：(1)麻木及感觉减退，患肢远端常出现袜套样感觉缺失，近端则常存在感觉减退，再近端可发生感觉过敏，动脉栓塞平面高于感觉减退区平面；(2)运动障碍，患肢常有肌力减退及不同程度的手足下垂，当出现肌肉坏死而表现出运动功能完全丧失时，表明患肢出现不可逆转的改变；(3)疼痛，患者因缺血，常会出现疼痛，运动时加剧；(4)动脉搏动减弱或消失，动脉栓塞会导致栓塞平面远侧的动脉搏动明显减弱或消失；(5)苍白或发绀，肢体远端皮肤可出现苍白，严重缺血时可出现发绀，甚至发展为坏疽。

三、SAP血液高凝状态的诊断

1．临床表现：SAP血液高凝状态患者多无症状，当静脉血栓形成或动脉栓塞发生后，会出现相应的临床表现。静脉血栓多发生在下肢静脉，可出现下肢水肿、肌肉疼痛等症状。若静脉栓子脱落形成肺栓塞，可出现呼吸困难、胸痛、咯血等症状。动脉栓塞不常见，常表现为肢端发绀，甚至坏疽发生。

2．血清学指标：(1)D-二聚体的监测：D-二聚体可以特异性地反映凝血及继发性纤溶激活。D-二聚体升高表明血管内有纤维溶解，可反映血栓的形成。 对SAP患者，应常规监测D-二聚体及凝血功能来判断是否发生血液高凝状态。如部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)缩短，应考虑血液高凝状态的发生。(2)使用血块凝集与溶解实验(clot formation and lysis assay，CloFAL)可早期检测SAP血液高凝状态，虽然证实其有效性，但目前未得到推广[18]。(3)血栓弹力图(thromboelastogram，TEG)可以反映凝血全过程以及纤维蛋白形成的动力学变化， r值及K值明显减少，而ma值及mε值增大表明血液呈高凝状态。此外，TEG还可以作为抗血栓治疗的动态监测指标。

3．超声检查：超声检查在静脉血栓的诊断上灵敏度、准确性均较高，有独特优势，可作为首选方法。此外，对于深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)患者应进行多次超声检查，监测血栓的变化。在超声检查前根据SAP患者发生DVT的可能性分为高、中、低度。对于低度可能的患者，若连续两次超声检查结果均为阴性，可排除。建议行CT或MRI血管成像及血管造影等影像学检查对高、中度可能的患者予以确定。

4．CTA及MRA：CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)对血管病变的诊断有较高的准确性，并且可同时检查多个部位的深静脉情况，如脑部、腹部、盆腔和下肢。对于超声检查未发现栓塞但是高风险患者可采用CTA进行检查。磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA )能准确显示髂、股、腘静脉血栓，但不能满意地显示小腿静脉血栓。在脑部血栓的诊断上，有较大优势。

四、SAP血液高凝状态的预防和治疗

1．预防：SAP血液高凝状态应当在SAP治疗过程中引起重视，早期应监测D-二聚体与凝血功能，一旦D-二聚体呈持续上升趋势，在充分评估血栓形成的风险后应当进行早期抗凝，以防止动静脉血栓形成。如未早期发现和预防而出现深静脉血栓后，可依据2016年1月美国胸科医师学会(ACCP)发布的第10版《静脉血栓栓塞(VTE)抗栓治疗指南》以及2013年中华医学会外科学分会血管外科学组修订的《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第2版)》进行预防和治疗[19-20]。

2．抗凝治疗：抗凝治疗是SAP血液高凝状态的主要方法。抗凝药物可有效抑制血栓形成。当血栓形成后，抗凝治疗可在血栓自溶和管腔再通上发挥有效作用，并可降低肺栓塞发生率和病死率。然而单纯抗凝无法完全有效消除血栓。根据第10版《静脉血栓栓塞(VTE)抗栓治疗指南》以及《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第2版)》推荐，可应用以下药物治疗。(1)肝素：普通肝素一般采用静脉持续给药，但引起出血等不良反应较多，因此，在使用时必须密切监测凝血功能及出血倾向。指南推荐的起始剂量为静脉注射80～100 U/kg体重，而后静脉泵入10～20 U/kg体重。使用过程中应监测APTT结果，根据APTT每4～6 h再做调整，使其维持在正常值的1.5～2.5倍。除出血风险外，血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia，HIT)也是普通肝素使用中发生的常见并发症，因此，在使用的3 d后应监测血小板计数[20]。低分子肝素目前被广泛使用，其引起出血、HIT 等并发症的发生率均低于普通肝素。根据指南推荐，皮下注射，每次100 U/kg体重，1 次/2 h。对于肾功能不全者应当慎用[20]。(2)维生素K拮抗剂：维生素K拮抗剂(如华法林)长期使用时需监测凝血功能的国际标准化比值(international normalized ratio, INR)进行效果评估。该药物个体差异较大，治疗剂量范围相对较窄。首日常规治疗可联合低分子肝素或普通肝素使用，指南推荐剂量为2.5～6.0 mg/d，2～3 d后需监测INR[20]。(3)直接Ⅱ a 因子抑制剂：直接Ⅱ a 因子抑制剂(如阿加曲班)可进入血栓内部，因此对于血栓内部凝血酶的抑制效果强于普通肝素。与普通肝素比较，对存在HIT风险或者已经发生HIT的患者更加适合。(4)间接Xa因子抑制剂：间接Xa因子抑制剂(如磺达肝葵钠)对肾功能影响较低分子肝素小，皮下注射给药，且无需监测凝血象[20]。(5)直接Xa因子抑制剂：直接Xa因子抑制剂(如利伐沙班)服用更加方便，安全。对于急性DVT，其单药治疗的效果与标准治疗(维生素K拮抗剂与低分子肝素合用)相当。

对于SAP患者发生急性期DVT，低分子肝素或普通肝素联合维生素K 拮抗剂仍然是常规治疗方案。当INR达标且维持24 h后可停止使用低分子肝素或普通肝素。直接(或间接)Xa因子抑制剂也可以选用。对于SAP高度怀疑DVT者，如无禁忌证可先行常规抗凝治疗，而后再根据确诊结果决定是否继续抗凝。SAP伴有严重肾功能不全的患者建议使用普通肝素[20]。

3．溶栓治疗：包括导管接触性溶栓和系统溶栓。溶栓药物常使用尿激酶和重组链激酶，常见的不良反应是出血。为防止溶栓过程中的出血，须监测血浆纤维蛋白原和凝血酶时间[20]。

4．手术取栓：可迅速解除血管阻塞，是清除血栓最直接有效的方法。对于髂静脉血栓，常经股静脉用Fogarty导管取栓。对于股腘静脉血栓，常用顺行取栓或挤压驱栓清除[20]。

5．DVT合并髂静脉狭窄或闭塞的处理：在DVT的发病过程中髂静脉狭窄或闭塞是重要危险因素，因此在导管溶栓或手术取栓后，进行髂静脉狭窄或闭塞矫正可以有效提高静脉通畅率，减少肺动脉栓塞综合症的发生[20]。

6．下腔静脉滤器植入：为减少肺栓塞的发生，下腔静脉滤器常被使用，但长期置入可引起多种并发症，如深静脉血栓复发和下腔静脉阻塞。指南中认为对于DVT患者不推荐常规使用下腔静脉滤器。当抗凝治疗存在严重并发症如出血、HIT等患者，推荐使用下腔静脉滤器以防止肺动脉栓塞。对于SAP患者推荐适应证为存在于下肢静脉内的漂浮血栓及急性DVT，拟行导管溶栓或手术取栓等可能发生肺栓塞风险的情况[20]。

五、展望

血液高凝状态是SAP病理生理过程中的重要环节，与SAP的发生和发展密切相关。目前在国际国内指南中对其阐述不多，尚缺乏规范化防治的临床路径，且临床医师的重视度不够，对其进行深入的临床研究十分必要。

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(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.001

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2017-01-16)