不同剂量米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇治疗围绝经期功能失调性子宫出血的临床试验研究

姬 霞，金 娜，傅金英河南省中医院 妇产科 (郑州 450002)

·论 著·

不同剂量米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇治疗围绝经期功能失调性子宫出血的临床试验研究

姬 霞，金 娜，傅金英
河南省中医院 妇产科 (郑州 450002)

目的 研究不同剂量米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇治疗围绝经期功能失调性子宫出血(dysfunctional uterine bleeding during perimenopause，P-DUB)的临床疗效。方法 选择2015年3月至2016年2月于河南省中医院接受治疗的P-DUB患者158例，按照随机数字表法分为A、B、C组，每组53例。3组均给予去氧孕烯炔雌醇治疗。A组给予米非司酮10 mg，B组给予米非司酮15 mg，C组给予米非司酮20 mg。观察3组子宫出血控制时间、停止时间，治疗前后子宫内膜厚度、月经量、血红蛋白水平、性激素水平和不良反应。结果 A组子宫出血控制时间、子宫出血停止时间长于B、C组(P<0.05)。B、C组子宫出血控制时间、子宫出血停止时间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，A组子宫内膜厚度及促黄体激素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、促卵泡生成素(FSH)大于B、C组，血红蛋白小于B、C组(P<0.05)。治疗后，B、C组子宫内膜厚度、血红蛋白及LH、E2、P和FSH差异无统计学意义(P>0.05)。A组总有效率(69.81%)低于B组(92.45%)、C组(96.23%)(P<0.05)。B、C组总有效率差异无统计学意义(P>0.05)。A组不良反应发生率(5.66%)低于B组(9.43%)(P>0.05)。A组不良反应发生率低于C组(22.64%)(P<0.05)。B、C组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 15 mg剂量米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇治疗P-DUB疗效显著，安全可靠，值得临床推广应用。

剂量；米非司酮；去氧孕烯炔雌醇；围绝经期功能失调性子宫出血

围绝经期功能失调性子宫出血(dysfunctional uterine bleeding during perimenopause，P-DUB)为女性绝经前后发生的以月经周期延长、子宫内膜脱落、子宫出血为主要特征的妇科疾病[1]。资料显示，P-DUB患者普遍存在重要器官缺血及贫血状况，若不及时治疗，常可影响患者的身体健康或生命安全[2]。研究证明，米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇治疗P-DUB疗效较显著，但长期大剂量应用米非司酮常易导致患者肝肾功能损伤[3]。为研究联合去氧孕烯炔雌醇治疗P-DUB过程中米非司酮的安全有效剂量，河南省中医院于2015年3月至2016年2月将剂量不同米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇应用于P-DUB的临床治疗，结果较满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2015年3月至2016年2月于河南省中医院接受治疗的P-DUB患者为研究对象。纳入标准：符合《功能失调性子宫出血临床诊断治疗指南(草案)》[4]中P-DUB相关标准患者；90 d内未行激素治疗患者；知情同意患者。排除标准：过敏性体质患者；器质性病变患者；重大脏器功能不全患者；合并子宫内膜炎、宫颈炎以及子宫癌患者；药物因素子宫出血患者；内分泌系统疾病患者。共纳入159例P-DUB患者，采用随机数字表法分为A、B、C组，3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

组别年龄/岁病程/月BMI/(kg/m2)子宫内膜厚度/mm血红蛋白/(g/L)A组48.31±4.79a7.29±0.83a25.79±2.52a13.44±1.48a76.56±8.64aB组48.52±4.84b7.25±0.76b25.84±2.57b13.47±1.53b76.58±8.66bC组48.49±4.837.28±0.8025.85±2.5913.49±1.5576.52±8.57F0.0300.0410.0110.010<0.001P0.9710.9650.9920.9861.000

注：与B、C组比较，aP>0.05，；与C组比较，bP>0.05

1.2 方法

3组均给予抗感染、止血等常规治疗，诊断性刮宫后病理确诊为P-DUB后当天给予去氧孕烯炔雌醇(生产企业：N.V.Organon；批准文号：H20130491；规格：0.15 mg去氧孕烯+30 μg炔雌醇)1片口服，1次/d，21 d/1疗程。发生撤药性出血4 d后行第2疗程治疗，共行3疗程治疗。A组：在上述治疗基础上给予米非司酮(生产企业：华润紫竹药业有限公司；国药准字：H20010633；规格：10 mg*1s)1片口服，1次/d，疗程同去氧孕烯炔雌醇。B组：给予米非司酮1.5片口服，1次/d，其他同A组。C组：给予米非司酮2片口服，1次/d，其他同A组。3组均治疗3个疗程。

1.3 观察指标

观察3组子宫出血控制时间、子宫出血停止时间；治疗前后子宫内膜厚度、月经量及血红蛋白水平；治疗前后促黄体激素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、促卵泡生成素(FSH)等性激素水平；不良反应。子宫内膜厚度以飞利浦Philips HD 6彩色多普勒超声诊断仪测定；LH、E2、P和FSH等性激素水平以放射免疫法检测，检测完全依据试剂盒说明书进行。

1.4 疗效评价标准

疗效评价标准参考《功能失调性子宫出血临床诊断治疗指南(草案)》[4]制定。痊愈：患者阴道不规则性出血停止，停药180 d未见复发；显效：患者阴道不规则性出血基本停止或出血量显著减少，停药180 d未见复发；有效：患者阴道不规则性出血量减少；无效：患者阴道不规则性出血量未见减少或增加。总有效=痊愈+显效+有效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 3组临床疗效比较

A组总有效率(69.81%)低于B、C组总有效率(92.45%、96.23%)，差异均有统计学意义(P<0.05)；B、C组总有效率差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 3组临床疗效比较[n=53，n(%)]

注：与B、C组比较，aP<0.05；与C组比较，bP>0.05

2.2 3组子宫出血控制时间、出血停止时间比较

A组子宫出血控制时间、出血停止时间长于B、C组，差异均有统计学意义(P<0.05)；B、C组子宫出血控制时间、出血停止时间差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

2.3 3组治疗前后子宫内膜厚度及血红蛋白比较

治疗前，3组子宫内膜厚度及血红蛋白差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组子宫内膜厚度均小于治疗前，血红蛋白均大于治疗前，组内差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，A组子宫内膜厚度大于B、C组，血红蛋白小于B、C组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，B、C组子宫内膜厚度及血红蛋白差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。

注：与B、C组比较，aP<0.05；与C组比较，bP>0.05

组别子宫内膜厚度/mm血红蛋白/(g/L)治疗前治疗后治疗前治疗后A组13.44±1.48a6.02±0.79c76.56±8.64a90.82±9.63cB组13.47±1.53b4.98±0.61d76.58±8.66b106.76±10.54dC组13.49±1.554.89±0.5876.52±8.57110.87±11.82F0.01047.060<0.00151.910P0.986<0.0010.999<0.001

注：与B、C组比较，aP>0.05；与C组比较，bP>0.05；与B、C组比较，cP<0.05；与C组比较，dP>0.05

2.4 3组治疗前后LH、E2、P和FSH水平比较

治疗前，3组LH、E2、P和FSH水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组LH、E2、P和FSH水平均小于治疗前，组内差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，A组LH、E2、P和FSH水平大于B、C组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，B组、C组LH、E2、P和FSH水平差异无统计学意义(P>0.05)(表5)。

组别LH/(mIU/mL)E2/(pg/mL)P/(ng/mL)FSH/(mIU/mL)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A组6.71±0.68a5.50±0.57c159.89±16.07a87.82±9.69c3.11±0.36a1.04±0.19c4.91±0.51a4.45±0.45cB组6.72±0.69b4.95±0.51d160.92±16.11b69.75±7.18d3.13±0.38b0.79±0.09d4.92±0.53b4.10±0.42dC组6.70±0.674.91±0.49161.26±16.2367.89±7.153.12±0.370.76±0.074.90±0.494.06±0.40F0.01020.9510.10098.0320.04176.5300.02113.581P0.989<0.0010.902<0.0010.962<0.0010.980<0.001

注：与B、C组比较，aP>0.05；与C组比较，bP>0.05；与B、C组比较，cP<0.05；与C组比较，dP>0.05

2.5 3组不良反应比较

A组不良反应发生率(5.66%)低于B组(9.43%)差异无统计学意义(P>0.05)；A组不良反应发生率低于C组(22.64%)，差异有统计学意义(P<0.05)；B、C组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)(表6)。

表6 3组不良反应发生率比较[n=53，n(%)]

注：与B组比较，aP>0.05；与C组比较，bP<0.05；与C组比较，cP>0.05

3 讨论

P-DUB的发病机制主要为下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，卵巢功能失常，性激素难以对下丘脑、垂体形成正反馈，以致卵泡无法正常排卵，孕激素水平降低。在这种情况下，受雌激素影响，子宫内膜及腺体增生，但较脆弱，故时常破裂出血，以致经期延长，淋漓不尽[5-6]。Lagana等[7]证明，围绝经期女性卵巢机能衰退，E2水平降低，FSH水平升高，可引发下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调。研究[8-9]发现，围绝经期部分女性雌激素水平较不稳定，部分时间甚至超过正常卵泡期。究其原因，主要是由于FSH水平升高刺激卵泡，导致雌二醇过度分泌，从而引发雌激素水平升高。雌激素水平升高可促进酸性黏多糖聚合，引发凝胶作用，降低间质血管的通透性，导致子宫内膜缺血性坏死。在P-DUB的临床治疗上，传统上多行诊断性刮宫治疗，尽管该疗法可彻底清理增生的子宫内膜及腺体，但难以从根本上改善下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调状态，故刮宫后常易复发[10]。

去氧孕烯炔雌醇为口服避孕药物，可高度亲和孕激素受体，弱化雌激素对子宫内膜的影响，抑制子宫内膜增生[11]。此外，去氧孕烯炔雌醇还可影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能，促进月经周期恢复[12]。米非司酮为孕激素受体拮抗剂，可拮抗糖皮质激素及孕激素，直接或间接纠正下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调状态，减少分泌雌激素，抑制子宫内膜发育，避免子宫内膜增生[13]。米非司酮还可抑制正常排卵，诱导发生药物性闭经，抑制子宫收缩，降低子宫出血量[14]。王静[15]以米非司酮治疗P-DUB发现，患者贫血状况显著改善，血红蛋白水平明显升高。在本研究中，3组子宫出血控制时间、停止时间、子宫内膜厚度随米非司酮用药量增加而减小，血红蛋白水平随米非司酮用药量的增加而增加，与上述研究一致，提示15 mg、20 mg剂量米非司酮在改善P-DUB患者出血状况、抑制子宫内膜发育方面较10 mg米非司酮疗效更好。户瑞丽[16]研究发现，米非司酮不但能抗孕激素、扩张子宫颈，还可有效亲和P受体，抑制FSH分泌，降低子宫内膜腺上皮活性，避免其增生。米非司酮还可直接影响卵巢，促进黄体溶解，降低雌激素及孕激素水平。熊毓娟等[17]证明，米非司酮可有效降低P-DUB患者LH、E2、P和FSH水平，改善患者临床症状。在本研究中，治疗后3组LH、E2、P和FSH均显著降低，且治疗后B、C两组LH、E2、P和FSH显著低于A组，说明15 mg、20 mg剂量米非司酮在降低雌激素及孕激素水平上较10 mg米非司酮作用更强。在本研究中，B、C组临床疗效均优于A组，提示10 mg、15 mg米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇治疗P-DUB均具有较好的疗效。临床研究[18]显示，尽管米非司酮治疗P-DUB疗效显著，但长期大量使用可导致肝肾功能损伤。在本研究中，C组转氨酶及血肌酐水平均有2例患者升高，提示大剂量米非司酮安全性较中小剂量差。

综上所述，15 mg米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇治疗P-DUB可有效纠正下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调状态，促进月经周期恢复，具有疗效好，安全性高等优点，故临床治疗P-DUB应选择15 mg米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇为宜。

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A Clinical Trial Study on the Curative Effect of Different Doses of Mifepristone Combined with Desogestrel Ethinyloestradiol on Dysfunctional Uterine Bleeding During Perimenopause

JiXia,JinNa,FuJinying.

DepartmentofGynaecologyandObstetrics,HenanProvinceHospitalofTCM,Zhengzhou450002,China

Objective to study the curative effect of different doses of mifepristone combined with desogestrel ethinyloestradiol on dysfunctional uterine bleeding during perimenopause(P-DUB). Methods 158 patients with P-DUB treated in Henan Province Hospital of TCM from March of 2015 to February of 2016 were selected and divided into the three groups including Group A (n=53), Group B (n=53) and Group C (n=53) according to the random number table. The patients of the three groups were given the treatment of desogestrel ethinyloestradiol and the patients in Group A, Group B and Group C were treated with 10mg, 15mg and 20mg mifepristone respectively. The control time and stop time of uterine bleeding and the endometrial thickness, menstrual blood volume, hemoglobin level and gonadal hormone concentrations before and after the treatment and untoward effects of patients in the three groups were observed. Results The control time and stop time of uterine bleeding of patients in Group A were significantly longer than those in Group B and Group C respectively (P<0.05), while there were no significant differences in the control time and stop time of uterine bleeding between Group B and Group C (P>0.05). After the treatment, the endometrial thickness,luteinizing hormone(LH),estradiol(E2),progesterone(P) and follicle stimulating hormone(FSH) of patients in Group A were significantly better than those in Group B and Group C respectively (P<0.05), while there were no significant differences in the endometrial thickness, LH, E2, P and FSH between Group B and Group C (P>0.05). The total effective rate of Group A (69.81%) was significantly lower than that of Group B (92.45%) and that of Group C (96.23%) respectively (P<0.05), while the total effective rates of Group B and Group C were not significantly different (P>0.05). The untoward effect rate of Group A (5.66%) was lower than that of Group B (9.43%) (P>0.05), while it was significantly lower than that of Group C (22.64%) (P<0.05). However, the untoward effect rates of Group B and Group C were not significantly different (P>0.05). Conclusion 15mg mifepristone combined with desogestrel ethinyloestradiol is effective in treating P-DUB patients with safety and reliability, so it is worthy of clinical application.

Dosage; Mifepristone; Desogestrel Ethinyloestradiol; Dysfunctional uterine bleeding during perimenopause

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170327.1002.010.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.02.013

R711.74

A