血糖波动对糖尿病大血管并发症发生机制的研究进展

覃群婷，路文盛(广西壮族自治区人民医院，南宁530021)



血糖波动对糖尿病大血管并发症发生机制的研究进展

覃群婷，路文盛
(广西壮族自治区人民医院，南宁530021)

我国糖尿病防控形势严峻，糖尿病患者血糖控制情况参差不齐，大血管并发症表现突出。血糖波动与糖尿病大血管并发症相关。动脉粥样硬化是糖尿病血管并发症的病理基础，血糖波动引发的血管内皮受损是动脉粥样硬化性病变的始动环节。血糖波动通过激活氧化应激、损伤血管内皮、激活炎症反应和凝血等机制，参与了糖尿病慢性血管并发症的发生。正确认识血糖波动，优化评估血糖波动的方法，掌握血糖波动损伤大血管的作用机制，优化减少血糖波动和控制血糖达标的治疗方案，将对减少糖尿病大血管并发症的发生和进展有重要意义。

糖尿病；大血管并发症；血糖波动；氧化应激；血管内皮功能

我国糖尿病流行情况严峻，大血管并发症表现突出[1]，糖尿病防治指南对于患者的综合调控强调个体化，对于新诊断和早期的2型糖尿病(T2DM)患者，指南建议采用严格控制血糖的策略使糖化血红蛋白(HbA1c)达标，以降低糖尿病并发症的发生风险。但HbA1c相同的患者血糖波动幅度可能相差很大，而日内或日间血糖波动幅度更大的患者发生糖尿病并发症的风险更高[2]。严格的血糖控制不仅要求HbA1c达标，还应关注空腹血糖、餐后血糖、减少血糖波动。糖尿病患者由于胰岛功能受损，同时受药物、进食和胰岛素抵抗的影响全天的血糖波动幅度较大[3]。血糖大幅波动对糖尿病慢性并发症的危险性可能超过持续的高血糖水平。动脉粥样硬化是糖尿病血管并发症的病理基础，血糖波动引发的血管内皮受损是动脉粥样硬化性病变的始动环节。现就血糖波动对糖尿病大血管并发症发生机制的研究进展综述如下。

1 我国糖尿病患者血糖控制及大血管并发症现状

我国糖尿病患者基数较大且患病数呈快速增长趋势，血糖控制水平参差不齐。一项针对我国T2DM门诊患者药物治疗与血糖控制状况的横断面调查[4]，连续4年在全国范围内选取了各省市有代表性的重点医院，对门诊就诊的T2DM患者血糖控制状况展开了调查，结果显示我国T2DM患者HbA1c总体达标率低，且约有50%的患者合并至少1种伴随疾病，其中最常见的伴随疾病为高血压和高脂血症，这些伴随疾病将增加T2DM患者的心血管疾病风险；可见我国糖尿病患者的血糖控制现状不容乐观。

2 血糖波动的评估及其监测

血糖波动是指血糖水平在其高峰和低谷间变化的不稳定状态。正常人体内的血糖水平在神经、内分泌调控机制下波动范围较窄；糖尿病前期和糖尿病患者随胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤的加重，同时受饮食、药物治疗、应激等的影响，血糖水平和波动幅度逐渐增大，是一种病理性的血糖波动。评估血糖波动的方法较多，通常从日内血糖波动、日间血糖波动、餐后血糖波动、严重低血糖风险等方面进行评估。不同的评估方法有不同的指标和参数，MAGE被认为是反映血糖波动的金标准[10]，其将振幅未超过一定阈值的细小波动滤去，从而真正反映血糖的波动程度而非离散程度。

血糖监测是糖尿病治疗“五驾马车”中的重要组成部分，动态血糖监测(CGM)可提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波动趋势，发现不易被传统方法发现的隐匿性高血糖和低血糖，具有良好的准确性和安全性，对患者治疗方案的调整有重要意义。Cybthia等[11]将CGM与氧化应激相关指标联系起来，通过检测血糖变异系数和氧化应激相关因子，分析两者的关系来预测糖尿病并发症的发生风险，为血糖监测及糖尿病并发症风险评估提供了新思路。去趋势波动分析方法(DFA)是基于高质量的CGM系统，通过分析一个时间点的血糖与邻近时间点血糖变化的关系，描述人体糖代谢系统状态和病理学条件的一种复杂分析方法，与传统的血糖变异分析方法相比更灵敏、实用[12]。但在CGM信号用于确定血糖变异的复杂度和患者预后间的关系上仍需深入研究。

3 血糖波动对大血管并发症发生的影响

HbA1c是评估血糖控制的金标准，但其仅反映血糖的平均值而非血糖波动。血糖波动较大者可与血糖波动小者有相同或相似的HbA1c，即血糖平均值，但前者发生心血管疾病或事件的风险却远大于后者[3]。UKPDS和DCCT研究使人们认识到HbA1c与糖尿病慢性并发症的发生风险呈正相关，但研究中相同HbA1c水平下糖尿病并发症的风险并不相同，对此有学者认为，这可能是因为常规治疗组注射胰岛素次数比强化治疗组少，使得血糖波动较大，从而导致组间并发症风险差异较大[5]。

国际糖尿病联盟曾指出，餐后和负荷后高血糖与糖尿病患者的大血管疾病、视网膜病变、氧化应激、炎症、内皮功能障碍等独立相关[6]。餐后血糖升高不仅与下一餐前低血糖发生密切相关，而且还会导致血糖波动增加，进而显著增加糖尿病患者的大血管病变风险。临床研究中发现口服葡萄糖负荷后2 h血糖对心血管事件的预测值高于空腹血糖，此外，在急性心肌梗死、患糖尿病和非糖尿病的重症监护患者中，急性的血糖波动幅度越大的患者预后更差[7]。Kuroda等[8]研究发现，在相同HbA1c水平下，日内血糖波动幅度更大者，发生主要心血管不良事件的风险更高，颈动脉内膜厚度及变异度更大;申虎威等[9]研究发现，IGT和T2DM患者的血糖波动幅度较非糖尿病患者明显增大，且颈动脉内膜中层厚度和动脉粥样硬化积分均与平均血糖波动幅度(MAGE)正相关。

4 血糖波动对糖尿病大血管并发症影响的机制

4.1 激活氧化应激 研究[13]表明，氧化应激是糖尿病及其并发症发生的共同机制，其可在不同时期，通过多种途径损伤胰岛β细胞和内皮功能，导致其功能障碍并逐渐走向凋亡。卞华等[14]发现，随血糖波动幅度的增大，胰岛β细胞功能逐步恶化，这可能是波动性高糖加重了氧化应激和内质网应激，导致β细胞损伤并走向凋亡。高糖毒性带来的非增生性糖尿病视网膜的程度与氧化应激程度呈正相关，氧化应激与血糖波动明显相关[13]。Wu等[15]发现，急性血糖波动可引起糖尿病大鼠主动脉内皮细胞明显的氧化应激和炎症反应，增加单核细胞与内皮细胞的黏附，促进内皮细胞凋亡，导致严重的心血管损伤。

4.2 损伤血管内皮 血管内皮功能(FMD)紊乱是糖尿病动脉粥样硬化的早期病理改变。内皮细胞损伤导致内皮源性NO释放减少，ET-1释放增加，引起内皮依赖性血管舒缩功能障碍。内皮黏附分子表达上调，诱导粒细胞、单核细胞对VEC的黏附和炎性损伤，从而启动动脉粥样硬化的发生。血糖波动能使各种凋亡基因、黏附分子、细胞因子等产生增多，造成大血管、微小血管的内皮损伤，氧化应激可能是餐后高血糖等诱发内皮损伤的共同介质[16]。

FMD是评价糖尿病患者血管并发症的重要指标，是内皮细胞释放NO引起的血管舒张反应。FMD障碍是导致动脉粥样硬化的首要原因，血糖波动降低了血管的舒缩功能，对FMD有损害作用[17]。研究表明，血糖波动可加速T2DM大鼠FMD障碍的进一步发展，从而加速动脉粥样硬化进程[18]。临床常用超声对FMD进行评估和测量，Torimoto等[19]研究显示，当HbA1c<8.0%时，低水平的1，5脱水-D-葡萄糖醇(1，5-AG)与FMD障碍有关，推测1，5-AG是检测FMD障碍的有效指标。

4.3 激活炎症反应 糖尿病是一种全身性、慢性、低度炎症性疾病。高糖、高脂等可激活胰岛内的免疫反应，IL-1β、TNF-α、IL-6、ICAM-1、E-选择素、VCAM-1等炎症因子产生增多并释放入血，高血糖及产生的炎症因子形成局部微环境，激活巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞，启动炎症反应加重胰岛β细胞功能损伤和胰岛素抵抗[20]。长期慢性炎症状态下炎症因子对胰岛β细胞有损害作用，波动性高血糖诱导胰岛β细胞凋亡，不仅使其数量减少且功能下降，在糖尿病的发展中进一步加剧血糖波动，形成恶性循环[21]。夏宁等[22]研究显示，血糖波动与炎性因子IL-6、TNF-α密切相关，其加重了炎症因子的产生，并参与了糖尿病血管并发症的发生发展。

4.4 激活凝血机制 血液高凝是糖尿病血管并发症的主要病理生理机制之一。王景尚等[23]对血糖波动与血小板活化的关系做了临床研究，结果显示T2DM患者外周血PAG和血小板膜蛋白CD62p表达水平与MAGE均呈显著正相关性，表明糖尿病患者血糖波动幅度与患者的血小板聚集、活化程度密切相关。李健等[24]研究发现，T2DM患者血糖波动与血管内凝血活性密切相关，血糖波动幅度越大，血管内凝血活性越强，血液越高凝；其机制可能是急性血糖波动带来氧化应激，激活了血小板，并伴随凝血因子及凝血素水平增多，从而增加了血栓形成和动脉粥样硬化的发生风险，更易触发急性心血管事件。

5 降糖方案对血糖波动的影响

胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗是T2DM的两大病因，两者分别导致餐后血糖和空腹血糖升高[21]。减少血糖波动可从降低空腹血糖、降低餐后血糖和减少低血糖事件三个方面入手，根据患者的病情选择不同的治疗方案，实现个体化治疗。

临床可选择的降糖方案很多，甘精和地特胰岛素模拟人体基础的胰岛素分泌，24 h持续分泌且无峰值，可降低空腹血糖，减少血糖波动。胰岛素泵模拟生理状态下的胰岛素释放，使血糖波动在一个更小的范围内，但由于费用昂贵，难以在临床上长期使用。二甲双胍作为指南推荐的一线用药，具有降糖和改善胰岛素抵抗的作用，以降低空腹血糖为主，与磺脲类药物合用可增强其降糖效果，减少血糖波动。胰岛素促泌剂可同时控制空腹血糖和餐后血糖，但随病程的延长和胰岛功能损害的加重会逐渐失效。临床选择降糖方案时应实现个体化治疗，兼顾糖化达标及减少血糖波动。

综上所述，血糖波动通过激活氧化应激、损伤血管内皮、激活炎症反应和凝血等机制，参与了糖尿病慢性血管并发症的发生。因此，在糖尿病防治过程中，血糖控制不仅要争取HbA1c达标，更要注意减轻血糖波动。对糖尿病患者进行个体化治疗及综合干预，实现精准降糖、平稳达标，提高患者的生活质量，降低大血管并发症的发生风险，改善预后。

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