血清尿酸水平变化与帕金森病发病、临床参数的关系研究进展

卢丽丽，马莉，王兆京，王翠

(1大连医科大学，辽宁大连116044；2大连医科大学附属大连市中心医院)



血清尿酸水平变化与帕金森病发病、临床参数的关系研究进展

卢丽丽1，马莉1，王兆京1，王翠2

(1大连医科大学，辽宁大连116044；2大连医科大学附属大连市中心医院)

尿酸(UA)作为抗氧化剂和自由基清除剂，可抑制氧化应激和清除自由基起到保护神经元的作用，也可影响炎症因子水平、基因多态性进而影响神经元的功能。大量研究证实，较高的UA水平可降低帕金森病(PD)的发病率。男性相较于女性UA水平高，其PD发病风险相对较低。UA水平还与PD患者的病情程度、病程有关。UA水平变化对PD的非运动症状(如认知功能、焦虑、抑郁等)、运动症状(震颤、强直等)及并发症的发生也存在一定影响。

帕金森病；尿酸；认知功能；肌肉震颤；肌肉强直

帕金森病(PD)为中老年人常见的一种神经系统变性疾病，以中脑黑质多巴胺能神经元变性及纹状体内多巴胺递质丢失为主要病理特征。PD发病机制尚未完全明确，可能与氧化应激、线粒体功能缺失、蛋白调控异常等有关[1]。目前对PD诊断及病情评估主要依靠临床症状和体格检查，也因此掺杂较多主观因素，给PD的防治带来困难。所以，寻找PD早期诊断及病情评估的生物学标志物非常重要。尿酸(UA)是人体内嘌呤、核酸代谢的最终产物，主要以尿酸盐形式存在于细胞或细胞体液中。UA被认为是体内一种天然的抗氧化剂和自由基清除剂。现就UA水平变化与PD发病及临床参数的关系研究进展综述如下。

1 UA水平变化与PD发病的关系及其机制

UA水平与PD的发病率可能存在一定的负相关性。Sun等[2]的病例对照研究中，纳入411例中国PD患者为病例组、396例非PD患者为对照组，对两组的UA水平进行比较，发现PD组的UA水平明显低于对照组。一项基于人群的队列研究[3]在匹配了年龄、性别、痛风诊断日期和药物使用时长后，对11 258例痛风患者和56 199例非痛风患者的PD发病率进行比较，学者进行8年随访后，发现痛风组与无痛风组相比PD相对危险度降低(0.70)，并得出结论认为高UA水平可能会降低PD的患病风险。一项Meta分析[4]结果显示高UA水平人群患PD的相对危险度为0.67，推测UA的水平变化可能与PD的发生有关。UA水平变化可能通过调节氧化应激、炎症因子和基因多态性参与PD的发病。

Duan等[5]研究认为UA可以通过清除OH-、O2和单态氧，同时抑制氧化应激来阻止脂质、蛋白和核酸的过氧化损伤，最终达到保护神经元细胞的作用，在这项研究中还发现UA可抑制螯合铁离子导致的氧化应激反应，减轻多巴胺神经元的损伤。Squadrito等[6]发现UA通过抑制过氧亚硝基(ONOO-)介导的神经毒性进而阻止多巴胺神经元死亡。UA还可通过影响自由基对DNA氧化损伤的快速化学修复功能，进而起到神经元保护作用。

星形胶质细胞是中枢神经系统中的一种细胞，自身并无传导能力，但对神经元的正常活动和物质代谢都很重要。有学者[7]研究PD细胞模型发现，UA通过促进星形胶质细胞中保护性因子的释放从而达到保护多巴胺能细胞的作用。Du等[8]也认为UA需要与星形胶质细胞共同作用来进行神经传导，从而发挥保护神经元的功能。

Facheris等[9]研究发现，glut9的等位基因变异与PD的早年发病具有显著的相关性，而这一变异基因已被证实与UA水平降低有关。最近，有研究者[10]进行了全基因组的关联性分析，研究结果显示17p13.3染色体上INPP5K基因的变异体Rs1109303与UA具有显著的交互作用，认为基因多态性与UA联合检测可以被用于预测PD并评估疾病的严重程度。

2 UA水平变化与帕金森病临床参数的关系

2.1 UA水平变化与PD H-Y分级的关系 相关文献表明，UA水平与PD严重程度呈负相关。Jesus等[11]对西班牙南部的161例PD患者和178例对照组UA水平进行对比发现，PD组的UA水平低于对照组，并根据H-Y(Hoehn-Yahr)分级将161例患者分为5级，进一步研究发现，H-Y Ⅳ、Ⅴ级患者UA水平较Ⅱ级患者明显降低，认为UA水平与H-Y分级呈负相关，UA水平升高可能延缓PD的临床进展。一项纳入160例PD患者的横断面研究[12]根据四分位数将纳入患者的UA水平分为四等，结果也显示UA水平与H-Y分级有明显的负相关性。

2.2 UA水平变化与PD病程的关系 Zhang等[13]对534例中国PD患者按病程进行分组，比较各组UA水平，发现随病程延长UA水平呈下降趋势，统计分析得出病程≤2年者UA水平与病程>10年者差异有统计学意义，提示UA可能与PD的病程呈一定的相关性。Andreadou等[14]对43例临床确诊的PD患者进行UA检测，结果显示UA与PD病程呈明显负相关(r=-0.397，P=0.009)。根据上述研究结果，我们推测UA水平可能与PD病程有关，即随着PD病程延长，UA水平有下降趋势。

2.3 UA水平变化与PD患者性别的关系 一项病例对照研究[15]纳入了388例新发PD患者，包括202例男性患者、180例女性患者，并选择与之相匹配的1 267例对照组进行血液收集，在调整年龄、吸烟、咖啡摄入量、血胆固醇浓度及其他协变量后进行回归分析，评估不同性别人群PD发病的危险度，并结合关于UA与PD发病风险的前瞻性研究进行了Meta分析，综合分析后得出结论：男性PD患者UA水平高于女性患者，因此男性的PD发病风险可能更低。Sabrina等[16]研究发现男性相比女性UA水平高，且在男性PD患者中，UA水平每升高1 mg/dL，死亡风险会降低39%。

2.4 UA水平变化与PD临床症状的关系

2.4.1 UA水平变化与PD非运动症状的关系 以认知功能障碍、焦虑、抑郁、睡眠相关障碍等组成PD的非运动症状不但与运动症状共同构成PD症状的整体，且在疾病过程中占据重要地位，严重影响患者的生活质量。一项Meta分析[17]研究UA水平与各种疾病伴随的认知障碍的关系，发现UA与各组别的认知障碍的关系不一致，但在一些病例对照和相关性分析中得出UA与PD、AD患者的认知障碍具有相关性。国外学者等[18]发现血UA水平低的PD患者在韦氏成人智力量表的填图和相似性分析方面表现较差，UA水平与患者的反应时间和认知时长呈负相关，且低UA水平与患者视空间、视觉重建、执行功能、注意力、语言表达功能的损害有相关性。然而，也有学者不支持上述观点，Aramburua等[19]纳入了343例PD患者，其中合并痴呆72例，对痴呆与非痴呆PD患者的UA水平进行比较，结果显示两者不存在统计学差异。因此，UA水平变化与PD认知障碍的关系还需进一步明确。

有学者[20]收集了69例PD患者的非运动症状调查问卷和UA水平检测结果，随后进行2年随访，发现无非运动症状的患者UA水平高于有非运动症状者，通过多因素回归分析得出非运动症状进展缓慢的患者比进展迅速的患者UA水平高。国内尤志珺等[21]用汉密尔顿抑郁(HAMD)量表将PD患者分为PD抑郁组和PD无抑郁组，比较两者UA水平，发现PD抑郁组的UA水平明显低于PD无抑郁组。刘娜等[22]对临床确诊的45例PD患者分别用汉密尔顿焦虑(HAMA)量表和HAMD量表进行焦虑、抑郁评估(分值越大代表焦虑和抑郁程度越重)，相关性分析结果显示，HAMA评分与UA水平呈显著负相关，HAMD评分与UA水平也呈负相关。

国外学者[23]对特发性睡眠障碍患者按照是否存在PD进行分组，比较两组的UA水平，结果显示未患PD且睡眠障碍超过5年的患者UA水平高于患有PD的睡眠障碍患者；且在未患PD的睡眠障碍患者中，UA水平与睡眠障碍进展时间呈正相关，认为UA水平与睡眠障碍进展为PD有关。国内李桂花等[24]将400例PD患者分为睡眠异常组(109例)和无睡眠障碍组(291例)，比较两组UA水平，发现差异无统计学意义，提示睡眠障碍与UA水平可能无相关性或者相关性很小。

2.4.2 UA与PD运动症状及其并发症的关系 Praween等[25]对100例PD患者按是否以震颤为主要症状进行分组，对两组的UA水平进行比较，结果显示PD非震颤组的UA水平低于PD震颤组。国内学者[26]对83例不同临床分型PD患者的UA水平进行比较，认为UA可能与PD的临床分型有关。帕金森病统一评定量表(UPDRS)的第三部分是对于PD运动功能的评价。梁若冰等[27]对108例散发型PD患者的UA水平与UPDRSⅢ评分的相关性进行分析，结果显示二者呈负相关性，提示UA可能具有保护机体的作用。目前对于UA与PD运动症状和并发症的研究很少，结论尚不明确，还需要更多的数据支持。

随着PD病情逐渐加重可出现严重的运动并发症，如症状波动和异动症，症状波动包括疗效减退(WOF)和开关现象。大多数患者服用左旋多巴胺数年后通常会出现WOF症状。Fukae等[28]的研究纳入123例左旋多巴胺服药史≥6个月的PD患者，根据UA水平不同将男性患者和女性患者各分为四组，结果发现男性5.0～6.1 mg/dL组和≥6.1 mg/dL组WOF的发生率低于≤3.6 mg/dL组和3.7～5.0 mg/dL组，且回归分析结果显示在男性PD患者UA水平是WOF症状的保护因素，进一步提示UA水平可能影响PD患者WOF的发生。

综上所述，UA水平变化与PD的发病、病情程度、病程均有关，不同性别PD患者UA水平存在差异，且UA水平变化对PD患者的部分非运动症状和运动症状也存在一定的影响。寻找UA水平的平衡点可能有助于PD的预防和控制，为PD的治疗提供新思路。

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国家自然科学基金资助项目(81200989)；大连市医学科学研究计划项目(2016111)。

王翠(E-mail: wangc817@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.033

R746

A

1002-266X(2017)27-0106-03

2017-02-28)