甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠临床研究

曹 杰，刘 刚，赵 婷，王 佳

（重庆医科大学附属大学城医院妇产科，重庆 401331）

·临床研究·

甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠临床研究

曹 杰，刘 刚，赵 婷，王 佳

（重庆医科大学附属大学城医院妇产科，重庆 401331）

目的观察甲氨蝶呤（MTX）联合米非司酮口服治疗异位妊娠的疗效。方法选取2015年1月至2016年7月确诊为异位妊娠的患者49例，随机分为甲氨蝶呤单次注射组（A组，28例）和甲氨蝶呤单次注射联合米非司酮口服组（B组，21例），定期随访两组患者血绒毛膜促性腺激素（ －HCG）直至正常（＜7 U／L）。结果A组中有8例治疗失败，治疗成功率为71．43%，B组中有1例治疗失败，治疗成功率为95．24%；A组血 －HCG下降至正常的时间为（37±7．4）d，B组为（31±4．1）d。结论与单用甲氨蝶呤相比，甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠，患者术后 －HCG降至阴性所需时间更短，治疗成功率更高。

异位妊娠；保守治疗；甲氨蝶呤；米非司酮

异位妊娠（ectopic pregnancy）是受精卵着床在子宫体腔之外，其发生率为1．5%～2．0%，以输卵管妊娠最常见，是一种潜在威胁生命的疾病，随着辅助生殖技术（ART）的应用，其发生率有增加趋势，且逐渐年轻化[1]。其主要表现为停经、腹痛及阴道流血，异位妊娠流产或破裂后可导致腹腔内大出血，引起失血性休克，若未及时救治可危及生命。传统的输卵管切除术对异位妊娠的治疗虽然可靠，但手术创伤较大、出血多，对于未育妇女和要求保留输卵管功能的年轻女性，保守治疗异位妊娠非常重要，由于诊疗技术的进步，B超与高敏感度血绒毛膜促性腺激素(β－HCG)检查水平的提高，使异位妊娠的早期诊断和保留功能性的治疗成为发展趋势，保守治疗包括保守性手术及药物治疗，而药物保守治疗无创伤，主要适用于早期输卵管妊娠、要求保存生育能力的患者。本研究中采用甲氨蝶呤(MTX)联合米非司酮治疗异位妊娠，取得了一定的效果。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

诊断标准：有停经、腹痛、阴道流血等典型临床表现；尿妊娠试验阳性或血β－HCG阳性，血β－HCG阳性48 h内倍增不足66%；妇科超声检查提示宫腔内未见孕囊，宫旁见混合性包块[2－3]。

排除标准：出现血流动力学不稳定征象，如心悸、面色苍白、休克等；临床高度怀疑活动性出血；血β－HCG＞2 000 U／L；盆腔包块直径＞4 cm；超声提示见原始心管搏动；合并MTX或米非司酮药物应用禁忌，如药物过敏，严重肝、肾功能不全等；患者及家属强烈要求手术治疗[3－4]。

保守治疗指征：生命体征平稳，盆腔内无活动性出血；盆腔包块直径小于4 cm且未见原始心管搏动；血β－HCG＜1 000 U／L；血常规及肝、肾功能均正常；无MTX及米非司酮使用禁忌[5]。

表1 两组患者一般资料比较(s)

表1 两组患者一般资料比较(s)

项目年龄（岁）孕次（次）停经时间（d）血 －HCG水平包块直径（mm）A组（n＝28）27．9±4．7 3．0±1．2 43．9±7．2 474．3±351．9 21．8±6．6 B组（n＝21）29．4±4．6 2．7±1．4 47．3±8．5 506．5±219．7 22．4±4．1 t 0．35 0．47 0．17 0．73 0．75 P＞0．05＞0．05＞0．05＞0．05＞0．05

表2 两组患者治疗前后血 －HCG水平变化比较（s）

表2 两组患者治疗前后血 －HCG水平变化比较（s）

组别A组(n＝28) B组(n＝21) t值P治疗前474．3±351．9 506．5±219．7 0．73＞0．05血 －HCG(U／L)治疗1周后216．7±96．4 341．2±148．3 3．14＜0．01降至正常时间（d）37±7．4 31±4．1 4．20＜0．01

病例选择与分组：选取2015年1月至2016年7月确诊为异位妊娠、符合异位妊娠保守治疗指征且患者及家属要求药物保守治疗的患者49例，随机分为甲氨蝶呤单次注射组（A组，28例）和甲氨蝶呤单次注射联合米非司酮口服组（B组，21例）。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性，详见表1。本研究获得重庆医科大学医学研究伦理委员会批准，且均经患者知情同意，并签署知情同意书。

1．2 方法

A组患者单次给予甲氨蝶呤注射液（国药准字H20080251，规格为50 mg）50 mg／m2肌肉注射；B组在A组治疗基础上给予米非司酮片（湖北葛店人福药业有限公司，国药准字H20033551，规格为25 mg）25 mg，口服，每天2次，共3 d。给予甲氨蝶呤注射后第4天和第7天分别复查患者的血常规，肝、肾功能，血β－HCG水平，同时注意有无消化道等药品不良反应，以后每周复查血β－HCG水平直至降至阴性，随访患者血β－HCG下降至正常所需时间。若用药后第7天患者血β－HCG水平下降＜25%，同时妇科超声复查提示盆腔包块仍小于3 cm，则再次用药（方案同前）[6]。

1．3 疗效判定标准[7－8]

治愈：临床症状缓解或消失，血β－HCG下降至阴性，包块缩小。失败：临床症状加重，如出现腹痛加剧、肛门坠胀等腹腔出血；血β－HCG不降反升，或用药后7d血β－HCG下降＜15%；治疗过程中出现严重药品不良反应而无法继续药物保守治疗；治疗过程中出现任何手术适应证。

1．4 统计学处理

表3 两组患者治疗效果比较[例（%）]

2 结果

2．1 治疗效果

治疗前，两组间血β－HCG水平比较，差异无统计学意义。用药后，A组血β－HCG下降至正常的时间与B组比较，差异有统计学意义（P＜0．01）。详见表2。A组中8例因β－HCG下降不满意或临床症状加重，最终采取手术治疗；B组中仅1例因用药后复查妇科超声提示包块直径大于4 cm，患者要求手术治疗。两组比较，差异有统计学意义（P＜0．05），详见表3。

2．2 不良反应

患者治疗期间均未发生严重药品不良反应。

3 讨论

异位妊娠是妇科常见急腹症，其病因主要有输卵管炎症、输卵管手术史、输卵管发育不良、辅助生殖技术应用、避孕失败等[9]。其治疗方式主要有药物治疗和手术治疗，手术方式主要有保守手术和根治手术[10]。随着阴道超声技术、血β－HCG放射免疫法测定灵敏度等医疗监测手段的提升，以及妇科医生对异位妊娠警惕性的提高，异位妊娠能得以早期诊断及早期治疗，腹腔镜下保守手术已在临床广泛应用，但残留滋养细胞可能继续生长，造成持续性异位妊娠可能；同时，手术治疗相对而言创伤更大、费用更多，因此越来越多的患者尽可能避免手术，尽可能保留生育功能，日趋完善的医疗监护水平都为异位妊娠药物治疗创造了机会。

常见的异位妊娠药物包括MTX、5－氟尿嘧啶（5－FU）、米非司酮、活血化瘀中成药等[11]。MTX作为细胞周期特异性药物，通过抑制二氢叶酸还原酶阻止嘌呤和嘧啶的合成，干扰DNA合成，抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死，达到杀胚作用[9，11－12]。其不良反应主要表现为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、口腔炎等，肝、肾功能损害，骨髓抑制，脱发，发热，药物过敏等。米非司酮为孕激素拮抗剂，能通过与孕激素受体结合而阻断孕酮活性，使依赖孕激素支持增殖的胚胎变性坏死，最终致使异位妊娠流产[9，11－12]，其不良反应主要表现为腹痛、发热、腹泻等。

本研究结果表明，单用MTX的A组治愈率明显低于联合用药的B组（P＜0．005）；且B组术后β－HCG下降至阴性所需时间较A组短，差异有统计学意义（P＜0．05）。MTX及RU486均有杀胚作用，前者通过细胞层面直接抑制DNA合成达到破坏新生绒毛细胞，最后促使异位病灶凋亡坏死的作用[13]。而后者具有强烈的孕激素亲和力，能与蜕膜孕激素受体结合，从而导致绒毛细胞坏死，蜕膜组织萎缩退变；在许多异位妊娠中，尤其是输卵管妊娠，异位病灶中缺乏蜕膜，考虑系RU486对下丘脑、垂体形成负反馈，抑制孕激素合成释放，使孕激素依赖胚胎坏死所致[14]。因此，二者共同作用可抑制绒毛增殖，同时促进绒毛坏死脱落，从而提高药物保守治疗成功率，并且降低治疗周期。赵兴元等[15]对 40例异位妊娠患者的研究结果表明，MTX联合RU486治愈率显著高于单用MTX，同时建议适当扩大血β－HCG正常值范围。马艳秋等[16]对30例异位妊娠患者采取MTX联合RU486治疗，治愈率显著高于对照组。宋华东等[17]通过检索中国知网、中国生物医学光盘数据库及PubMed中MTX联合RU486治疗异位妊娠的随机对照试验文章，对检索出23篇文章进行的Meta分析表明，二者联用安全性高、不良反应少。可见，MTX联合RU486治疗异位妊娠能显著提高药物保守治疗成功率，值得临床推广，但不同机构对于RU486的使用剂量及使用时间各不相同，其对治疗成功率的影响仍需进一步研究。

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Clinical Research on Methotrexate Combined with Mifepristone for Conservative Treatment of Ectopic Pregnancy

Cao Jie，Liu Gang，Zhao Ting，Wang Jia
（Department of Obstetrics and Gynecology，Affiliated University City Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing，China 401331）

Objective To study the different clinical efficacy between methotrexate combined with mifepristone and the single use of methotrexate on the treatment of ectopic pregnancy．M ethods 49 cases of patients diagnosed with ectopic pregnancy in the hospital between January 2015 and July 2016 were randomly divided into two groups，the single dose of methotrexate was applied in group A（n＝28），and the single dose of methotrexate combined with oral mifepristone was applied in group B（n＝21）．The blood β－HCG of all patients was followed up until the clinical symptoms disappeared（＜7 U／L）．Results 8 cases in group A failed in conservative treatment，the total effective rate was 71．43%；1 case in group B failed in conservative treatment，the effective rate was 95．24%．It took（37±7．4）d for group A to make the β－HCG decreased to normal and group B took （31±4．1）d．Conclusion Methotrexate combined with mifepristone for ectopic pregnancy can shorten the treatment time and improve the cure rate．

ectopic pregnancy；conservative treatment；methotrexat；mifepristone

R969．4；R979．2＋2

A

1006－4931(2017)04－0056－03

2016－11－05)

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．04．016

曹杰（1983－），男，硕士研究生，主治医师，研究方向为妇产科相关疾病的诊治，（电子信箱）1134246286＠qq．com。

王佳，女，主任医师，研究方向为妇产科内分泌、妇科肿瘤，（电话）023－65714942（电子信箱）752203031＠qq．com。