美金刚联合奥氮平治疗伴发精神行为症状的老年痴呆临床研究

古淑敏，陈 非，曹国兴

（重庆市精神卫生中心，重庆 401147）

·临床研究·

美金刚联合奥氮平治疗伴发精神行为症状的老年痴呆临床研究

古淑敏，陈 非，曹国兴

（重庆市精神卫生中心，重庆 401147）

目的观察美金刚联合奥氮平治疗伴发精神行为症状的老年痴呆患者的临床疗效与安全性。方法选取医院2014年收治的老年痴呆伴精神行为障碍住院患者120例，随机分为美金刚组（A组）、奥氮平组（B组）和美金刚联合奥氮平组（C组），各40例。治疗前和治疗后的第2，4，8，12周，分别以蒙特利尔认知评估量表（MOCA）、痴呆病理行为评定量表（BEHAVE－AD）评价疗效，副反应量表（TESS）评定药品不良反应。结果治疗后，3组患者BEHAVE－AD评分比较，C组明显优于A组和B组（P＜0．05）；MOCA评分，A组及C组均显著提高（P＜0．05）；不良反应发生率，A组及C组均明显低于B组（P＜0．05）。结论美金刚联合奥氮平能快速、有效控制老年痴呆患者的精神行为症状，改善患者认知功能，且不良反应小，值得临床推广。

老年痴呆；精神行为症状；美金刚；奥氮平

据世界卫生组织（world health organization，WHO）预测，痴呆患者每20年将增加2倍，预计在2050年将达到1．15亿[1]。在我国，随着人口老龄化趋势日渐严峻，老年痴呆(阿尔茨海默病)发病率也逐年递增。痴呆患者除有生活自理能力和记忆等认知功能逐渐衰退的特征外，还有70%～90%的患者在其疾病的某个时期内会伴发较严重的精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD），其中30%～80%出现妄想，30%～50%产生幻觉，30%～70%出现行为异常，30% ～40%伴抑郁表现[2－3]。目前，全球尚缺乏公认的痴呆患者精神行为症状治疗指南，美国食品药物管理局（FDA）甚至从未批准专门的治疗药物。本研究中探讨了美金刚联合奥氮平治疗伴发精神行为症状的老年痴呆的临床疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：年龄60～85岁；符合国际疾病分类第10次修订本（international classification of diseases 10，ICD－10）中痴呆的诊断标准；入组前经证实未经任何抗精神病药物治疗或已停用抗精神病药物2周以上；入院前经非药物干预无效或效果差；伴不同程度的精神行为症状；痴呆病理行为评定量表（behavioral pathology in Alzheimer′s disease rating scale，BEHAVE－AD）总分≥8分；蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MOCA）评分 ＜25分，如受试者受教育年限不足12年，则在测试结果上加 1分，以校正文化程度的偏倚。

排除标准：伴严重躯体疾病；伴其他类型精神疾病；家属或患者不同意参与本研究；患者入组后观察期未达12周。

病例选择与分组：选择我院老年科2013年4月至2014年12月收治的痴呆伴精神行为障碍的住院患者120例。其中男、女各 60例；年龄 61～84岁，平均（70．2±8．3）岁；病程2～11年，平均（6．3±2．4）年；文化程度，大学28例，中学41例，小学28例，文盲23例。按随机数字表法分为A组、B组和C组，各40例。A组中，男21例，女19例；平均年龄（70．6±8．2）岁；平均病程（6．3±2．3）年。B组中，男 21例，女19例；平均年龄（69．7±7．9）岁；平均病程（6．0±2．3）年。C组中，男18例，女 22例；平均年龄（70．0±8．0）岁；平均病程（6．4±2．0）年。3组患者的性别、年龄、文化程度、病程、病情等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治疗方法

A组患者单用盐酸美金刚片（商品名为易倍申，灵北制药公司，批号为2408068－A，规格为每片10 mg）治疗，初始剂量5 mg，1次／天，晨服；第2周剂量为5 mg，早、晚各服1次；第3周剂量为10 mg，晨服，5 mg，晚服；第4周剂量为10 mg，早、晚各服药1次；维持该剂量至12周结束。

B组患者单用奥氮平片（商品名为欧兰宁，江苏豪森制药有限公司，批号为150905，规格为每片5 mg）治疗，第1天1．25 mg，1次／天，睡前顿服；随后每3天根据病情增加1．25 mg，病情稳定后即不再增加奥氮平剂量，疗程 12周，每日最大剂量不超过 10 mg，平均（6．8±2．1）mg。

C组患者则联用美金刚片和奥氮平片，给药方式与A组、B组类似，但奥氮平片每日平均剂量为（3．6±1．5）mg。

抗精神病药停药试验研究发现，在接受抗精神病药物治疗超过3个月的痴呆患者中，继续治疗试验组和安慰剂组在6个月后其精神行为症状差异性不明显[4]，故本研究设定3组观察时间为3个月。3组患者其他治疗相同，服药期间停用其他影响认知的药物。

1．3 观察指标及疗效判定标准

精神行为症状疗效：患者治疗前和治疗后第2，4，8，12周均采用BEHAVE－AD量表评定，包括25个条目，分为症状评估和总体评估两部分，症状评估分为7个分量表。统计各组患者得分，并计算减分率。减分率＝（治疗前评分－治疗后评分）／治疗前评分×100%。总减分率＞60%为显效，30%～60%为有效，＜30%为无效[5]。

认知功能疗效：患者治疗前和治疗后第2，4，8，12周采用MOCA量表评分来判定，其评分指标包括视空间与执行能力、记忆、命名、注意力、语言、延迟回忆、抽象思维和定向力8个认知领域的11个检查项目，总分为30分。该量表评估敏感性及特异性高，覆盖重要的认知领域，得分越高则说明其认知功能越好[6]。

药物安全性：选择药物副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）评定患者神经系统、心血管系统和化验异常等六方面。患者在治疗后第2，4，8，12周均采用该量表评定本研究涉及药物治疗的不良反应发生情况；同时，治疗前及治疗后第4，8，12周末检查血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血脂、心电图和脑电图等协助判定药物安全性。

所有量表均由2名经量表评定训练的精神科专科医师进行盲法评定，其一致性符合研究需要（BEHAVE－AD量表、MOCA量表、TESS量表Kappa＝0．85，0．83，0．88）。

1．4 统计学处理

2 结果

2．1 精神行为症状疗效

治疗后，3组患者BEHAVE－AD评分均明显降低（P＜0．05，P＜0．01），详见表1。C组与A组治疗2周末减分率（19．47%vs 11．25%）比较，差异有统计学意义（t＝2．98，P＜0．05），治疗 12周末差异更显著（63．94% vs 46．26%，t＝4．10，P＝0．001 2＜0．01）；A组与B组不同治疗时间BEHAVE－AD量表评分减分率比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。

2．2 认知功能疗效

3组患者治疗前后MOCA评分结果见表2。其中A组和 C组治疗 12周末较治疗前均有显著改善（t＝3．78，4．23，P＝0．005 3，0．001 0＜0．01），但组间比较无显著性差异（P＞0．05）；B组治疗12周末与治疗前比较无显著性差异（P＞0．05）。

2．3 不良反应

患者治疗前后血、尿常规，肝、肾功能及心电图检查无显著性差异（P＞0．05）；治疗12周末，血糖、血脂水平无显著性差异（P＞0．05）。A组出现不良反应3例（7．50%），其中兴奋激越、失眠、恶心呕吐各1例；B组发生不良反应13例（32．50%），其中思睡3例，锥体外系反应2例，跌倒2例，双下肢水肿2例，严重便秘2例，口干2例；C组发生不良反应4例（10．00%），其中严重头昏1例，恶心1例，严重失眠1例，口干1例。B组不良反应发生率明显高于 A，C组（χ2＝6．15，5．74，P＝0．029，0．021＜0．05）。3组患者治疗后 TESS总分比较见表3。

3 讨论

国际老年精神病学会于1996年召开痴呆行为障碍研讨会，本次会议将精神行为症状定义为“痴呆患者中常见的思维障碍、紊乱的知觉、心境或行为等症状”，包括行为异常或攻击行为，幻觉，猜疑或妄想，情绪紊乱，睡眠障碍[7]。已有研究表明，言语行为异常、感知觉障碍（幻听等）、思维障碍等的发生率随着痴呆认知损害严重程度明显而增高，其中行为表现异常尤为突出[8]。Hollingworth等[9]对 1 120例晚发阿尔茨海默病患者进行横断面研究时发现，精神行为症状(BPSD)与认知的严重程度有着明确的关联性。国内众多研究也证实，随着认知功能的改善，患者的精神行为症状也会减轻[10－11]。

表1 3组患者治疗前后BEHAVE－AD评分比较（s，分，n＝40）

表1 3组患者治疗前后BEHAVE－AD评分比较（s，分，n＝40）

注：与本组治疗前比较， P＜0．05，＃P＜0．01。表3同。

组别A组B组C组治疗前18．05±3．81 18．13±3．74 18．08±3．78治疗2周末16．02±3．17 15．98±3．12 14．56±3．24＃治疗4周末14．63±3．07＃14．54±3．06＃12．64±2．88＃治疗8周末11．80±2．68＃11．48±2．65＃9．52±2．16＃治疗12周末9．70±3．56＃9．37±3．01＃6．52±2．74＃

表2 3组患者治疗前后MOCA评分比较（s，分，n＝40）

表2 3组患者治疗前后MOCA评分比较（s，分，n＝40）

注：与本组治疗前比较，t＝3．78，4．23，＃P＝0．005 3，0．001 0＜0．01。

组别A组B组C组治疗前18．96±5．06 19．02±5．12 18．88±5．01治疗2周末19．58±4．87 19．56±5．01 19．60±4．86治疗4周末20．66±4．75 19．68±5．06 20．75±4．63治疗8周末21．49±4．62 19．89±4．69 21．69±4．16治疗12周末23．04±4．51＃19．98±4．52 23．74±4．03＃

表3 3组患者治疗后TESS总分比较（s，分，n＝40）

表3 3组患者治疗后TESS总分比较（s，分，n＝40）

组别A组B组C组治疗2周末4．68±1．76 5．03±1．95 4．76±1．83治疗4周末4．98±1．81 5．45±2．16 5．08±1．95治疗8周末5．32±2．11 5．94±2．36 5．56±2．24治疗12周末5．70±2．26 6．65±2．42 5．90±2．31

盐酸美金刚为特异性、非竞争N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可通过改善认知功能或以下机制改善BPSD：1）降低患者脑脊液中磷酸化Tau蛋白浓度；2）抑制AI3的毒性和生成速度；3）在边缘皮质增加脑源性神经营养因子的浓度；4）调整中枢神经递质平衡等[12]。本研究结果也证实，美金刚治疗痴呆患者精神行为症状有一定疗效，痴呆患者单用美金刚治疗第12周末BEHAVE－AD评分较治疗前有显著性降低；美金刚联合奥氮平治疗较单用美金刚起效更快，能快速控制患者的精神行为症状，但其疗效不如美金刚与奥氮平联合治疗好，这与Murase及Kalmijn等的研究结果一致[13－14]。本研究结果还显示，在认知功能方面，美金刚联合奥氮平组与单用美金刚组治疗12周末MOCA评分均较其治疗前有显著提升，提示无论单用美金刚治疗还是联合奥氮平治疗，对痴呆患者认知功能均有一定改善。

本研究中，美金刚联合奥氮平组不良反应发生率为10．00%，与美金刚组的7．50%相当，提示与单用美金刚相比，美金刚联合奥氮平治疗在显著改善痴呆患者精神行为症状的同时，其药品不良反应并未明显增加，严重不良反应少，安全性较好；奥氮平组不良反应发生率高达32．50%，且大多数发生于日剂量超过5 mg的患者，说明不良反应与剂量明显相关。尽管人们因药品不良反应等原因对非典型抗精神病药物的使用争议很大，但美国、欧盟和中国的痴呆诊治指南还是指出，必要时可有选择性地采用新型非典型抗精神病药治疗痴呆患者的精神行为症状[15]。本研究中单用奥氮平组不良反应发生率较高，究其原因，与该组患者为控制精神行为症状，其使用奥氮平药物剂量较大有关，提示单用奥氮平有一定风险，最好控制在低剂量使用。

综上所述，老年痴呆患者特别是伴有精神行为症状的患者，因其身体功能衰退，多合并躯体疾病，不良反应发生率较高，在治疗时考虑药物治疗作用的同时，也一定不能忽视用药安全性。为此，本研究中设计了改善认知药物（美金刚）与小剂量抗精神病药物（奥氮平）联合治疗方案，效果较好。但本研究样本数量小，研究时间也较短，代谢综合征、肺部疾病或心血管疾病等老年期高发疾病与伴有BPSD的痴呆患者治疗选择用药的关联性等问题，尚需进一步研究证实。

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Clinical Study of Memantine Combined with Olanzapine in Treating Senile Dementia with Behavioral and Psychological Symptoms

Gu Shumin，Chen Fei，Cao Guoxing
（Chongqing Mental Health Center，Chongqing，China 401147）

Objective To study the clinical treatment strategy plan and clinical efficacy of memantine combined with olanzapine for treating behavioral and psychological symptoms in elderly patient with dementia．Methods 120 senile dementia cases of hospitalized patients with behavioral and psychological symptoms were selected and randomly divided into 3 groups，the memantine treatment group（group A），olanzapine treatment group（group B），and the memantine combined with olanzapine treatment group（group C），40 cases in each group．Before and after treatment of 2，4，8，12 weeks，MOCA and BEHAVE －AD scales were used to evaluate curative effect，TESS scales to evaluate drug adverse reactions．Results After treatment，compared with group A and B，group C had significant better results in BEHAVE－AD scale（P＜0．05）．When comparing the MOCA scale after treatment，group A and C had more improvement（P ＜ 0．05）．The incidence of adverse reactions in group A and C was significantly lower than that in group B（P ＜ 0．05）．Conclusion Memantine combined with olanzapine can quickly and effectively control the behavioral and psychological symptoms of dementia，improve cognitive function and have less adverse reaction．

senile dementia；behavioral and psychological symptoms；memantine；olanzapine

R969．4；R971＋．4

A

1006－4931(2017)04－0046－04

2016－10－05；

2016－11－10)

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．04．013

古淑敏（1984－），女，大学本科，主管药师，研究方向为精神科药理，（电话）023－67514827（电子信箱）351629188＠qq．com。

曹国兴（1976－），男，大学本科，副主任医师，研究方向为老年精神病学，（电话）023－67509097（电子信箱）billcao19 95＠163．com。