中医药快速抗抑郁研究进展＊

周 欣，薛文达，唐娟娟，陶伟伟，吴颢昕，陈 刚

（南京中医药大学基础医学院转化系统生物学与神经科学研究中心中医脑病学重点实验室 南京 210023）

中医药快速抗抑郁研究进展＊

周 欣，薛文达，唐娟娟，陶伟伟，吴颢昕，陈 刚＊＊

（南京中医药大学基础医学院转化系统生物学与神经科学研究中心中医脑病学重点实验室 南京 210023）

抑郁症是严重危害个体及社会的公共卫生问题，而现有主流抗抑郁西药有起效缓慢的缺点。近年来系列研究发现，在多种抑郁症模型及临床研究中，解郁名方越鞠丸显示出类似于快速抗抑郁原型药氯胺酮的优势特点，其快速持久增强神经可塑性机制，个体化差异机制，以及栀子作为快速抗抑郁君方的实验证据与机制等也被揭示出来。广泛深入开展相关研究将为抑郁症的防治提供科学可靠的中医药方案做出贡献。

越鞠丸 栀子 快速抗抑郁 动物模型 神经与个体化反应机制

抑郁症（Major Depression）是一种慢性、易于复发的精神疾病，通常伴有极高的自杀倾向而导致高死亡率和致残率[1]，已经成为严重的公共卫生问题。主流抗抑郁药物如选择性五羟色胺再吸收抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs），一般需要服用数周至数月才能达到显著的抗抑郁效果，部分患者足疗程使用此类药物后仍然没有症状改善的迹象[2]。有强烈自杀冲动的抑郁症患者可能因为药物起效慢的缺点而危及生命。近10年来，快速抗抑郁的药物成为基础与临床研究的热点，这类药物以氯胺酮为典型代表。氯胺酮是一种非选择性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，单次亚麻醉剂量的氯胺酮能迅速（2 h内）地改善抑郁症状，药效持续达2周之久[3,4]。但是，氯胺酮本身的致精神病作用、神经毒性以及成瘾性，严重地阻碍其临床上推广使用。因此，临床上依然迫切需要具有快速抗抑郁作用又安全可靠的治疗药物。

数量可观的临床研究揭示，中药辨证论治单独或者结合抗抑郁西药可以产生良好疗效，在改善副作用上优势明显。一个较大样本的研究结果提示，中医药辨证论治抑郁症可更早发挥抗抑郁作用[5]。已有的抗抑郁中药研究一般都在重复给药之后再检测出疗效，与氯胺酮单次给药起效有较大的差别。近年来，本课题组重点进行了以氯胺酮为参照的中药快速抗抑郁研究[6]。通过系统的研究发现，在动物模型上，经典的解郁名方越鞠丸具有类似于氯胺酮的快速与持久性，有的指标甚至更优，并得到临床研究结果的支持。除了越鞠丸，也有少数其他中药的快速抗抑郁的报道。本文将以越鞠丸为例，重点介绍快速抗抑郁作用的研究方法以及相关机制，对中医药快速抗抑郁的研究进行总结与展望。

1 越鞠丸与抑郁症治疗

越鞠丸是金元时期著名医家朱丹溪以其六郁学说而创制的名方，朱丹溪认为郁病含六种病机：气郁，血郁，火郁，痰郁，湿郁和食郁，因此相应采用5种药物进行对治：香附，川芎，栀子，苍术和神曲。六郁病机的阐发及治疗成为治疗情志相关疾病的里程碑式思想成果，具有很高的理论与临床价值。当代国医圣手蒲辅周有言：“郁之为病，人多忽视，多以郁为虚，唯丹溪首创五郁六郁之治，越鞠丸最好。”由于郁证与抑郁症的相似性，近世越鞠丸也被广泛用于抑郁症的治疗，若干临床研究结果支持其有效性[7]，但是其治疗抑郁症的优势特点和机制了解不多。

2 快速抗抑郁研究动物模型及中药药效研究

快速抗抑郁是基于在临床上氯胺酮治疗抑郁症的快速持久作用而产生的概念。抑郁症及抗抑郁动物模型非常多，不仅可以用来检验抑郁样症状及改变，也可用于预测药物在人类身上的起效时间。模型中的行为或分子靶点代表了治疗效果的某一或某几个方面，包括某些核心方面。大多数在临床上抗抑郁药物治疗的快速起效（数小时到数天）及延迟起效（2-4周）可以一定程度在动物模型得到预测性的结果。我们将重点总结几个快速抗抑郁常用动物模型及效果：慢性温和应激（Chronic Mild Stress，CMS）、新奇环境摄食（Novelty-Suppressed Feeding，NSF）、获 得 性 无 助（Learned Helplessness，LH）、嗅球摘除（Removal of Olfactory Bulb，OBX），产后抑郁（Postpartum Depression，PPD）等，并讨论它们测试快速抗抑郁的西药和中药中的敏感性、特异性、可靠性。

2.1 慢性温和应激（CMS）

在CMS模型中，动物受到至少2-8周不可预测的温和应激，包括：禁水、禁食、斜笼、潮湿垫料、白噪音和昼夜颠倒等。测试手段为糖水偏好，应激后的小鼠显示出糖水偏好的下降，被认为表征了抑郁核心症状快感缺失，可被传统抗抑郁药物修复，但是需要长期给药[8]。此外，CMS很多时候也和其他抑郁相关行为测试如强迫游泳和悬尾测试联合使用。唐等在昆明小鼠上应用CMS模型，发现单次给予越鞠丸或氯胺酮2 h后可缓解糖水偏好的降低；而单次给予SSRI类药物氟西汀没有效果。而且，越鞠丸改善糖水偏好NSF及焦虑样行为上均可持续到第6天，而此时氯胺酮已没有作用；在恢复体重上也优于氯胺酮，揭示出越鞠丸在抗抑郁持久性更强的优势特征，也验证了该模型对于筛选快速抗抑郁药物的有效性[9]。该模型还应用于越鞠丸快速抗抑郁关键成分栀子有效部位的研究[10]。

2.2 新奇环境摄食（NSF）

陌生环境会诱发动物焦虑行为，包括导致食物摄取的延迟，即NSF。NSF一般在动物禁食24-48 h后，在陌生环境如开放场中，测试获取食物的延迟时间以及食物摄取量。经典的抗抑郁药物SSRI，只有慢性给药才能减少获取食物的延迟时间，急性或亚急性给药无效。抗焦虑的苯二氮卓类药物急性处理可以减少延迟时间[11-13]。此模型操作简单、重复性好。唐的研究发现，在CMS造模后，动物表现出NSF行为的异常，单次使用越鞠丸或氯胺酮可以逆转该行为[9]。在确立栀子或其有效部位的快速抗抑郁功效作用研究中，单独或在CMS造模后使用NSF都显示了他们的有效性[10,14]。此模型用于快速抗抑郁研究中有若干注意点：首先，对照条件下（在自身笼子中）对于食物的诉求不足可能影响药效敏感性。食物剥夺本身可能产生多方面的效果，影响了对抗抑郁药物作用评价。同时，该测试也可检测抗抑郁药物的抗焦虑效果，而降低检测抗抑郁药物的特异性[12,13]。可通过行为绝望（强迫游泳或悬尾）测试进一步检测抗抑郁性。总之，NSF测试有着很好的敏感性、可靠性、易于操作，及快速抗抑郁作用的可预测性，但应结合其他抑郁药检测手段。

2.3 获得性无助（LH）

获得性无助也是一种常用的抑郁症及抗抑郁作用筛选模型。LH是动物重复受到无法回避的不良刺激(如足底电击)的经验后[15-17]，在可回避该刺激的条件下，动物停止试图逃离刺激的行为。这种反应最早是在动物实验中发现的，但也在部分抑郁症病人群体中表现出来。常用的SSRI类药物需要重复给药才能在该模型上起效[15]。事实上，LH是氯胺酮抗抑郁实验研究最早使用的模型[17]。薛等首次研究报道越鞠丸的快速抗抑郁作用使用了此模型，单次给予越鞠丸及氯胺酮，都可以在1天后迅速逆转ICR小鼠LH中的无助行为[18]，此效应在昆明小鼠中至少持续3天[19]。这项测试也很好地检验出药物快速抗抑郁作用。

2.4 嗅球摘除（OBX）

嗅球摘除模型通过双侧手术摘除嗅球。在摘除两周后，大小鼠对于陌生环境表现出高兴奋性[20]，同时还表现出对应激敏感性的增加，睡眠周期的紊乱和体重减轻，这些症状都在抑郁症病人中有所体现[20-22]。OBX后的行为改变认为是神经元变性造成的[23]。OBX处理后，慢性（2-4周）给予经典抗抑郁药物处理可以修复新奇环境导致的高兴奋性，而给药更短的时间无效[24]。尽管有一些假阳性，OBX仍然是预测抗抑郁药物作用时间的有效手段之一。

2.5 产后抑郁（PPD）及其子代抑郁模型

产后抑郁在新产妇中约占10%，产后抑郁母亲的子女罹患抑郁症的风险明显升高。夏[25-27]等在Balb/cJ小鼠上建立了产前应激导致产后抑郁的一种新的PPD模型，产后雌鼠产生持久的抑郁行为，包括糖水偏好降低、NSF异常、行为绝望测试不动时间增加等。急性给予越鞠丸等都可以快速持久的逆转这些行为缺陷，慢性给予氟西汀甚至不能产生抗抑郁作用，提示该模型还具有难治性特点。此外，吴等检测了PPD的后代，发现其子一代和子二代终生都有抑郁样的行为反应，也可以被越鞠丸，越鞠合剂等快速逆转。应该指出，这些模型模拟产后抑郁等有很好的效度，从而也更接近临床评价药物的快速持久效应，但是模型周期长，不适合早期的快速抗抑郁药物的筛选[28-30]。

3 中药快速抗抑郁临床研究

根据越鞠丸快速抗抑郁临床前研究结果，吴等进行了首个以检测中药快速起效抗抑郁功效为首要目的的临床研究，对西医确诊的抑郁症初诊病人进行随机对照双盲临床试验[31]。在此研究中采用了起效缓慢的氟西汀作为对照，发现越鞠丸与氟西汀合用后，与对照（中药安慰剂合用氟西汀）或基底水平比，给药第3天即可以明显改善抑郁症状，且效果一直持续到观察结束的第7天；而对照组如预测一样，到第7天一直没有改善。停止服用越鞠丸3天后，其药效依然存在，从临床疗效上支持越鞠丸在快速持久抗抑郁作用，且没有发现副作用[32]。

4 中药快速抗抑郁的机理

快速抗抑郁强调快速而持久的神经可塑性的增强作用，而不同的分子信号通路都可以调节神经可塑性。

4.1 mTOR信号通路

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Targe to Rapamycin，mTOR）是一种广泛表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，调控细胞生长。mTOR信号通路可通过NMDA受体、AMPA受体等影响神经元的突触可塑性。Duman提出氯胺酮快速持久性可能的组织学基础是神经可塑性的持久提升，发现氯胺酮引起短暂mTOR信号激活而持久提升神经可塑性，其抗抑郁作用依赖于该信号[33]。唐[9]等也对越鞠丸的快速抗抑郁与mTOR信号的相关性进行研究，发现越鞠丸能够激活mTOR上游的Akt和ERK信号，其下游4E-BP1，p70S6K磷酸化水平也增加，从而正性调控前额皮层突触后蛋白PSD95、AMPA受体亚单位GluR1和突触前蛋白突触素1（synapsin 1）等表达，前额皮层树突棘密度则可以持久增强。越鞠丸与氯胺酮都能持久改善受损的ERK和GluR1信号，但是越鞠丸在改善Akt信号上作用更持久，可解释越鞠丸比氯胺酮更长的药效。这些结果提示mTOR可能参与了越鞠丸的快速持久抗抑郁作用。其后研究发现越鞠丸与氯胺酮不同之处，选择性mTOR抑制剂雷帕霉素可逆转氯胺酮的抗抑郁作用[33]。外周给予雷帕霉素同样产生类似作用，但是，外周雷帕霉素并不能逆转越鞠丸的持久抗抑郁作用，提示越鞠丸的抗抑郁作用对mTOR信号的依赖性至少不如氯胺酮那么强[34]。

4.2 eEF2K信号通路

真核延伸因子激酶2（Eukaryotice Longation Factor-2 Kinase，eEF2K）是一类钙离子/钙调蛋白依赖的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调控蛋白质翻译延长过程中发挥重要作用，其C端具有与真核细胞延伸因子2（Eukaryotice Longation Factor 2，eEF2）结合的区域，能够特异性磷酸化eEF2，抑制eEF2活性，抑制合成肽链的延长。因此，神经元突触内的eEF2K和eEF2参与多种蛋白质的翻译和肽链延长，如脑源性神经生长因子BDNF等。这些蛋白质与突触可塑性和功能密切相关，参与快速持久抗抑郁作用。与氯胺酮一样，越鞠丸可快速抑制eEF2K活性，从而使脑组织中BDNF蛋白表达量迅速增加[18]。并刺激突触后膜酪氨酸激酶受体（Tyrosine Kinase Receptors B，TrkB），TrkB再激活下游Akt-mTOR等通路。栀子也可以降低eEF2磷酸化，快速增加BDNF表达[14，18]。栀子的石油醚部位具有快速抗抑郁作用，快速增强BDNF及TrkB表达；而栀子的另外一个快速抗抑郁的有效部位正丁醇部位，却不影响BDNF-TrkB表达[10]。栀子正丁醇部位中富集的栀子黄素也具有一定快速抗抑郁作用，它快速抑制eEF2磷酸化，增加了突触蛋白而非BDNF的早期表达[35]。

4.3 NMDA受体亚单位的表达

NMDA是氯胺酮的拮抗受体，其主要结合位点是NMDA固有亚单位NR1（或GluN1）上。已有研究发现若干作用于NMDA受体的亚单位药物具有快速抗抑郁潜力。唐等在对CMS动物研究发现，在前额叶中，NR1持久表达增强。越鞠丸与氯胺酮一样，都可以降低NR1表达增强，而越鞠丸降低效果持续时间更长。相对而言，越鞠丸和氯胺酮都可以同样持久恢复AMPA亚单位GluR1在CMS动物上的表达缺陷。所以，NR1与越鞠丸更持久抗抑郁效果更相关[9]。在获得性无助模型上，越鞠丸同样也选择性持久降低模型动物海马NR1水平的升高，药效与GluR1无关[19]。在PPD和PPD子代抑郁模型中，模型动物都表现出持久的NR1表达升高，而越鞠丸或越鞠合剂都能降低其表达[10]。研究结果提示NMDA受体，特别是NR1，表达与相关Akt信号是越鞠丸抗抑郁作用的重要靶点。

4.4 CREB信号通路与越鞠丸抗抑郁个体化差异

个性化治疗是中医的特点和优点，但是以前对其机制研究较少。薛等发现昆明和ICR品系小鼠越鞠丸药效持久性上存在显著差异：单次给予相同剂量越鞠丸后，在昆明小鼠上抗抑郁作用可以持续至少5天，而ICR小鼠只能持续1天。为了阐明他们的差异性的生物学基础，该研究重点检验了海马BDNF及其上游主要的基因调控信号通路PKA-CREB的品系差异性。结果发现，该信号在昆明小鼠上而没有在ICR小鼠上激活，通过拮抗实验显示越鞠丸抗抑郁的持久作用对该通路存在特异依赖性[33]，其机制可能是遗传体质差异导致越鞠丸药物代谢，细胞内外信号传导等差异，对PKA-CREB-BDNF信号产生差异性的作用，从而使得越鞠丸在不同的品系中造成了各异的抗抑郁效果。中医药个性化作用的机制值得继续深入研究。

5 结论与展望

综上所述，本课题组通过建立遴选快速抗抑郁中药的实验方法和评价系统，系统地揭示了中药复方越鞠丸及衍生方剂的快速持久抗抑郁作用潜力。这些研究还阐明了越鞠丸通过eEF2-BDNF,NMDA/AMPA受体，和AKT-mTOR信号通路增强突触可塑性，产生快速持久抗抑郁作用机制。而对越鞠丸药效品系差异性研究，揭示PKA-CREB作为一个新的介导快速持久抗抑郁机制。需要指出的是，越鞠丸醇提物对快速抗抑郁有效而水提物无效，提示保留药物脂溶性成分的丸剂原方对脑作用，特别是快速作用的重要性[18]。该研究还揭示栀子在越鞠丸快速抗抑郁作用中为君药的地位，与李时珍对阐释该方剂名为栀子与川芎的合称有一致之处。王等提出栀子可能通过作用于三焦少阳，从而枢转少阳，作为快速抗抑郁的基本治法的假说[40]。此系列研究表明传统中药可以产生快速抗抑郁作用，丰富了对越鞠丸的认识，展现了其在抑郁症治疗上应用潜在优势，开创了中药复方快速抗抑郁研究应用新领域。越鞠丸快速抗抑郁的配伍，相互作用，药物个体化反应分子遗传网络等方面的研究也在深入进行中[10,14,35-39]。

尽管目前快速抗抑郁的中药研究主要集中于越鞠丸，其他中药例如远志也显示出一定程度的快速持久抗抑郁潜力[41]。应用已建立起来的的动物模型及其改进类型进行中药的快速抗抑郁特性测试，以快速持久提高神经可塑性为中心，参考mTOR、CREB等信号机制，以及探索不同类型的中药具有特异性的分子信号与系统生物学机制，可以发掘更多的快速抗抑郁的中药。中药快速抗抑郁研究具有重要的临床，理论和开发价值，其研究的广泛深入开展将有助于为高抑郁症的治疗提供更科学可靠的中医药方案。

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Research Progress on Rapid Antidepressant of Traditional Chinese Medicine

Zhou Xin,Xue Wenda,Tang Juanjuan,Tao Weiwei,Wu Haoxin,Chen Gang
(Center for Translational Systems Biology and Neuroscience,Key Laboratory of Integrative Biomedicine for Brain Diseases,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing,210023,China)

Major depression is a public health problem that seriously harms individuals and the society.But one of the major shortcomings of mainstream antidepressant is the delayed onset.Recent series of studies demonstrated that,from a variety of animal models and clinical studies,classic stagnation-removing formulaYue-Ju(YJ)pill has the advantage in rapid antidepressant efficacy,which is similar to the prototype drug ketamine.It has the mechanism of rapid and sustained enhancement of neural plasticity and individual difference in response to YJ pill.The evidence of Gardenia jasminoides(Zhi-Zi)as the monarch component of YJ pill’s rapid antidepressant action has also been revealed.The further in-depth research on rapid antidepressant traditional Chinese medicine(TCM)is important for providing the scientific and reliable TCM strategies to treat depression.

Yue-Jupill,Gardenia jasminoides,rapid antidepressant,animal model,neural and individualized drug response mechanism

10.11842/wst.2017.08.004

R277.7

A

2017-07-20

修回日期：2017-08-20

＊ 国家自然科学基金委面上项目（81403041）：基于PACAP-CREB信号通路的越鞠丸快速抗抑郁机制研究，负责人：陈刚；江苏省自然科学基金委资助项目（BK20151568）：PACAP介导越鞠丸快速抗抑郁作用研究，负责人：陈刚；江苏省双创团队项目：新型治疗抑郁症中药研发，负责人：陈刚。

＊＊ 通讯作者：陈刚，博士，教授，博士生导师，主要研究方向：抑郁症痴呆症中医药防治的分子与系统生物学机制与研发；中医证候及方剂个体化差异机制研究。

（责任编辑：马雅静，责任译审：王 晶）