万古霉素致Stevens-Johnson综合征的3例报道

顾军生, 凌 霄, 王艺君

(江苏省盐城市第三人民医院 药学科, 江苏 盐城, 224000)

万古霉素致Stevens-Johnson综合征的3例报道

顾军生, 凌 霄, 王艺君

(江苏省盐城市第三人民医院 药学科, 江苏 盐城, 224000)

万古霉素; Stevens-Johnson综合征; 药源性损害

万古霉素为糖肽类抗生素，是临床上用于革兰阳性菌严重感染的一线治疗药物[1-3], 其不良反应时有报道[4-5]。本研究报道本院2015年1月—2016年12月3例由万古霉素所致Stevens-Johnson综合征的不良反应病例，现报告如下。

1 临床资料

涉及万古霉素致Stevens-Johnson综合征的不良反应报告共3例，其中男2例(66.7%), 女1例(33.3%)。年龄76岁1例, 38岁1例, 47岁1例，万古霉素用药剂量均1 g静脉滴注, 1次/12 h。用于治疗食管癌术后肺部感染、联合瓣膜病变合并感染性心内膜炎和脓毒血症各1例。上述3例患者出现不良反应后经停药或相应治疗后均好转或痊愈。

1例为76岁已婚男性，有“喹诺酮类”药物过敏史。于2014年6月1日行“经左胸、左颈两切口食管癌根治术”，手术顺利。术后因合并肺部感染，予头孢呋辛1.5 g静脉滴注, 1次/12 h的抗感染等对症治疗，效果不佳。痰培养示: 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA), 2014年6月5日调整抗感染药物为注射用万古霉素1 g静脉滴注,1次/12 h, 为了获得更加满意的治疗效果，每次使用滴时大于1 h[4]。在使用万古霉素3 d后患者出现皮肤瘙痒症状，背部开始出现红色斑点，体温逐渐升高，最高达38.7 ℃。此后患者躯干及四肢部位均出现红色斑疹，皮肤瘙痒及皮疹症状渐加重。皮疹呈扁平、规则的靶样红斑，红斑不断扩散并相互融合; 继而出现水疱、表真皮分离、表皮坏死。及时给予相应治疗，给予外用药物如炉甘石洗液外用以缓解症状，因怀疑是药物过敏所致，经分析于2014年6月8日停用万古霉素，改为利奈唑胺注射液600 mg静脉滴注, 2次/d, 并密切观察患者体温和皮疹变化，监测血常规和肝、肾功能。同时进行对症治疗: 给予葡萄糖酸钙，地塞米松，维生素C等。停用万古霉素3 d后，患者诉皮肤瘙痒明显减轻，坏死的表皮逐渐剥脱，皮疹开始消退。于停药后1周，体温降至正常直至出院，皮疹逐渐消退直至正常。

1例38岁已婚女性患者，因心脏联合瓣膜病变联合并感染性心内膜炎和败血症，于2015年4月23日入院治疗; 予万古霉素1 g 静脉滴注,1次/12 h, 每次使用滴时大于1 h; 患者于给药第3天后出现指端甲下与皮肤交界处膜状脱皮，不排除使用万古霉素后出现脱落性皮炎。因血培养培养出金黄色葡萄球菌，需继续使用万古霉素，故未停药，对指端出现膜状脱皮予地塞米松药物进行干预5 d后后好转。

1例47岁已婚男性患者，因“持续发热半月”于2016月7月19日入院治疗。入院后血培养示“金黄色葡萄球菌”，予盐酸万古霉素1 g静脉滴注, 1次/12 h。于给药后第6天开始在指(趾)端甲下与皮肤交界处出现膜状脱皮，指(趾)甲有横构，皮肤瘙痒症状，背部开始出现红色斑点，体温逐渐升高。此后患者躯干及四肢部位均出现红色斑疹，皮肤瘙痒及皮疹症状渐加重。皮疹呈扁平、规则的靶样红斑，红斑不断扩散并相互融合。及时给予炉甘石洗液外用及静脉地塞米松抗炎治疗后1周上述症状得以缓解。

2 患者出现不良反应的原因分析

2.1 万古霉素致Stevens-Johnson不良反应的临床表现

Stevens-Johnson综合征属重症大疱性皮肤黏膜反应，组织病理表现为广泛的角质形成细胞坏死[6]。万古霉素所致的不良反应有过敏样症状、休克、急性肾功能不全[4, 7]、多种血细胞减少、皮肤黏膜综合征、黄疸等。据文献[8]统计表明，过敏反应是万古霉素的最常见不良反应，尤其在静脉快速滴注更可能引发类过敏反应，包括血压降低、气喘、呼吸困难、瘙痒、皮疹; 有相关报道[9]快速大剂量静脉滴注后，可出现“红人综合征”，主要表现为颜面部、上胸部皮肤充血，伴血压降低、畏寒、发热等症状; 严重者可导致呼吸困难、血管神经性水肿、休克等; 出现该不良反应的主要原因与药物纯度不佳和输注时滴注速度快有关。通过提高药物纯度, 1 g万古霉素输注时间不少于1 h, 在保证治疗效果的同时降低了发生上述不良反应[10]。

2.2 万古霉素过敏反应的机制

上述3例患者在使用万古霉素抗感染治疗前，皮肤无任何异常表现。患者精神状态好，无感染加重的体征表现。在使用万古霉素后出现皮肤瘙痒、皮疹、发热等症状; 体温最高者达38.7 ℃。上述症状进行性加重，全身皮肤瘙痒，躯干及四肢遍布皮疹，皮肤潮红，颜面部发红浮肿，伴瘙痒感。体温波动在37 ℃～38 ℃。给予相关对症治疗效果不佳，皮肤瘙痒、皮疹、发热等相关症状仍得不到有效缓解。在仔细观察患者病情变化及分析相关症状特征，查阅相关文献资料发现，万古霉素可以引起两种不同类型的反应，其中之一就是红人综合征，该反应是由非lgE介导的，一般认为是与促使人体肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放组织胺有关[3]。另一种就是较为少见的由lgE介导的过敏反应，其临床表现为全身皮肤发红、瘙痒、红色皮疹、血压降低、胸闷、胸痛、气喘、呼吸困难等[11]。二者在临床表现上的相似之处就是都有皮疹、瘙痒等的发生，但后者更为严重，表现为全身性的皮疹瘙痒症状，严重时会有表皮剥脱坏死，它是一种致命的过敏反应，在必要时需立即选用糖皮质激素。由于及时采取有效措施，在本病例中患者尚未发生坏死表皮进一步扩大等更为严重的不良反应。

2.3 排除其他用药的可能

所报道的3例患者均在使用万古霉素后出现皮肤瘙痒、皮疹，由于症状轻微没有引起足够重视，仅当作普通的皮肤疾病处理，给予一些外用药物擦拭以缓解皮疹和瘙痒的症状。随着皮肤瘙痒、皮疹及发热症状加重，医师怀疑是上述症状为药物不良反应。由于此期间用药品种颇多，有万古霉素、胸腺肽、奥美拉唑等，所以不能肯定致皮疹的确切药物，虽然胸腺肽、奥美拉唑说明书中表明其偶有致皮疹的可能，但相关的不良反应报道很少见; 而且使用前后过敏症状并没有加重及缓解变化; 从不良反应发生的症状和时间上考虑，时间最短者为使用万古霉素3 d后患者全身皮疹加重，体温仍保持高热; 因此可排除其他用药物引起不良反应的可能。

2.4 排除其他感染和疾病

临床上出现皮疹的原因较多，最常见的就是各种疾病和过敏反应所致。感染的主要致病菌为革兰阳性菌，包括草绿色链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、溶血性葡萄球菌、肠球菌，而革兰阴性菌仅占15.4%[12]。而报道中所有病例均为感染金黄色葡萄球菌感染，一般没有出现累及皮肤的相关表现。3例患者入院查体并无其他传染性疾病和皮肤等外科疾病，因此患者所表现的全身潮红及皮疹症状不是由术后继发感染等并发症所致。

2.5 排除用药不当的可能

万古霉素为糖肽类抗生素，主要适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其他细菌所致的感染如败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎等感染。万古霉素常用剂量为2 g/d, 可以500 mg静脉滴注1次/6 h或1g静脉滴注1次/12 h; 每次静滴时间在1 h以上[13-14]。临床药师通过问诊发现，所有患者在输注万古霉素液体时，输注时间均在1 h以上，药物剂量为万古霉素1g溶解于250 mL 0.9% 氯化钠注射液，输注药物前后并无呼吸困难、血压降低等症状。查阅万古霉素药品说明书不良反应项提示: “快速推注或短时内静滴本药可使组胺释放出现面部、颈躯干红斑性充血、瘙痒等，以及血压降低等副作用，所以每次静滴在60 h以上”。但该报道3例患者在用万古霉素后均≥3 d才出现红疹的症状，并逐渐加重。综合以上分析，皮肤瘙痒、皮疹及发热是由万古霉素引起的迟发性过敏反应导致患者全身皮疹伴坏死的可能性比较大。而1例食管癌术后合并肺部感染患者体温一直处于高热的状态，一方面可能是食管癌术后继发感染所致，而机体对药物过敏又加重了这一症状。

3 讨 论

本例报道出现皮肤瘙痒、皮疹症状发生在使用万古霉素后，并进行性加重。患者出现全身皮肤瘙痒、皮疹，血常规及血压无明显异常; 提示原有感染已基本控制，又无继发感染的相关证据。根据中国《药品不良反应监测管理办法》中不良反应关联性评价遵循的一般原则，药物不良反应发生与用药有合理的时间顺序，其典型症状符合万古霉素已知的不良反应特征，排除了原患疾病和用药不当问题[13]; 故认为该报道所见不良反应很可能是万古霉素所致。建议医师暂停1例患者万古霉素输液，调整为利奈唑胺抗感染治疗予激素抗炎、抗过敏治疗及炉甘石外用外，余患者均未停用万古霉素，给予激素抗炎、抗过敏及外用药物等相关对症治疗，并观察患者皮肤瘙痒、皮疹及体温的变化情况。患者体温下降，皮肤瘙痒得到改善，全身皮疹逐渐消退并恢复正常; 进一步证实了该不良反应为万古霉素引起的不良反应。

皮肤瘙痒及皮疹是很常见的药物不良反应，如不及时处理或治疗不当，上述症状有进一步加重的可能，如发生剥脱性皮疹，如因瘙痒而导致皮肤挠破，会导致组织或血液系统继发感染。该报道所出现不良反应过程中，皮疹和发热是诊断万古霉素致过敏的2个有力指标; 据资料[14-15]显示，万古霉素引起不良反应出现的时间最快为用药后5 min, 最迟为连续用药后30 d。上述患者中出现明显的药物不良反应最短时间是使用万古霉素后3 d, 与文献报道的时间基本相符，潜伏时间适中。此外，考虑出现的不良反应为万古霉素引起的IgE介导的全身性过敏反应，它与万古霉素引起的“红人综合征”有高度相似之处[16], 如出现脸、颈、躯干部斑丘疹样红斑、发烧、麻刺感等; 但前者严重时会出现大面积表皮坏死继发感染而导致死亡[17]。因此，遇有类似症状发生时，临床医师及临床药师需要仔细分析，及时正确地停用相关药物，同时留心观察其他相关症状和指标，如血压、呼吸以及血常规，血小板、肝肾功能等的变化，并采取相关对症处理。

万古霉素引起的Stevens-Johnson综合征极为罕见，一旦发生病情凶险，临床药师在参与药物治疗过程中应予以关注。本病例中临床医师及时发现万古霉素所导致药物不良反应的可能性并及时给予相关对症处理; 临床药师意识到万古霉素导致上述药物不良反应的可能性，并高度意识到Stevens-Johnson综合征危害性，积极针对患者抗感染治疗上的药物调整，并查阅相关文献报道; 对用药过程中出现的问题进行了认真、严谨分析，密切监测用药过程中的各项指标，为临床用药提供了合理有效的建议，并取得了满意的效果。

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1672-2353(2017)23-098-03

10.7619/jcmp.201723034

2017-06-23