扩张型心肌病的中西医研究进展

卢 磊，刘晓丹，张培影

·前沿进展·

扩张型心肌病的中西医研究进展

卢 磊1，刘晓丹1，张培影2

扩张型心肌病(DCM)是临床常见的心肌疾病之一，病因复杂且起病隐匿，多数患者就诊时已属终末期，5年生存率较低。目前，临床尚缺乏DCM的特异性治疗方法，主要以改善患者临床症状为治疗原则。近年来，关于DCM的中西医研究成为临床研究热点之一，本文综述了DCM的中西医研究进展，以期为DCM的有效治疗提供参考。

心肌病，扩张型；中西医；综述

卢磊，刘晓丹，张培影.扩张型心肌病的中西医研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(9)：1-6[www.syxnf.net]

LU L，LIU X D，ZHANG P Y.Chinese and Western medicine research progress on dilated cardiomyopathy[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(9)：1-6.

扩张型心肌病(DCM)是临床常见的心肌疾病，主要特征为心室扩大，可伴有心室收缩力下降，且起病隐匿，就诊时已属终末期，患者预后极差，5年生存率较低。近年来，DCM的发病率逐年升高，已成为心力衰竭第3位发病原因，严重影响人们的生命健康和生活质量[1-2]。目前，临床尚无特异性的方法治疗DCM，多种治疗方法仅能改善患者临床症状，故DCM治疗已成为国内外临床研究热点。随着现代中医学发展，中医在改善DCM患者临床症状及预后等方面具有明显优势，并取得了较好的临床效果。本文综述了DCM的中西医研究进展，为寻求新的治疗方法提供依据。

1 现代医学研究

1.1 主要病因 DCM的病因复杂，且其发病机制尚未完全明确，可能与多种原因(包括病毒感染、遗传因素、基因突变、自体免疫等)导致心肌损伤有关[3]。

1.1.1 病毒感染 有研究发现，DCM可能与肠道病毒、疱疹病毒感染有关，且部分DCM患者心肌细胞中检测出肠道病毒基因片段[4]。FUJIOKA等[5]通过聚合酶链反应(PCR)在DCM患者心肌细胞中获取了柯萨奇病毒(COX)DNA。张晓伟等[6]研究发现，COX引发的心肌炎与DCM患者具有类似的心室重构及病理生理学改变。

1.1.2 遗传因素、基因突变 遗传因素和基因突变是近年国际研究的热点领域。21世纪初期，美国德克萨斯州儿童医院报道了DCM的遗传学研究成果，即1/5～1/4的DCM患者有家族史，且多为常染色体显性遗传，同时也存在其他遗传方式(如X连锁遗传、常染色体隐性遗传等)。美国心脏病学会(ACC)指出DCM可能与基因突变有关[7]。王虎等[8]对DCM家族系进行候选基因筛查和连锁分析，成功鉴定出22个致病基因。研究发现，DCM患者基因中包含编码细胞骨架、细胞核膜或收缩蛋白突变[9]，核纤层蛋白A/C突变[10]及受磷蛋白突变[11]等3种主要突变类型。

1.1.3 自身免疫 心肌肌球蛋白与某些损伤心肌细胞的病毒具有类似的基因片段，心肌细胞受到病毒感染时可触发免疫功能亢进，最终导致心肌损伤及DCM。CAFORIO等[12]研究发现，IgG自身抗体是DCM自身免疫反应的标志物。JAHNS等[13]研究证实，自身免疫与DCM有关。张群燕等[14]研究发现，心肌线粒体内相关蛋白抗体与DCM有关。

1.2 治疗方法

1.2.2 免疫疗法 DCM患者检测出多种免疫球蛋白为临床治疗DCM提供了新的思路，免疫吸附疗法、免疫干预已逐步用于临床。林洁英等[15]研究表明，大剂量丙种球蛋白联合激素治疗DCM患儿的疗效较好。KISHIMOTO等[16]研究表明，大剂量免疫球蛋白治疗DCM合并心力衰竭患者临床疗效较好，可改善患者心功能及预后，并减轻炎性反应。

1.2.3 干细胞移植 DCM患者心肌细胞减少、肥大，间质胶原纤维增多，而干细胞移植可修复受损心肌，改善患者心力衰竭症状及预后。目前，干细胞移植是治疗DCM的新方法，已成为近年国内外研究的重要项目之一，但其临床疗效及安全性尚待大规模临床研究进行验证。ISHIDA等[17]研究发现，DCM大鼠模型注射分离自体骨髓干细胞后心腔明显缩小，左心室厚度增加。HUANG等[18]研究证实了冠状动脉内注射自体骨髓单核干细胞的有效性。

1.2.4 心脏再同步化治疗(CRT) CRT可使DCM患者心室起搏顺序同步，提高射血分数，改善心功能。研究表明，CRT是治疗DCM合并重度心力衰竭的首选方案[19-20]。

1.2.5 植入型心律转复除颤器(ICD) DCM患者常伴有恶性心律失常，严重时会导致患者死亡。研究表明，ICD可降低中度心力衰竭患者病死率[21-22]；ICD适用于心源性猝死的1级和2级预防[23]。

1.2.6 基因治疗 随着分子生物学技术的发展，基因治疗已成为DCM临床治疗的重要领域，但目前仍处于动物实验阶段。STAUDT等[24]在DCM仓鼠模型的骨骼肌细胞中导入人肝细胞生长因子，结果显示，其血浆肝细胞生长因子水平、左心室射血分数升高，提示基因治疗可有效改善心功能、抑制心室重构。

1.2.7 外科治疗 心脏移植是目前公认的治疗DCM的有效手段，但具有供体较少、排异等缺点，且治疗费用较高，故临床应用受限。心肌成形术、左房室瓣重建、心室缩容术和心室辅助装置等可改善DCM伴心力衰竭患者临床症状，但患者预后较差。随着现代医疗技术快速发展，新型药物和非药物治疗DCM已逐渐应用于临床，并取得了较好的临床效果，但由于医疗费用较高、医疗资源短缺及长期预后不明等因素而导致临床推广较困难。

2 中医学研究

2.1 中医病名 DCM属中医学“心胀”“心痹”“喘证”“心悸”“心水”等范畴[25]。《灵枢·胀论》中记载：“心胀者，烦心，短气，卧不安”[26]。《灵枢·本脏》中亦有云：“心小则安，邪弗能伤，易伤以忧，心大则忧不能伤，易伤于邪”。《素问·痹论》有云：“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘”。汉代张仲景《金匮要略·水气病脉证》中记载：“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿”“水之为病，其脉沉小，属少阴”[27]。宋代《圣济总录·心脏门》中记载“心衰”病名。现代中医学家多主张以“心胀”[28]命名。《中医心病诊断疗效标准与用药规范》制定了DCM中医诊疗方案，并以“心胀”命名。

新常态，顾名思义，就是在经过一段非常态化发展状态后重新转入常态化发展的过程。由于我国中国特色社会主义道路的正确选择，改革开放到2013年间，我国年均GDP增速基本维持在10%以上，是处于非常态的高速增长阶段。2013年之后，我国年均GDP增速逐渐放缓至6%～7%，恢复到了常态化的中高速增长，这一阶段就被称作我国步入了经济新常态。

2.2 病因病机 《素问·痹论篇》有云：“风寒湿三气杂至，合而为痹也……脉痹不己，复感于邪，内舍于心”[29]，认为DCM与外感邪毒、内攻于心有关。《素问·逆调论》有云：“夫不得卧，卧则喘者，是水气之客也……肾者水藏，主津液，主卧与喘也”，认为DCM有喘咳、水肿、不得卧等症状，多系肾虚水泛之“肾水”所致。《金匮要略·水气病》认为DCM与“心水”有关，其病位主要在心。然“肾水”“心水”与“水湿停聚”相关。《金匮要略》有云：“心下坚，大如盘，边如旋杯，水饮所作”，认为“水湿、痰饮”是DCM的重要病因[30]。明代刘纯亦《伤寒治例》有云：“气虚停饮，阳气内弱，心下空虚，正气内动而为悸也”，认为“心气不足，水饮停聚”是DCM主要病因[31]。晚清唐容川《血证论》有云：“血积既久，其水乃成”“水病累血，血病累气”[32]。DCM病因多为内外两端，素体正气虚损于内，卫外不固，而外感六淫邪毒于外，则“两虚相得，乃客其形”，致伤及心之阴阳，而见气血水内停。邓铁涛认为DCM病位在心，而不局限于心，与肝、脾、肺、肾关系密切，余脏之异常可致气滞、血瘀、痰饮停聚等，而后损及心之阴阳，是以气虚为本，水饮痰浊瘀血等为标的本虚标实[33]。陈新宇亦认为DCM的基本病机为本虚标实，本虚为心，乃至五脏之气血阴阳亏虚，而又当以心肾阳虚为主[34]。罗陆一认为DCM发病多为元气虚而邪毒趁，后内舍于心，日久则心衰气耗，更致肺、脾、肾之亏虚，水饮上凌心肺[35]。张琪认为DCM病因为先天不足，邪毒乘虚，在正虚基础上瘀结水停，属本虚而标实[36]。廖蔚茜等[37]认为气虚证、血瘀证贯穿了DCM发病过程。“本虚标实”是DCM的基本特点，其病位主要在心，后期累及多个脏器，病机以正虚为本，外感邪毒、痰饮水湿、血瘀为标，可见虚实夹杂之特征。

2.3 治疗方法

2.3.1 辨证施治 宫进亮等[38]根据长期临床观察将DCM分为气阴两虚型、心肺气虚型、心肾阳虚型3个基本证型。曹玉山将DCM分为痰热扰心证、心脉痹阻证、气血两虚证、阳虚水泛证[39]。蔡婷等[40]将DCM分为“心肾阳虚、阳虚水泛、气虚血瘀、痰饮阻肺、气阴两亏、心肺气虚”等。张琪结合经典理论及临床经验将DCM分为“气阴两虚、瘀水互结证，肾精亏损、阴阳两虚证，阳气亏虚、血瘀水停证”等[41]。帅敏[42]认为DCM早期属于气阴两虚证，晚期属于心、肺、脾、肾俱虚，缓解期以心脾两虚为主。陆曙认为DCM发病早期以邪实为主，可分为邪伤心阴、气阴两虚等证，中期可分为气虚血瘀、脾肾阳虚等证，晚期以正虚为主，证见痰瘀饮停、阴阳两虚，乃至最终阳气欲脱[43]。DCM病因复杂，症侯迁延多变：(1)早期正气不足，邪毒趁袭，而以邪实为主，治当攻邪为先，必要时佐扶正祛邪；(2)中期在正虚基础上，外邪引动内邪，出现痰浊血瘀饮停之证，且病性多为虚实夹杂，治宜虚实兼顾，治当补气利水、活血化瘀，可加用五苓散等补气利水；(3)后期正虚日渐而邪实益重，痰瘀饮停、阳虚水泛，着重温阳利水、化痰逐瘀，可予以真武汤温阳利水加减；(4)终末期正气虚衰更甚，且常累及肺、脾、肾诸脏，多出现阴竭阳脱之证，治以回阳救逆，方用参附龙牡汤、独参汤等。

2.3.2 经方治疗 杨红亚等[44]研究表明，炙甘草汤加味治疗DCM的总有效率为82.9%。也有研究表明，炙甘草汤加味治疗DCM的临床疗效较好[45-46]。刘海峰等[47]对6篇文献，包括408例DCM患者的随机对照试验进行Meta分析，证实炙甘草汤加味治疗DCM临床疗效较好，可改善患者心功能，提高患者的生存质量。任艳芸等[48]采用真武汤加减治疗DCM，阳虚甚者予附子加量，瘀血甚者予丹参、川芎加量，阴虚明显者静脉滴注生脉注射液，取得了较好的临床疗效。李成林等[49]研究表明，真武汤加味治疗DCM的临床疗效较好，并可降低炎性反应。崔学龙等[50]研究表明，真武汤合苓桂术甘汤化裁治疗DCM的有效率为83.30%。补阳还五汤加减[51]、瓜蒌薤白半夏汤加减[52-53]、参附汤合葶苈大枣泻肺汤[54]治疗DCM均取得了较好的临床疗效。

2.3.3 自拟验方 宫进亮等[55]研究表明，自拟扩心方可提高DCM患者的临床疗效，改善患者心功能。邓斌等[56]研究表明，自拟强心冲剂治疗DCM取得了较好的临床疗效。卢磊等[57]采用自拟心衰合剂联合西药常规治疗DCM的临床疗效确切，可有效改善患者心功能。李志刚等[58]采用自拟黄芪保心汤治疗DCM，结果显示，治疗组患者临床疗效优于对照组(P<0.05)。自拟靖心汤[59]、温阳强心汤[60]、健心汤[61]等治疗DCM均取得了较好的临床疗效。

2.3.4 中成药、中药针剂 目前，治疗DCM的中成药、中药针剂较多，包括芪苈强心胶囊、参附注射液、丹参注射液、红花注射液等。宋春海[62]研究表明，参麦注射液治疗DCM伴心力衰竭的临床疗效确切，可有效改善患者心功能。陈克壤等[63]研究表明，参麦注射液联合左西孟旦治疗DCM伴心力衰竭的临床疗效确切。李华波[64]研究表明，稳心颗粒可有效改善DCM患者心脏自主神经功能。心血安冲剂[65]、参芪扶正注射液[66]、参附注射液[67]等治疗DCM均取得了较好的临床疗效。

2.4 药物作用机制 为明确中医药治疗DCM的药物作用机制，中医学者进行一系列相关基础研究，发现中医药治疗DCM具有多途径、多靶点的作用。

2.4.1 调节神经内分泌系统及体液因子 DCM的发生发展由多种体液因子参与，包括血管加压素(AVP)、血管升压素(ADH)、脑钠肽(BNP)、内皮素(ET)等。中药可通过抑制DCM患者神经内分泌系统激活、调节患者体液因子而改善患者临床症状及预后。DCM患者发生心力衰竭时，交感肾上腺系统及RAAS过度激活可导致心力衰竭加重，而拮抗交感肾上腺系统及RAAS激活可明显改善患者的临床症状及预后。常红波[68]研究表明，抗纤益心浓缩丸可降低DCM伴心力衰竭大鼠血清BNP、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及神经内分泌因子水平，具有抑制神经内分泌系统过度激活的作用，但存在剂量依赖性。张芳等[69]研究表明，参附注射液可改善DCM伴心力衰竭患者心功能，降低血浆BNP、血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)、内皮素1(ET-1)水平，抑制神经内分泌的激活。

2.4.2 抑制心肌细胞凋亡 心肌细胞凋亡是一个程序性、基因调控过程，通过内源性、外源性及内质网应激等途径影响DCM进展。因此，可通过调控心肌细胞凋亡相关因子而改善DCM患者心功能。沈启明等[70]研究表明，心复力颗粒可减轻阿霉素致DCM伴心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡，逆转心室重构。研究表明，参附注射液具有减少心肌细胞凋亡、改善心功能等作用[71-72]。贺振燕等[73]研究发现，红景天苷可调控凋亡因子Bcl-2、Bax蛋白表达，进而降低心肌细胞凋亡指数。

2.4.3 影响心肌能量代谢 心肌能量代谢是维持心脏内环境稳定、更新组织结构的基础，对维持心脏泵血功能等发挥着重要作用。于妍[74]研究发现，川芎嗪、黄芪液和参附液可通过改善心肌能量代谢而保护心肌线粒体，逆转肥大的心肌细胞。李岩等[75]研究表明，益气药可明显提高肌酸激酶活性，增加腺苷酸转位酶mRNA、肌酸激酶同工酶的表达。研究表明，益气温阳方可调节心肌能量代谢，改善心功能[76]。刘秋江[77]研究发现，加味参附颗粒可提高Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性，改善心肌能量代谢。

2.4.4 抗心肌纤维化 心肌纤维化是指由于细胞外基质增生及炎性因子等而导致心肌细胞胶原增加，心肌胶质沉积，造成心肌结构变化，进而形成心肌纤维化，引发心室重构，是DCM发生发展的基础。王振涛等[78]研究表明，抗纤益心方能抑制DCM大鼠心肌转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达，抑制心肌纤维化和心室重塑。郑义等[79]研究表明，黄芪保心汤可缩小DCM大鼠左心室舒张末期内径(LVEDD)，提高左心室射血分数、左心室短轴缩短率(LVFS)，降低心肌胶原容积分数(CVF)、BNP、可溶性人基质裂解素(sST2)，抗心肌纤维化，抑制心室重构，改善心功能。刘长玉等[80]动物实验显示，芪参益气滴丸可通过影响TGF-β1mRNA表达而抑制心肌纤维化。沈祥春等[81]研究表明，氧化苦参碱能抑制大鼠心肌纤维化。

3 小结与展望

DCM的病因尚不明确，病机复杂，已成为国内外学者的研究热点之一。随着现代医学的发展，DCM的治疗方案不断优化，可有效改善患者的生活质量，但DCM的病死率仍较高。近年来，中医学在DCM的治疗领域取得了巨大进展，但也存在不足之处：(1)缺乏统一标准，无法制定和执行标准化诊疗规范；(2)缺乏系统性、连续性临床研究，且无终点事件的追踪随访研究，远期疗效尚不明确；(3)缺乏国际认可的大规模、多中心、高质量临床研究进行验证；(4)缺乏中药复方制剂的基础研究，未系统研究复方成分的稳定性、药理毒理及作用机制等。

目前，医学技术发展日新月异，临床应加强中西医治疗DCM的研究，以完善DCM治疗体系，发挥中西医治疗多环节、多靶点、多途径的作用，为DCM的治疗提供新思路。

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江苏省科技计划社会发展项目(BE2015624)

1.221000江苏省徐州市，南京中医药大学附属徐州市中医院

2.221000江苏省徐州市中心医院

张培影，E-mail：15162106257@139.com

R 542.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.09.001

2017-06-02；

2017-09-20)

(本文编辑：李洁晨)