糖尿病患者无症状性低糖血症的神经影像学研究进展

陈 早，赵 衡，刘进才

·前沿进展·

糖尿病患者无症状性低糖血症的神经影像学研究进展

陈 早，赵 衡，刘进才

低糖血症是糖尿病常见并发症之一，无症状性低糖血症是指患者无典型低糖血症症状但血糖≤3.9 mmol/L，其在老年2型糖尿病患者中较为常见，如处理不及时则会危及患者生命安全。脑功能成像技术通过观察局部脑灌注、葡萄糖摄取或代谢率等而反映脑局部活动变化，有助于分析无症状性低糖血症患者大脑功能特性及其对脑皮质功能的影响，进而指导临床治疗等。本文对糖尿病患者无症状性低糖血症的神经影像学研究进展进行综述。

糖尿病并发症；低血糖症；无症状疾病；正电子发射断层显像术；磁共振成像

大脑是一个高度活跃的器官，而维持脑代谢的能量几乎完全来源于葡萄糖[1-2]。低糖血症是糖尿病常见并发症之一，其不仅会导致脑代谢变化，还会导致认知功能下降[3]。无症状性低糖血症是指患者无典型低糖血症症状但血糖≤3.9 mmol/L，在老年2型糖尿病患者中较为常见，但由于其起病隐匿、不利于及时采取有效措施，因此可导致糖尿病患者严重低糖血症发生风险升高。脑功能成像技术可通过观察局部脑灌注、葡萄糖摄取或代谢率等而反映脑局部活动变化，有助于分析无症状性低糖血症患者大脑功能特性及其对脑皮质功能、大脑能量代谢、代谢调控中央通路等的影响，进而为临床采取有效干预措施提供指导。本文对糖尿病患者无症状性低糖血症的神经影像学研究进展进行综述如下。

1 低糖血症

1.1 低血糖反应 低血糖反应是糖尿病患者降糖治疗过程中常见并发症之一。监测血糖的传感器主要位于大脑，并通过下丘脑-垂体轴引发应激反应，血糖开始下降时内源性胰岛素停止分泌，肠高血糖素释放增多，血糖持续下降则可诱发应激反应，导致交感神经系统激活并促进儿茶酚胺、皮质醇及生长激素的释放[4-6]，这一系列反应最终导致内源性葡萄糖生成增多及外周血葡萄糖利用减少，即低血糖反应[2]。此外，脑循环血流量增加需要更多的葡萄糖[7-8]，但由于糖尿病患者部分相邻的胰岛功能性β细胞与α细胞间连接程度降低，分泌内源性胰岛素的能力下降，因此导致患者对抗血糖反应的能力减退，最终导致肠高血糖素释放不足及低糖血症。

1.2 低糖血症症状 低糖血症患者主观症状与其应激反应相关，可分为自主神经相关症状(与肾上腺素自主应激反应相关，如出汗、心悸、震颤等)、神经低糖血症症状(如意识模糊、注意力不集中、嗜睡、头晕等)和其他症状(如视力模糊、饥饿等)[9-11]。由于多数糖尿病患者存在负反馈调节机制障碍，因此机体对低血糖事件的敏感性降低，一般常在出现严重低糖血症时才会意识到。此外，较长时间的轻度低糖血症(如血糖3 mmol/L持续2 h)也可诱发负反馈调节机制障碍，极易诱发无症状性低糖血症[12-13]。

1.3 无症状性低糖血症 研究表明，无症状性低糖血症可发生于糖尿病病程的任意阶段，糖尿病病程达15年的1型糖尿病患者更易发生无症状性低糖血症[14]。无症状性低糖血症患者自身应对能力不足，严重低糖血症、癫痫及昏迷发生风险增加约6倍[13，15]；此外，虽然合理使用胰岛素可降低无症状性低糖血症患者严重低糖血症发生风险，但仅有约1/2的患者治疗后能恢复对低糖血症的感知[16-17]。

2 脑功能成像技术

2.1 正电子发射断层显像(PET) PET利用正电子核素标记葡萄糖及其类似物等，通过观察病灶对标记物的摄取而反映其代谢变化，从而为临床提供诊断疾病的生物代谢信息。大脑对葡萄糖的摄取率和代谢率可反映神经元活性，通过计算标记物的分布和含量等可生成全脑或局部脑活动的PET图像。大脑活动时神经元或胶质细胞常摄取葡萄糖及其类似物，进而透过血-脑脊液屏障进入脑内并发生磷酸化，但由于其不能进一步代谢，因此会滞留于脑细胞内[1，18-19]。PET标记的葡萄糖类似物包括18F标记的2-脱氧葡萄糖(18F-FDG)和11甲基-D-葡萄糖(CMG)，不同神经元受体与转运蛋白或神经递质前体的放射性标记配体结合会生成不同神经元通路的PET图像，PET主要通过显示滞留于脑细胞内的上述标记物而获取大脑细胞代谢及活动信息[20-21]。同时，由于神经血管耦合，因此神经元和/或星形胶质细胞代谢变化所致全脑或局部脑组织灌注变化可间接反映神经元活动区域变化。18F-FDG-PET数据采集时间需要1 h左右，而15O标记水的t1/2及PET成像时间均较短，能更方便地观察神经元活动时脑组织灌注变化，因此全脑或局部脑组织灌注PET成像常采用15O标记水[22-23]。值得注意的是，PET辐射性较大，一般不宜用于系列研究、妊娠期妇女或儿童。

2.2 功能磁共振成像(fMRI) 与PET相比，fMRI无辐射，是一种非侵入性活体脑功能检测技术，已成为研究人脑高级活动的重要影像学检查技术。广义的fMRI包括弥散加权成像(DWI)、灌注加权成像(PWI)、血氧水平依赖性磁共振功能成像(BOLD-fMRI)及磁共振波谱成像(MRS)等，其中BOLD-fMRI主要根据氧血红蛋白和去氧血红蛋白磁场效应来反映局部神经元活动，能够无创、实时地呈现人脑在各种神经活动状态下的功能图像，包括静息态和任务态[24-25]。在有关脑代谢的研究中，fMRI也常用于观察全脑或局部脑组织灌注变化，与采用15O标记水的PET相比，fMRI不需要静脉注射放射标记示踪剂或对比剂，如动脉自旋标记(ASL)磁共振成像技术主要利用反转脉冲标记上游动脉血中质子，继而在下游动脉血中捕获标记质子并成像(包括连续法和脉冲法)，继而通过减影技术获取相关血流量信息，较PET简单、易行[26]。

3 无症状性低糖血症的神经影像学研究进展

3.1 葡萄糖感应机制及应答反应 寻找中脑和丘脑中葡萄糖的潜在传感器是当前无症状性低糖血症神经影像学研究的热点之一。PAGE等[27]通过对健康志愿者注射胰岛素而诱发无症状性低糖血症，经ASL磁共振成像发现下丘脑灌注增加先于反调节激素的释放。MUSEN等[28]采用BOLD-fMRI进行研究发现，与血糖相似的无糖尿病者相比，糖尿病并无症状性低糖血症患者下丘脑信号变化最大，下丘脑活动程度明显增强，且近期血糖较高者活动程度增加幅度较大。

TEH等[8]采用15O标记水的PET分别观察健康志愿者在血糖持续正常、低糖血症及血糖恢复期的应答反应，发现大部分志愿者在相同皮质区域出现灌注改变，低糖血症早期可见参与内感受和自主神经应激反应的前扣带皮质(ACC)和丘脑枕区灌注增加，且其与儿茶酚胺分泌增多相关；随着低糖血症持续进展，可以观察到腹侧纹状体、前额和岛状皮质区(参与反馈通路、味觉和食欲控制)灌注增加；血糖恢复期由于皮质醇、生长激素分泌持续增多，ACC灌注持续增加，而丘脑枕区和杏仁核区灌注开始降低[8]。研究表明，无症状性低糖血症患者脑垂体、下丘脑区灌注改变与皮质醇及生长激素分泌增多有关，杏仁核区(对应激反应表现为觉醒和警惕的相关区域)灌注增加，而参与记忆功能的海马旁回及海马区灌注降低，使记忆形成或巩固受阻[29-30]。因此，PET可观察血糖对参与下丘脑-垂体轴反应的不同脑区灌注变化的影响，而无症状性低糖血症所致脑区灌注变化有利于激活负反馈调节机制，其中ACC灌注变化可能是参与主观意识交感神经系统反应的结果。

3.2 血糖监测 无症状性低糖血症所致应激反应可发生于慢性高糖血症患者血糖正常或血糖较高时[31]，但在相关神经影像学研究中还没有发现有关糖尿病患者脑葡萄糖转运下调的证据[32]。SEGEL[33]分别对健康志愿者在未发生低糖血症时及诱发低糖血症24 h后采用11C标记葡萄糖进行PET检查，结果发现其未发生低糖血症时与诱发低糖血症24 h后脑葡萄糖摄取量并无明显变化。BINGHAM[34]在糖尿病患者急性低糖血症发作1 h内控制低糖血症症状并使其恢复至正常或血糖≥5 mmol/L时行CMG-PET检查，结果发现有症状患者与无症状患者大脑血糖含量均降低，而有症状患者脑葡萄糖代谢率高于无症状患者，而由于脑葡萄糖代谢率能够在一定程度上反映脑活动变化，因此推测无症状性低糖血症患者大脑皮质活动度较低，可能存在皮质功能障碍。

3.3 无症状性低糖血症相关脑区变化 CRANSTON等[35]采用18F-FDG-PET对禁食的血糖正常的1型糖尿病患者进行研究发现，其全脑对葡萄糖的摄取减少。虽然无症状性低糖血症患者的脑葡萄糖摄取率不能通过18F-FDG-PET进行精确计算，但直接测量摄取18F-FDG示踪剂的结果表明，无症状性低糖血症患者下丘脑及脑干区域18F-FDG摄取率降低，与BOLD-fMRI显示的该区域脑活动度降低结果相一致[35-36]。研究表明，与有低血糖症状的糖尿病患者相比，BOLD-fMRI显示的糖尿病并无症状性低糖血症患者腹侧纹状体和应激反应相关脑区(杏仁核和脑干)活动度降低，这可能与负反馈调节激素反应及低血糖症状减轻有关；此外，BOLD-fMRI还显示，有低血糖症状的糖尿病患者参与特征感知的眶额皮质和前额叶皮质活动度降低，而糖尿病并无症状性低糖血症患者眶额皮质和前额叶皮质活动度轻度增加[37-38]。笔者据此推断，糖尿病并无症状性低糖血症患者葡萄糖感应机制和应答反应相关脑区活动度降低。

3.4 无症状性低糖血症相关认知功能 目前，神经影像学检查技术不仅应用于无症状性低糖血症患者感知障碍的病因及发病机制研究，还用于观察患者执行任务期间无症状性低糖血症对局部脑区活动度的影响。BOLO等[39]采用BOLD-fMRI进行的研究发现，无症状性低糖血症患者在执行数字工作记忆任务时额叶及顶叶皮质、岛叶、丘脑、小脑活动度增加，提示相应脑区皮质功能的评定须同时进行；无症状性低糖血症患者在执行工作记忆任务期间额叶和顶叶皮质、岛叶、丘脑、小脑活动度降低，记忆任务难易程度相似时糖尿病患者脑区活动度较非糖尿病患者明显降低。大量研究表明，低糖血症可导致糖尿病患者认知功能进行性减退及痴呆发生风险增高[40-43]，分析其可能的原因包括以下几个方面：(1)低糖血症可导致神经元凋亡，且多数糖尿病患者为老年人，自身神经元可塑能力有限；(2)低糖血症会促进血小板聚集及纤维蛋白原形成，导致微血管疾病发生风险升高；(3)低糖血症会导致与学习及记忆功能有关的脑区损伤[44]。但目前低糖血症相关认知功能障碍的具体机制尚不明确，有待于进一步研究。

3.5 低糖血症症状丧失 动物实验发现，低糖血症发作时血浆葡萄糖含量降低，通过上调位于内皮细胞的葡萄糖转运蛋白(GLUT1)和位于神经元的葡萄糖转运蛋白(GLUT3)可提高脑葡萄糖转运以维持脑组织葡萄糖代谢需求，有利于抑制应激反应及负反馈调节[45-47]。理论上讲，为维持脑组织正常葡萄糖代谢，全脑血容量会反应性增加以便在出现低血糖反应时能够维持脑功能，但通过脑电图或认知功能检查发现，血糖相似的有低糖血症病史的志愿者与伴或不伴有无症状性低糖血症的糖尿病患者均会出现神经元功能障碍，且血糖降至3.0 mmol/L左右时，不论有或无症状者多项选择反应试验均出现劣化[38]。脑功能性神经影像学研究表明，虽然无症状性低糖血症患者脑内葡萄糖含量稍低时部分皮质功能保留，但其引起认知功能降低的血糖变化程度通常低于诱导应激反应的血糖变化程度[32,48]，无症状性低糖血症虽然是机体短期缓解低糖血症而导致脑皮质功能下降的保护性反应，但同时也导致了低糖血症症状的丧失，反而会降低患者对低糖血症的主观感知，不利于低糖血症的及时发现及恢复，甚至会加剧低糖血症，导致严重低糖血症及脑皮质功能丧失等。

3.6 低糖血症相关主观感知 脑功能性神经影像学研究表明，无症状性低糖血症患者下丘脑、垂体及参与应激反应或症状感知的脑区(如ACC、杏仁核和腹侧纹状体区)灌注降低，而背外侧前额叶皮质和外侧前额皮质对低糖血症不敏感，进而导致患者对低糖血症所致应激反应感知障碍及对低糖血症保护反应障碍[31，49]。缺乏对应激反应的感知及对低糖血症的保护反应障碍可能会导致糖尿病患者主动进行避免后期低糖血症相关健康管理活动的积极性降低，患者可能会由于缺乏进行健康管理的动力而在日常生活中很难坚持糖尿病相关的健康管理[50]。研究表明，虽然控制血糖相关健康教育有助于提高糖尿病患者健康管理能力，但其只能使约1/2的无症状性低糖血症患者恢复感知，其余患者则需通过心理疗法及健康管理行为而恢复感知[17]。因此，在对糖尿病患者进行健康管理的同时还应注意采用神经影像学检查技术进行脑组织灌注变化的监测，以便于临床精准管理和及时干预无症状性低糖血症所致主观感知障碍。

4 小结

无症状性低糖血症在老年2型糖尿病患者中较为常见，但由于其起病隐匿，因此不利于临床及时采取有效干预措施，可导致糖尿病患者严重低糖血症及心脑血管疾病发生风险升高，甚至危及患者生命安全。PET、fMRI等脑功能成像技术通过观察无症状性低糖血症患者下丘脑-垂体轴反应及脑区活动度，可准确分析患者脑功能改变，这为综合分析糖尿病并无症状性低糖血症患者大脑功能特性及其对脑皮质功能的影响等提供了更加丰富的信息，可为临床采取有效干预措施提供参考。

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(本文编辑：鹿飞飞)

Progress on Neurological Imaging Examination for Diabetic Asymptomatic Hypoglycemia

CHENZao，ZHAOHeng，LIUJin-cai

DepartmentofRadiology，theFirstAffiliatedHospitalofSouthChinaUniversity，Hengyang421001，ChinaCorrespondingauthor：LIUJin-cai，E-mail：liujincai6353@sina.com

Hypoglycemia is one of common complications of diabetes，asymptomatic hypoglycemia means blood glucose equal or less than 3.9 mmol/L without typical hypoglycemia symptoms；asymptomatic hypoglycemia is common in elderly patients with type 2 diabetes mellitus，which will endanger the patients′life without timely intervention.Brain functional imaging technology can reflect the changes of local brain activity by observing local cerebral perfusion，glucose uptake rate or glucose metabolic rate，is helpful to analyze the brain functional characteristics and the impact on cortex function in diabetes patients complicated with asymptomatic hypoglycemia，and then provide reference for the clinical treatment.This paper reviewed the progress on neurological imaging examination for diabetic asymptomatic hypoglycemia.

Diabetes complications；Hypoglycemia；Asymptomatic diseases；Positron-emission tomography；Magnetic resonance imaging

湖南省自然科学基金资助项目(14JJ2086)；衡阳市科学技术发展计划项目(2013KJ52)；湖南省高等学校科学研究重点项目(14A126)

刘进才，E-mail：liujincai6353@sina.com

R 587.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.003

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421001湖南省衡阳市，南华大学附属第一医院放射科