西地那非与贝前列素钠治疗慢性阻塞性肺疾病伴肺动脉高压有效性及安全性的对比研究

陈 曦，解 珍，姜 妤，郭小青，杨 敏，许巧玲

·疗效比较研究·

西地那非与贝前列素钠治疗慢性阻塞性肺疾病伴肺动脉高压有效性及安全性的对比研究

陈 曦1，解 珍2，姜 妤3，郭小青3，杨 敏1，许巧玲1

目的 比较西地那非与贝前列素钠治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)伴肺动脉高压(PAH)的有效性及安全性。方法 选取2010年1月—2016年3月保定市第一中心医院收治的COPD伴PAH患者108例，采用随机数字表法分为对照组52例和观察组56例。在常规治疗基础上，对照组患者给予贝前列素钠片治疗，观察组患者给予西地那非片治疗；两组患者均连续治疗3个月。比较两组患者治疗前后肺功能指标〔包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)及第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1%)〕、动脉血气分析指标〔包括动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)及动脉血氧饱和度(SaO2)〕、肺动脉收缩压(PASP)及6分钟步行距离(6MWD)，治疗期间不良反应发生情况。结果 治疗前两组患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、PaCO2、SaO2比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、SaO2均高于对照组，PaCO2低于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者PASP、6MWD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者PASP低于对照组，6MWD长于对照组(P<0.05)。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 与贝前列素钠相比，西地那非能更有效地改善COPD伴PAH患者肺功能、动脉血气指标及活动耐力，降低PASP，且安全性较高。

肺疾病，慢性阻塞性；高血压，肺性；西地那非；贝前列素钠；疗效比较研究

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种呈进行性发展的呼吸系统疾病，目前已成为全球重要公共卫生问题之一。肺动脉高压(PAH)是COPD患者发展至慢性肺源性心脏病的关键环节，也是导致患者死亡的重要原因，因此应及早控制PAH以改善COPD患者预后。老年COPD患者肺功能及活动耐力随着年龄增长而降低，PAH发生风险较高[1]。目前，PAH的主要治疗原则为缓解临床症状、改善活动耐力、防止病情进展并延长患者生存期[2]。

既往临床常采用强心、利尿及抗栓等治疗COPD伴PAH[3]，但整体疗效不十分理想；内皮素1受体拮抗剂如波生坦、安立生坦等治疗COPD伴PAH的疗效较好，但其价格昂贵，不易被患者接受。近年来，关于西地那非联合贝前列素钠治疗重度PAH的研究报道较多，但研究结果存在较大差异，疗效尚不确定；而由于联合用药易导致不良反应发生风险升高，因此目前临床多倾向于采用单药治疗PAH。本研究旨在比较西地那非与贝前列素钠治疗COPD伴PAH的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月—2016年3月保定市第一中心医院收治的COPD伴PAH患者108例，均符合2007年中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中COPD、PAH的诊断标准。纳入标准：(1)美国纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅲ～Ⅳ级；(2)急性发作期COPD患者。排除标准：(1)合并先天性心脏病或风湿性心脏病者；(2)合并冠心病者；(3)合并心肌梗死者；(4)合并肺结核、肺脓肿、肺部恶性肿瘤者；(5)对本研究所用药物过敏或存在禁忌证者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组52例和观察组56例。两组患者性别、年龄、病程、体质指数(BMI)、吸烟指数、NYHA分级比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均给予低流量吸氧、平喘、化痰、解痉、营养支持及α-糜蛋白酶雾化吸入等常规治疗，右心衰竭症状明显者给予强心剂(西地兰)、利尿剂(呋塞米)治疗。对照组患者在常规治疗基础上给予贝前列素钠片〔商品名：德纳，安斯泰来(中国)制药有限公司生产，国药准字J20080087〕40 μg/次，3 次/d，饭后口服；观察组患者在常规治疗基础上给予西地那非片(辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20020528)25 mg/次，3 次/d，口服。两组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标 (1)比较两组患者治疗前后肺功能指标：采用德国耶格CareFusion呼吸功能检测仪测定第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)及第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1%)。(2)比较两组患者治疗前后动脉血气分析指标：采集患者前臂动脉血1.5～2.0 ml，采用丹麦雷度ABL80血气分析仪检测动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)及动脉血氧饱和度(SaO2)。(3)比较两组患者治疗前后肺动脉收缩压(PASP)，采用飞利浦IE33彩色多普勒诊断仪进行测定。(4)比较两组患者治疗前后6分钟步行距离(6MWD)。(5)比较两组患者治疗期间不良反应情况。

2 结果

2.1 肺功能指标及动脉血气分析指标 治疗前两组患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、PaCO2及SaO2比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、SaO2均高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2PASP及6MWD治疗前两组患者PASP、6MWD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者PASP低于对照组，6MWD长于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table3ComparisonofPASPand6-minutewalkingdistancebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

组别例数PASP(mmHg)6MWD(m)治疗前治疗后治疗前治疗后对照组52418±91354±422454±1142767±156观察组56423±78273±362467±1343224±175t值030710784054114284P值>005<005>005<005

注：PASP=肺动脉收缩压，6MWD=6分钟步行距离

2.3 不良反应 对照组患者治疗期间出现恶心、呕吐2例，腹泻1例，不良反应发生率为5.7%；观察组患者治疗期间出现头痛1例，消化不良1例，不良反应发生率为3.6%。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.007，P>0.05)。

表1 两组患者一般资料比较

注：BMI=体质指数，NYHA=美国纽约心脏病协会；a为χ2值

表2 两组患者治疗前后肺功能指标及动脉血气分析指标比较(±s)

注：FEV1=第1秒用力呼气容积，FEV1/FVC=第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值，FEV1%=第1秒用力呼气容积占预计值的百分比，PaO2=动脉血氧分压，PaCO2=动脉血二氧化碳分压，SaO2=动脉血氧饱和度；1 mm Hg=0.133 kPa

3 讨论

PAH主要表现为肺动脉压力和肺血管阻力升高，是COPD患者常见严重并发症之一，主要由气道、肺血管及肺实质慢性非特异性炎症引起气道壁损伤、结构重塑造成气道狭窄、通气/血流比值失调及低氧血症、肺血管痉挛、肺血管内反应性红细胞增多等所致[4]。目前，临床尚缺乏治疗COPD伴PAH的特效药物，一般是在COPD常规治疗基础上针对引发PAH的3个主要途径进行干预，包括内皮素途径、一氧化氮途径及前列环素途径[5]，对应药物分别为内皮素1受体拮抗剂(如波生坦、安立生坦)、前列环素类药物(如贝前列素钠)及磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂等，其中贝前列素钠治疗PAH的效果尤佳[6]。研究表明，贝前列素钠主要通过与血管平滑肌上的前列腺素受体结合而有效激活腺苷酸环化酶并促使胞内环磷酸腺苷浓度升高，进而有效抑制Ca2+内流和血栓烷A2的生成，发挥扩张血管作用。陈月华等[7]研究结果显示，在常规治疗基础上加用贝前列素钠可有效降低COPD并PAH患者PASP及N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)水平；但有研究表明，西地那非联合贝前列素钠并未增加药物对肺动脉的选择性，二者联合治疗COPD伴PAH的临床疗效并不一致[8-10]。

西地那非属于PDE5抑制剂，其主要通过促进一氧化氮生成、减少环磷酸鸟苷(cGMP)降解并激活cGMP激酶等而提高血中cGMP含量，而cGMP可有效阻断Ca2+内流并阻断Ca2+信号传导，从而舒张肺动脉、降低肺动脉压及肺循环阻力，增加心搏出量并改善通气/血流比值等。VITULO等[11]进行的多中心随机对照研究发现，与安慰剂相比，西地那非可有效减轻COPD伴重度PAH患者肺血管抵抗，改善BODE指数(包括BMI、气流阻塞程度、呼吸困难、运动能力)，且对患者气体交换无明显影响。研究表明，右心室收缩功能不全及PASP升高均与COPD伴PAH患者右心室容积指数变化相关，而西地那非能有效逆转右心室重塑，改善患者心功能，提高患者生活质量，与前列环素类药物、内皮素1受体拮抗剂相比，西地那非的性价比更高[12-14]。本研究结果显示，治疗后观察组患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%、PaO2、SaO2高于对照组，PaCO2和PASP低于对照组，6MWD长于对照组，而两组患者治疗期间不良反应发生率间无差异，表明与贝前列素钠相比，西地那非能更有效地改善COPD伴PAH患者肺功能、动脉血气指标及活动耐力，降低PASP，且安全性较高。

综上所述，与贝前列素钠相比，西地那非能更有效地改善COPD伴PAH患者肺功能、动脉血气指标及活动耐力，降低PASP，且安全性较高，值得临床推广应用。近年来，N-乙酰半胱氨酸预防COPD急性加重的效果备受关注[15]，对比西地那非与N-乙酰半胱氨酸治疗COPD伴PAH的临床疗效等将是下一步研究方向。

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(本文编辑：李伟)

许巧玲，E-mail：xnkqiaoling@163.com

R 563.9

B

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1.071000河北省保定市第一中心医院 2.074000河北省高碑店市医院 3.071000河北省保定市第二医院