辅助性T细胞17/调节性T细胞与急性脑梗死关系的研究进展

任青青，钱伟东

·前沿进展·

辅助性T细胞17/调节性T细胞与急性脑梗死关系的研究进展

任青青，钱伟东

免疫反应在急性脑梗死的发生和发展过程中具有重要作用，而免疫反应涉及多种免疫细胞和免疫因子，其中辅助性T细胞17(Th17)的促炎作用和调节性T细胞(Treg)的抑炎作用与急性脑梗死患者梗死面积、复发及治疗等密切相关。本文对Th17/Treg与急性脑梗死关系的研究进展进行综述。

脑梗死；免疫调节；T淋巴细胞，辅助诱导；T淋巴细胞，调节性；综述

1 急性脑梗死发病的免疫炎症机制

脑血管闭塞可导致脑组织缺氧、脑血流剪切力改变及活性氧簇(ROS)活化，继而引起“凝血瀑布反应”及补体、血小板、血管内皮细胞活化等[3]，最终导致纤维素包裹血小板和白细胞，造成微血管闭塞及脑梗死。脑缺血后数分钟内，急性脑梗死患者体内血小板和内皮细胞膜表面接收到被转运的黏附分子和P选择素，继而迅速产生促炎信号[4]，免疫系统针对自身抗原而发生非感染性免疫排斥反应[5]，其中T细胞是参与非感染性免疫排斥反应的关键细胞[6]。研究表明，Th17主要通过促进内皮细胞释放IL-17和颗粒酶B而参与脑缺血区的细胞凋亡[7]；神经元及巨噬细胞等产生的转化生长因子β(TGF-β)可促进Treg产生IL-10，具有较强的脑保护作用[8]，提示由Th17/Treg参与的免疫炎症机制在急性脑梗死的发病过程中发挥着重要作用。

2 Th17/Treg对急性脑梗死的独立效应

YAN等[13]研究发现，大脑中动脉闭塞小鼠外周血IL-17水平升高；GELDERBLOM等[14]研究发现，通过IL-17mAb阻断脑卒中小鼠IL-17A后，其对中性粒细胞的募集作用明显减弱，有利于缩小脑梗死面积。研究表明，动脉粥样硬化患者颈动脉斑块处可检测出IL-17，且其表达水平与斑块稳定性密切相关[15]；颈动脉斑块形成患者外周血Th17比例及IL-17水平明显高于健康对照者，且外周血Th17比例及IL-17水平与颈动脉斑块大小呈正相关，提示Th17可能与颈动脉粥样硬化的发生和发展有关[16]，而动脉粥样硬化是急性脑梗死最主要的病理基础。由此可见，Th17参与了急性脑梗死的发生和发展，但急性脑梗死的具体炎性损伤机制及Th17是否参与了脑梗死后组织细胞水肿的形成等尚有待于进一步研究。

研究表明，Treg通过影响辅助性T细胞分化而决定炎性反应的结局，在急性脑梗死的发生和发展过程中具有重要作用[18]。LIESZ等[19]研究发现，主要由Treg分泌的抗炎因子IL-10可减轻脑缺血再灌注大鼠神经功能损伤，提示Treg具有抑制脑缺血再灌注损伤所致免疫炎性反应的作用，具有一定脑保护作用。NA等[20]研究发现，卒中大鼠输注CD28拮抗剂后，Treg快速分泌高水平IL-10，有利于缩小脑梗死体积、减轻神经功能缺损症状及改善预后。KLEINSCHNITZ等[21]研究发现，选择性减少卒中小鼠体内Foxp3+Treg有利于缩小梗死面积、改善神经功能。总之，越来越多的证据表明急性脑梗死患者Treg存在异常表达，且Treg与急性脑梗死的发生和发展密切相关，但急性脑梗死患者Treg表达水平及具体的功能改变等目前尚无定论，仍需进一步深入研究。

3 Th17/Treg对急性脑梗死的特殊效应

Th17与Treg是初始T细胞在不同细胞因子作用下分化出的不同亚型，两者在功能上相互拮抗，在分化上互相排斥[22]，而TGF-β既能影响Th17分化又能调节Treg的作用，因此其在维持Th17/Treg平衡中发挥着重要作用。初始T细胞在TGF-β的单独作用下可分化为具有抗炎作用的Treg，而在TGF-β与IL-6同时作用下可分化为具有促炎作用的Th17；同时，缺乏外源性TGF-β但存在IL-6时Treg也可转化为Th17。陈瑞林等[23]通过研究TGF-β/Smad通路及TNF-α拮抗剂对Th17/Treg平衡的调控作用发现，低水平转化生长因子β1(TGF-β1)与IL-6的协同作用能诱导转录因子维A酸相关孤独受体γt(RORγt)表达并促进Th17的分化，而高水平的TGF-β1则能够上调Foxp3的表达并促进Treg的分化。HSIAO等[24]研究发现，白介素(IL-2)可通过信号转导子和转录激活子5通路降低过表达的IL-17，促进Treg分化。此外，IL-21作为自分泌细胞因子之一，其作用与IL-6相似，可促进Th17分化并抑制Treg的作用。

大量临床研究证实，正常状态下，机体免疫内环境稳定，Th17与Treg保持着动态平衡，两者表达水平和/或作用发生改变时则可引起局部或全身免疫应答异常，在哮喘、肿瘤、慢性感染、重症肌无力等疾病的发生和发展过程中发挥着重要作用[25-27]。近年研究发现，缺血性卒中患者缺血区会出现局部炎性反应[28]，其中Th17的促炎作用与Treg的抑炎作用发挥着重要作用。LI等[29]研究发现，急性脑梗死患者外周血Th17比例明显高于健康对照者，外周血 Treg比例明显低于健康对照者，提示Th17/Treg失衡在急性脑梗死患者的免疫反应中发挥着重要作用。庄献博等[6]研究发现，急性脑梗死患者外周血Th17比例及Th17/Treg比值明显高于体检健康者，而外周血Treg比例明显低于体检健康者，而外周血Th17及Treg比例与急性脑梗死患者神经功能缺损评分均无关，Th17/Treg比值与急性脑梗死患者神经功能缺损评分相关，提示急性脑梗死患者Th17/Treg异常，但两者并不是单纯的一高一低，而是Th17/Treg失衡导致缺血脑组织炎性反应加重。

4 调节Th17/Treg对急性脑梗死的治疗作用

目前，溶栓疗法是急性脑梗死的主要有效治疗方法，但其应用条件限制较多、不良反应发生风险较高，因此只有少数急性脑梗死患者能够得到及时的溶栓治疗。炎性反应作为急性脑梗死的关键致病因素之一，一直是研究者们寻找急性脑梗死有效治疗方案的方向，因此，明确Th17、Treg的作用并抑制Th17对急性脑梗死的致病作用、提高Treg对急性脑梗死的保护作用、调节Th17/Treg成为急性脑梗死治疗方案相关研究的新方向。LI等[30]研究发现，Treg回输可有效改善大脑中动脉闭塞大鼠细胞免疫功能、提高大鼠免疫力、及早打破免疫低下困局。近期研究表明，远程缺血预处理有利于缩小昆明小鼠缺血72 h时脑梗死面积、减轻神经功能障碍程度、促进脾脏表达Treg并降低脑组织干扰素γ(IFN-γ)的表达[31]。Foxp3是与Treg调节作用密切相关的特异性转录因子，高表达Foxp3的转基因T细胞可能成为Treg治疗的新靶点。IL-17是Th17的特异性细胞因子，抑制IL-17的活性或拮抗IL-17可能有利于控制免疫病理反应，降低炎性反应程度。李凝等[32]研究表明，青藤碱可有效降低类风湿关节炎患者外周血Th17比例，升高外周血Treg比例，维持Th17/Treg平衡，这可能成为减轻急性脑梗死患者免疫炎症反应的一种新方法。

5 小结与展望

急性脑梗死严重影响人们生活质量且至今尚无确切有效的治疗方案，近年研究表明，Th17/Treg失衡在急性脑梗死的发生和发展过程中具有重要作用，因此维持Th17/Treg平衡成为探索急性脑梗死新治疗方案的方向之一，但目前仍有待更多的动物实验及临床试验去验证调节Th17/Treg对急性脑梗死的治疗作用，相信随着研究的进一步深入及Th17/Treg具体作用机制的阐明，以调节Th17/Treg为导向的急性脑梗死治疗方案会有广阔的应用前景。

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(本文编辑：鹿飞飞)

·论著·

【编者按】 美国心脏协会发布的《2015心力衰竭转移管理科学声明》指出，最佳过渡方案是减少心力衰竭患者出院后再入院、降低临床不良事件发生风险及改善患者满意度的重要保证，在心力衰竭转移期间具有重要临床意义。张燕妮以心力衰竭患者出院后再入院为切入点，分析了心力衰竭患者出院后6个月内再入院情况及其影响因素，具有一定指导价值及参考价值。敬请关注！

Progress on Relationship Between Th17/Treg and Acute Cerebral Infarction

RENQing-qing，QIANWei-dong

DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，ChinaCorrespondingauthor：QIANWei-dong，E-mail：13505523288@163.com

Immune response plays an important role in the onset and progression of acute cerebral infarction，which involves a variety of immune cells and immune factors.Helper T cells 17(Th17)and regulatory T cells(Treg)are important cells involved in the immune response.Proinflammation of Th17 and anti-inflammation of Treg are closely related with infarction volume，recurrence and treatment of acute cerebral infarction.This paper reviewed the progress on relationship between Th17/Treg and acute cerebral infarction.

Brain infarction；Immunomodulation；T-lymphocytes，helper-inducer；T-lymphocytes，regulatory；Review

蚌埠医学院研究生科研创新项目(Byycx1520)

钱伟东，E-mail：13505523288@163.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.002

2016-10-25；

2017-02-16)

任青青，钱伟东.辅助性T细胞17/调节性T细胞与急性脑梗死关系的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(2)：5-7，12.[www.syxnf.net]

REN Q Q，QIAN W D.Progress on relationship between Th17/Treg and acute cerebral infarction[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(2)：5-7，12.

233000安徽省蚌埠市，蚌埠医学院第一附属医院神经内科