慢性中性粒细胞白血病伴多发性骨髓瘤1例合并文献复习

沈 磊 卞建军 张伊莉 傅 磊

慢性中性粒细胞白血病伴多发性骨髓瘤1例合并文献复习

沈 磊 卞建军 张伊莉 傅 磊

目的分析慢性中性粒细胞白血病(CNL)伴多发性骨髓瘤的临床病理特征。方法回顾性分析1例CNL伴多发性骨髓瘤患者的临床病理资料，并结合相关文献，进行分析。结果患者中性粒细胞显著上升，脾脏肿大，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高，无Ph染色体及BCR/ABL融合基因，骨髓粒系有明确增生，未见病态造血和纤维化改变，排除类白血病反应等其他可能导致中性粒细胞增多的因素，合并多发性骨髓瘤。结论CNL临床少见，其发病有一定特殊性，具体机制及干预方法需要进一步研究。

慢性中性粒细胞白血病；多发性骨髓瘤

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1728～1730)

慢性中性粒细胞白血病(CNL)属慢性骨髓增殖性疾病[1]，发病率极低，发病群体多集中于老年群体，临床表现主要是外周血中性粒细胞异常增多，患者多伴有脾大、肾功能异常及高尿酸血症。CNL发病率低，目前全世界报道约200例[2]，而合并多发性骨髓瘤者更为少见，现将我们诊治的1例患者进行报告并结合文献分析，以期对该病更全面的认识。

1 病例资料

患者男性，72岁，诊断为多发性骨髓瘤。患者于2013年12月因肺部感染在外院检查发现白细胞异常升高，轻度贫血、IgG升高及贫血，进一步检查骨髓浆细胞8%，尿本周蛋白阳性蛋白电泳λ链明显升高，肾功能异常，全身ECT未发现骨质破坏，考虑孤立性骨髓瘤，未化疗。2014年4月8日于我院检查，血常规：WBC 41.72×109/L，Neu 31.92×109/L，HB66 g/L。骨髓：异常浆细胞23%。血液涂片：红细胞缗钱状。生化：尿素12.13 mmol/L，肌酐190 μmol/L,尿酸790 μmol/L，Ca 2.10 mmol/L，IgG 23.16 mmol/L，IgA 0.07 mmol/L，IgM 0.12 mmol/L，尿本周蛋白阳性，血沉 140 mm/L。肿瘤六项阴性。符合内科学多发性骨髓瘤诊断标准。患者拒绝硼替佐米及VAD方案，采取MPT方案治疗。2014年4月22日进行血常规检测，WBC 39.52×109/L，Neu 36.39×109/L，HB 86 g/L，尿素12.52 mmol/L，肌酐198 μmol/L，尿酸581 μmol/L，IgG 25.17 mmol/L，IgA 0.07 mmol/L，IgM 0.07 mmol/L。2014年5月14日第2次住院，血常规：WBC 22.09×109/L，Neu 18.67×109/L，HB 61 g/L。骨髓：异常浆细胞15%。血液涂片：红细胞缗钱状。尿素10.35 mmol/L，肌酐238 μmol/L，尿酸642 μmol/L，Ca 1.98 mmol/L，IgG 24.44 mmol/L，IgA 0.06 mmol/L，IgM 0.09 mmol/L。2014年6月30日第3次住院，血常规，WBC 22.63×109/L，Neu 19.02×109/L，HB 66 g/L。骨髓：异常浆细胞8.5%。尿素9.77 mmol/L，肌酐203 μmol/L，尿酸467 μmol/L，Ca 2.01 mmol/L，IgG 25.8 mmol/L，IgA 0.02 mmol/L，IgM 0.09 mmol/L。2014年7月4日血常规：WBC 26.11×109/L，Neu 23.05×109/L，HB 72 g/L。2014年9月22日第4次住院，血常规：WBC 39.80×109/L，Neu 37.02×109/L，HB 64g/L。骨髓：异常浆细胞6.5%。生化：尿素12.40 mmol/L，肌酐154 μmol/L，尿酸455 μmol/L，Ca 1.95 mmol/L，IgG 25.25 mmol/L，IgA 0.02 mmol/L，IgM 0.09 mmol/L,前四次住院彩超检查肝脾均无明显增大。2015年01月19日第5次住院，血常规：WBC 50.75×109/L，Neu 50.98×109/L，HB 62g/L，骨髓：异常浆细胞8.5%。尿素 11.16 mmol/L，肌酐 207 μmol/L，尿酸 657 μmol/L，Ca 2.11 mmol/L，IgG 33.62 mmol/L，IgA 0.05 mmol/L，IgM 0.09 mmol/L。腹部彩超：肝大小正常、脾脏厚径46 mm，长径132 mm，平卧肋下21 mm，脾静脉(脾门处)5 mm。

心电图：窦性心律80次/分。BCR-ABL(p210)融合基因定量检测(RQ-PCR)阴性，BCR-ABL1(p190)融合基因定量检测(RQ-PCR)阴性；JAK2基因V617F突变定性检测(PCR)阴性；PDGFRa基因重排检测(FIP1L1/CHIC2/PDGFRa,FISH)阴性；PDGFRβ基因重排检测(FISH)阴性；FGFR1基因(8p11)重排检测(FISH)阴性；流式细胞免疫荧光分析结果：淋巴细胞3.3%，T细胞占淋巴细胞66.5%,CD4∶CD8=0.54,未见明显异常；NK细胞占淋巴细胞3.4%,未见明显异常；成熟B细胞占淋巴细胞5.5%,为多克隆B细胞。粒细胞91.5%，相对比例明显增高,免疫表型CD13、CD16、CD15、CD11b未见明显表达紊乱。单核细胞：1%未见明显异常。CD45弱表达细胞：1.6%未见明显异常。CD45阴性表达细胞：2.6% 主要为异常浆细胞、有核红和细胞碎片等。后患者因自身原因拒绝化疗出院。

2 讨论

CNL多发于老年，起病隐匿、进展缓慢是1种少见的白血病，Touhy对此病进行首次报道，后由WHO明确其诊断分型标准，并根据其病理特征归入骨髓增生性疾病(MPD)，早期共有150例患者被临床报道[1]，对此病的临床认知仍处于初步阶段。2008年随着研究的深入，WHO对CNL诊断分型标准进行重新修订，根据修改后的诊断标准，以往150例患者排除110例，共有40例最终确诊[2]，表示此病在临床较为少见。对以往确诊患者的基线资料进行分析，结果显示老年人为此病高发群体，中位年龄达到66.5岁，且以男性发病率稍高，性别比例约为1∶0.7)，在本病同时迭患多发性骨髓瘤则更为少见，国外报道31例，国内6例[3-5]年龄60～67岁(其中男女比例为5∶1)。CNL临床表现以成熟中性粒细胞异常增殖为特征：WHO将CNL独立于慢性骨髓增生性肿瘤分型中，其诊断需满足以下标准[6]：①外周血白细胞数≥25×109/L，杆状和分叶核粒细胞；早、中、晚幼粒细胞；原粒细胞比例分别为80%、10%、1%；②有明确的骨髓象细胞增生及中性粒细胞上升，原粒细胞<骨髓有核细胞5%，且中性粒细胞较成熟；③肝脾大；④无PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1基因重排；⑤Ph染色体、BCR/ABL基因检测阴性；⑥排除反应性中性粒细胞增多的影响因素，未见炎性介质及感染，未合并肿瘤，如患者有以上因素，则需确认粒细胞的单克隆性；⑦排除红细胞增多、血小板增多及骨髓纤维化可能；⑧无骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤。本次患者满足上述WHO标准。

本例病人外周血持续升高且绝大多数以中性粒细胞为主，骨髓细胞学表现粒系尤其成熟中性粒细胞比例升高，在第四次住院时病人出现了脾脏肿大，Ph染色体及Bcr/Abl融合基因均阴性，NAP积分增多，在多次住院中感染控制后以上各种表现仍然存在，排除感染、肿瘤及其它骨髓增殖性疾病的表现，故CNL诊断成立。按照国内多发性骨髓瘤的诊断标准：主要诊断指标为：①骨髓中浆细胞>30%；②骨髓瘤经病理组织检查确诊；血清中有M蛋白：IgG>35 g/L,IgA>20 g/L或尿本周蛋白>1 g/24 h。次要标准：1骨髓中浆细胞10%～30% 2血清中有M蛋白，但未达确诊标准；出现溶骨性不变4其他正常免疫球蛋白低于正常值的50%。本例患者符合次要标准第1、2、4条多发性骨髓瘤诊断成立。对于CNL和MM两种疾病共同存在有学者认为，MM合并CNL实际上为MM导致的类白血病反应[7]。骨髓瘤细胞及其产生的异常免疫球蛋白可刺激骨髓基质细胞，产生大量的细胞因子，刺激粒细胞的增殖[8]。本研究此例患者粒细胞集落刺激因子(G-CSF)表达上调，异常浆细胞抗体阳性，说明G-CSF可能导致中性粒细胞增多，王建宁等[9]研究显示1例CNL合并IgAK链M蛋白血症不满足MM的诊断条件，后进展为急性髓系白血病M2，表示此患者早期中性粒细胞增多本质为恶性克隆。Standen等[10]用x染色体连锁的M-27探针研究MM合并CNL患者，发现此类患者的中性粒细胞为多克隆性增殖，并非单克隆增殖，因而推论出MM合并CNL可能为前者的类白血病反应。同时Standen还报道了2例多发性骨髓瘤的患者，经治疗后(包括化疗和放疗)出现CNL，不能排除治疗后引起的第二肿瘤。回顾本例病人应为MM与CNL同时存在，与治疗无明显关联。骨髓瘤与CNL同时存在时髓系增生属浆细胞浸润的多克隆性反应，并非骨髓及骨髓外增殖现象，副蛋白或浆细胞对微循环中细胞数量以及骨髓基质细胞均有影响，可诱发骨髓细胞的形成。Böhm等[11]发现在一些CNL患者中存在T淋巴细胞的单克隆性增殖，因而提出CNL的异常是发生在比髓系祖细胞分化更早期阶段。而MM 细胞虽然主要表达B 细胞-浆细胞特点，但其起源却是较前B 细胞更早的造血前体细胞的恶变，甚至干细胞[12]。Grogan等[13]研究发现有些骨髓瘤细胞表面同时表达单核细胞抗原和浆细胞抗原，并提出单核细胞和浆细胞可能由1个细胞系分化而来。有研究发现，不表达CD33的骨髓瘤细胞系U266细胞，可以在实验处理后表达髓系抗原CD33[14]，说明骨髓瘤细胞具有髓系分化的潜能，因而提出MM合并CNL可能起源于一个具有同时分化为浆细胞和髓系细胞潜能祖细胞的推测[15]。Marija 认为是因为JAK2 V617F基因突变是两病同时存在的原因[16]。

MM的经典治疗为MP、VAD方案，近年来则提出以沙利度胺、来那度胺和硼替佐米新药为主的治疗方案，结合造血干细胞移植取得较好疗效。CNL的治疗目前国内外还没有标准的治疗方案，治疗比照慢性粒细胞白血病，所用药物包括羟基脲、干扰素和阿糖胞苷，旨在降低白细胞计数和缩小脾脏，但能获得长期缓解者极少，患者可能通过异基因干细胞移植获得治愈。对于存在CSF3R膜近端突变，可口服JAK2抑制剂，而CSF3R截断突变类型者，可试用酪氨酸激酶抑制剂和JAK2抑制剂Ruxolitinib。MM合并CNL患者，预后差，目前国内外尚无标准的治疗方案。我们采用MPT方案化疗，即苯丙氨酸氮芥、泼尼松和沙利度胺，患者经4个疗程化疗后(依从性差化疗间断)，MM部分缓解，WBC后期呈增多趋势如能应用羟基脲、干扰素和阿糖胞苷等治疗将更加有意义。

[1] Elliott M A,Telferi A.The molecular genetics of chronic neutrophilic leukaemia:defining a new era in diagnosis and therapy〔J〕.Curr Opin Hematol,2014,21(2):148-154.

[2] Tefferi A,Thiele J,Vardiman JW,et al.The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms:order out of chaos〔J〕.Cancer,2009,115(17):3842-3847.

[3] 王兰苹.慢性中性粒细胞白血病与多发性骨髓瘤并存1例〔J〕.临沂医专学报,1994,16(1):35.

[4] 鲍红霞,柯 鸿,吕晓娟,等.慢性中性粒细胞白血病合并多发性骨髓瘤患者的护理〔J〕.现代中西医结合杂志,2012,21(9):994-995.

[5] 李凯丽,刘小平,刘尚勤,等.多发性骨髓瘤合并慢性中性粒细胞白血病一例并文献复习〔J〕.临床内科杂志,2014,31(10):703-705.

[6] Barbara J.Bain.Chronic Neutrophilic Leukaemia〔J〕.Acta Haematologica,2014,131(1):45-45.

[7] 葛均波,徐永健.内科学〔M〕.8版.北京:人民卫生出版社,2014.

[8] Standen GR,Jasani B,Wagstaff M,et al.Chronic neutrophilic leukemia and multiple myeloma：an association with lambda light chain expression〔J〕.Cancer,1990,66(1):162-166.

[9] 王建宁,宋 敏,张柳波,等.慢性中性粒细胞白血病2例并文献复习〔J〕.现代肿瘤医学,2010,18(3):554-556.

[10] Standen GR,Steers FJ,Jones L,et al.Clonality of chronic neutrophilic leukemia associated with myeloma：Analysis using the X.1inked probe M27 B〔J〕.J Clin Pathol,1993,46(4):297-298.

[11] Böhm J,Koek S,HE S,et al.Evidence of clonality in chronic neutro philic leukaemia〔J〕.J Clin Pathol,2003,56(4):292-295.

[12] 邓家栋,杨崇礼,杨天楹,等.邓家栋临床血液学〔M〕.上海:上海科学技术出版社,2001:1086-1086.

[13] Grogan TM,Dude BG,Spier CM,et al.Myelomonocytic antigen positive multiple myeloma〔J〕.Blood，1989,73(3):763-769.

[14] Liu SQ,Otsuyama K,Ma Z,et al.Induction of multilineage markers in human myeloma cells and their down-regulation by interleukin 6〔J〕.Int J Hematol,2007,85(1):49-58.

[15] 姜 波,齐军元,李庆华,等.慢性中性粒细胞白血病合并多发性骨髓瘤二例报告并文献复习〔J〕.中华血液学杂志,2016,37(8):688-691.

[16] Nedeljkovic M,He S,Szer J,et al.Chronic neutrophilia associated with myeloma:is it clonal?〔J〕.Leuk Lymphoma,2014,55(2):439-440.

ChronicNeutrophilicLeukaemiaAssociatedwithMultiplemyeloma:CaseReportandLitereratureReview

SHENLei,BIANJianjun,ZHANGYili,etal.

SecondAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu,233000

ObjectiveTo study the clinicopathological features of chronic neutrophilic leukaemia (CNL) complicated with multiplemyeloma.MethodsOne case diagnosed as CNL complicated with multiple myeloma was reported and the related literature were reviewed to provide basis for diagnosis and treatment of such diseases.ResultsThe patients were characterized by significant increase of neutrophils,splenauxe,high neutrophil alkaline phosphatase score,absence of Ph chromosome and BCR-ABL fusion gene,obcious granulocytic hyperplasia of bone marrow,without dyshaematopoiesis or fibrosis changes.excluding the factors such as leukemoid reactions which may cause neutrophilic leukocytosis,complicated with multiple myeloma.ConclusionCNL is rare in clinic.Its attack is special.The specific mechanism and intervention methods need further study.

Chronic neutrophilic leukaemia (CNL) ；Multiple myeloma

233000 安徽省蚌埠医学院第二附属医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.049

R733.3

A

1001-5930(2017)10-1728-03

2016-09-07

2017-05-23)

(编辑吴小红)