冠状动脉微循环障碍检查技术的研究进展

陈燕萍，尹立雪

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院超声医学研究所·超声心脏电生理学与生物力学四川省重点实验室，四川 成都 610072)

冠状动脉微循环障碍检查技术的研究进展

陈燕萍1，尹立雪2 △

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院超声医学研究所·超声心脏电生理学与生物力学四川省重点实验室，四川 成都 610072)

冠状动脉微循环主要由前小动脉、小动脉构成，是调节冠状动脉血流阻力和维持心肌细胞正常功能的主要场所。其结构或功能异常可引起临床疾病，称为冠状动脉微循环障碍。现有多种技术用于检查冠脉微循环，但没有技术达到在体直接可视化的目的，多数是通过评估冠状动脉循环阻力或心肌灌注来间接评价微血管功能。现就冠状动脉微循环障碍的检查技术进行探讨。

冠状动脉微循环障碍；检查技术；研究进展

自上世纪50年代已来，生理学家们就认识到适当的心肌灌注维持冠状动脉微循环(coronary microcirculation，CM)的重要性，而近30年的研究表明，CM功能和结构的异常可使心肌灌注损伤和心肌缺血，即冠状动脉微循环障碍(coronary microvascular dysfunction，CMD)[1]。在疑有冠状动脉疾病的患者中，51%的男性和54%的女性与CMD有关[2]。以下将讨论可以用来评估CMD的各种侵入性和非侵入性检查技术。

1 CM

1.1CM的结构与功能虽然CM直径小于500 μm，但是其心肌血供和氧消耗量却不容忽视。冠状动脉系统由心外膜动脉(500 μm～5 mm)、前小动脉(100～500 μm)、小动脉(<100 μm)三部分构成，这三部分在解剖上并没有明确的界限[1]。相比于心外膜动脉，后两者不能采用血管造影术可视化观察。在没有冠状动脉狭窄时，心外膜血管只提供了约10%的冠状动脉血流阻力。尽管毛细血管及静脉丛承纳了心肌循环中约90%的血量，也仅仅提供了约10%的冠脉血流阻力。而前小动脉与小动脉提供的冠状动脉血管血流阻力共约80%，尤其是后者扮演着重要角色，其阻力为冠状动脉血流阻力的40%～50%[3]。

Patel等[4]根据大小、功能和主要的调节机制，将小动脉分为三类：①直径小于30 μm的微小动脉，主要受代谢活动变化的调节，当增加代谢活动会导致血管舒张；②直径40～100 μm的小动脉，主要调节机制是依赖于血管腔内压力的变化，当腔内压力增加会引起血管收缩，腔内压力减少引起代偿性血管扩张，这种压力敏感的机制被称为肌源性控制；③直径100～200 μm的小动脉，受血管内皮依赖性舒张最突出，血流速度的增加会引起血管舒张，血流速度减少引起血管收缩。因此，在微循环中，代谢活性的增加，先使直径小于30 μm的微小动脉扩张，直径40～100 μm的小动脉感受到血管腔内压力减小后发生舒张，使管腔内血流增加，从而直径100～200 μm的小动脉发生舒张。代谢需求增加时，这种自我调节的机制允许一个集成的顺序血管反应激活从最小到最大的小动脉。

1.2CMD分类与机制根据疾病发生的不同临床情况将CMD分为四类：CMD不伴有心肌病与阻塞性冠脉疾病；CMD伴有心肌疾病无阻塞性冠脉疾病；CMD伴有阻塞性冠脉疾病无心肌疾病；医源性CMD[5]。Herrmann等[6]将心脏移植后出现的CMD作为另一类型补充入内。CMD有多种病理机制，而在不同的临床情况下这些机制的重要性也有所不同[1]。这些潜在的机制，仍没有完全弄清楚。

2 CM的检查技术

目前由于技术有限，CM尚不能在人体内直接检测。且冠状动脉微血管的血流随心脏的收缩和舒张运动变得较复杂，这使得CM功能的检测更加不容易[7]。评估CM的方法主要分为动物模型研究和人体研究。两者相比，虽然前者可以在体外获得一些重要的、基本的数据，但是其建立的模型与临床情况毕竟不完全相同，所以获得数据存在偏差。而后者虽说与临床最为符合，但由于受纲常伦理的限制，其检测方法上稍显局限。 动物模型研究主要现在主要分为以下四类：在体研究、离体心脏研究、分离冠脉、培养冠脉微血管细胞[8]。傅英等[9]主要应用高频二维灰阶超声技术，观察健康比格犬左冠状动脉前降支心外膜下层心肌及心肌内冠状动脉分支情况，利用流体力学原理以及心脏舒缩运动的特点分析其分支结构特点与CM的关系，深入认识了心肌血流灌注的特点，其研究有助于进一步了解冠状动脉循环功能的解剖学基础。Osmanski等[10]应用极速超声多普勒观察羊心肌内冠状动脉走行情况，对CMD的认识又进了一步。随着科技的发展，未来在人体直接无创观察冠状动脉微血管不无可能。动物在体研究使人体研究更加具有可行性。近年来随着科技的发展，人体内研究发展较为迅速。依据人体研究所采用检查方法的差异，可将其分为侵入性、非侵入性检查两大类。

2.1侵入性检查

2.1.1热稀释法 Ganz等[11]通过连续热稀释法直接测量人体冠状静脉窦的血流量变化，可以更为客观、准确的显示心肌血流变化情况，从而为CM的初步研究提供了重要参考。近年来热稀释法也可用于冠脉评价。但因其结果变异性大，且导管的固定有一定困难，所以近来研究较少[12]。

2.1.2冠状动脉内多普勒 (intracoronary doppler，ICD)技术 ICD基于多普勒效应，允许在单一的心外膜动脉上直接测量冠状动脉血流量(coronary blood flow，CBF)速度，从而根据多普勒方程，来确定血液流动的速度和方向，进一步评估冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)[3]。Wilson等最早使用了F多普勒导管，选择性地测定了冠状动脉分支血流流速。[13]目前，ICD能得到比较满意的冠脉血流信息。但是仍存在校零困难、信号漂移与丢失、探头对血流的影响等缺点，并有潜在的并发症，如冠状动脉痉挛和内膜撕裂。

2.1.3经食管多普勒超声心动图(transesophageal Doppler echocardiography，TEE)检查技术 TEE可探及经胸超声检查难以观察到的某些心脏结构切面，且图像清晰。与ICD相比，TEE因不使用心导管，也就减少了人为因素对冠状动脉的干扰，从而使冠状动脉的血流状态与生理状态更吻合。1988年，Zwicky等[14]报道了TEE对左冠状动脉主干及左回旋支狭窄的观察比较清楚，而对左前降支的观察效果则不理想。随着多平面经食管探头的应用，其对冠状动脉的观察更进了一步。Nagaraja等[15]利用TEE估计非体外循环冠状动脉旁路移植患者血运重建后冠状静脉窦血流量是否充足，证明了TEE监测外科血运重建后冠状静脉窦血流量变化是简单易行的。

TEE属于半创伤性操作，患者虽然相对容易接受，但是也不可避免的会引起一些并发症，如恶心、呕吐等[16]。TEE评估CM仍有些缺陷，例如测到的右冠脉血流速度的不够准确，因此影响了评估的准确性。

2.1.4冠状动脉造影术 冠状动脉造影术是诊断冠心病的金标准。利用冠脉造影测定CFR，其原理是根据测定心外膜CBF，来间接反映CM的血流情况。有研究表明冠状动脉造影方法测定的CFR与ICD测定的CFR有良好的相关性，前者可替代后者[17]。Kobayashi等[18]将患有无阻塞性冠状动脉疾病的心绞痛的117名女性和40名男性进行定量冠脉造影检查，女性的CFR较男性低(3.8±1.6 vs.4.8±1.9；P= 0.004)，这种差异似乎是由于性别中静息冠脉流量之间的差别造成的。因此在解释静息冠状动脉血流参数时，应考虑性别差异对生理指标的影响。冠脉造影可增加冠状动脉穿孔和夹层等并发症，故在冠脉造影时须时刻注意并发症的发生。

2.2非侵入性检查

2.2.1经胸多普勒超声心动图(transthoracic Doppler echocardiography，TTE)检查技术 TTE可通过测量冠状动脉前降支、回旋支来评价冠状动脉微血管功能，而前降支更容易可视化，因此更为常用[19]。张薇等[20]应用TTE检测冠状动脉前降支远段血流来评价CFR，结果显示TTE通过检测冠状动脉前降支远段血流测量CFR的成功率为80.95%。这与其他研究果存在差异[21]。TTE是非侵入性检查，在床边也容易获得图像，而且不耗时，价格相对便宜，适合连续性的观察测量或干预治疗后效果。然而，TTE需要操作人员具有一定的经验，且不是所有患者都能获得有价值的声窗。

2.2.2心肌声学造影超声心动图(myocardial contrast echocardiography，MCE)检查技术 MCE是一种非侵入性的成像技术，它利用静脉注射造影剂来观察心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)。在标准的超声心动图中血流量一般不能检测到，因为与血清相比，红细胞的后向散射力很差。可视化是基于特殊的超声微泡间的相互作用。因为它们的直径小于超声的波长，则无法反射超声束。然而，微泡可分散超声波，从而使超声探头可靠地检测到信号[22]。

在临床上，MCE常被用于评估急性心肌梗死患者，相关梗死动脉成功再通后CM状况[22，23]。MCE也可以了解经皮冠状动脉介入治疗成功后，心肌灌注的情况，以便建立有效的干预措施。MCE与TTE一样，比较容易获得患者图像，具有一定的性价比。然而，由于一些严重的不良事件发生，欧洲曾禁止微泡应用于心血管领域，直到2008年才被解禁[24]。

2.2.3负荷超声心动图(stress echocardiography，SE)检查技术 自1979年开始运用，SE已发展成为一个非常重要的无创检测阻塞性冠状动脉疾病的技术[25]。其常使用跑步机、自行车、多巴酚丁胺或血管扩张剂等诱发的心肌缺血，使局部室壁运动表现异常，从而诊断患者是否具有冠状动脉疾病。

多巴酚丁胺负荷超声心动图(dobutamine stress echocardiography，DSE)主要评价心肌局部缺血、心肌的存活及预后。DSE廉价易行、无放射性，且具有较好的敏感性和特异性。有研究表明在加用阿托品后，患者心率加快较单纯使用多巴酚丁胺明显，使检查冠心病更加敏感[26]。Geleijnse等[27]对行多巴酚丁胺-阿托品负荷超声心动图检查的55071例患者所发生的并发症分析后发现，死亡、心脏破裂、心肌梗死、脑血管意外、心脏停博、心律失常等并发症的发病率均较低。虽说其各种并发症的发病率不高，但也不容忽视。以前D型人格被认为是冠心病死亡的一个因素，而 Borsoi等[28]通过多巴酚丁胺-阿托品负荷超声心动图研究发现，D型人格不是心肌缺血的一个重要风险因素，只是因为D型人格患者在胸痛时往往抱怨的更多。

运动负荷超声心动图(Exercise stress echocardiography，ESE)是对运动时心功能进行评估的方法[29，30]。研究证实，ESE灵敏度和特异度较高，即使受检者有冠状动脉旁路移植手术、冠状动脉介入术史，心肌缺血也能很好地被检测出[31]。国际实践指南亦明确指出，检测心肌缺血应优先考虑应用ESE[32]。ESE不仅能在运动中和运动后等不同阶段进行检查，而且也可以在直立位进行检查，这使其成为心脏X 综合征、肥厚性心肌病等患者必不可少的检查方法，而临床中也应当将其作为冠心病患者的一线检查手段。ESE通过与日趋成熟的新技术结合，如应变率、速度向量成像、心肌声学造影等，可为临床提供更多的诊断信息。

2.2.4计算机断层扫描(computed tomography，CT)检查技术 CT由于受到心脏、呼吸运动的影响，虽空间分辨率高，但时间分辨率低，对微血管的检测还是不易。研究表明CT血管成像的分数血流储备(fractional flow reserve，FFR)与侵袭性技术的FFR具有良好的相关性，但前者往往高估狭窄的功能性意义[33]。随着科学技术的发展，出现了多排CT和双源CT，其成像速度快，对心肌微血管的检测可靠性、实用性明显提高。

2.2.5磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI)检查技术 MRI主要通过信号强度的变化来检测心肌灌注。人体研究也已经证明了MRI可以检测CM功能[12]。MRI具有许多优于其他非侵入性方法的优点，包括高空间分辨率，相对较少的禁忌证和不存在电离辐射，但是禁止检查金属植入的患者和对比剂毒性仍然影响着MRI的进一步发展[34]。

目前在临床应用的心脏MRI中，用低剂量多巴酚丁胺负荷MRI心肌灌注，预测射血分数明显下降(<35%)和多处室壁运动缺失患者的心肌活性，其敏感度和特异性都有所下降。此外，多巴酚丁胺负荷MRI在临床上的推广，受到检查耗时长、诊断缺乏统一的标准、负荷阴性时影响放入支架等因素限制。但是，随着科学技术的发展，核磁共振的分辨率会越来越高，加之其对心肌成像的高度特异性，将使缺血性心脏病越来越依赖多巴酚丁胺负荷MRI。

2.2.6正电子发射计算机断层仪(positron emission computed tomography，PET) 检查技术 PET是一种放射性核素技术，其允许使用特定示踪剂反映特定组织的特定功能的组织图像。PET在非侵入性研究人体病理生理学方面，具有无与伦比的灵敏度和特异性。从物理角度来看，光子衰减和散射辐射的校正，以及心脏和呼吸的运动，使其对心脏的扫描更具挑战性。过去的20余年中，PET一直被认为是检测心肌灌注的金标准[35]。但由于检查费用高，有放射性和空间分辨率低，使PET的应用受到了限制。而PET/MR系统允许完全注册的衰减图，互补了重要的磁共振信息，以及优越的运动校正，使其具有重要的临床价值[36]。

3 结论

检测CMD最佳方法应该具有易操作、价格便宜、低风险、可靠性高及重复好的特点。然而，没有一种可用的方法满足这些所有理想特征。

侵入性检查技术中，特别是ICD对于CM功能评估来说较为可靠，因为它允许直接测量和控制几个潜在的混杂变量。此外，只有侵入性检查能够有效地评估CM对收缩刺激的反应。然而，侵入性手术成本高，用时长，以及存在潜在的风险，使得这些方法不适合于临床常规应用，甚至某些需要连续测量的研究也不能应用。

先进的非侵入性检查技术中，如PET和MRI，可以用来评估CM功能。这些方法也非常可靠，如果在将来能得到进一步改善，则具有巨大的潜在价值。然而，低操作性、高成本和一些潜在的风险限制其应用于CM研究。MCE是一种比较有前途的方法，其更容易执行和更广泛地运用。然而，造影剂造成的一些风险仍有待解决，从而更好地建立CBF定量测量的可靠性和可重复性。TTE是最简单、广泛、便宜和安全的技术，虽然在很大程度上取决于操作者的经验和技术，但是在临床实践中，它仍然是首选检查。

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Research progress on examination technology of coronary microvascular dysfunction

CHEN Yan-ping，YIN Li-xue

△通讯作者

R543.3

B

1672-6170(2017)06-0275-04

2017-01-06；

2017-07-18)