新型2,6-二取代嘌呤衍生物的合成及其抗肿瘤活性

章 开, 刘 俊, 刘丽娟*

(1. 江西省肿瘤医院，江西 南昌 330029； 2. 江西师范大学，江西 南昌 330022)

·研究论文·

新型2,6-二取代嘌呤衍生物的合成及其抗肿瘤活性

章 开1, 刘 俊2, 刘丽娟1*

(1. 江西省肿瘤医院，江西 南昌 330029； 2. 江西师范大学，江西 南昌 330022)

以2,6-二氯嘌呤为原料，对其2-位和6-位进行结构修饰，合成了8个新型2,6-二胺嘌呤类衍生物(3a～3h),其结构经1H NMR, IR和MS(ESI)表征。采用MTT法研究了3a～3h对人胃癌SGC-7901细胞的体外抗肿瘤活性。结果表明: 3a, 3b, 3c, 3g具有良好的抗肿瘤活性，其中3c(IC5065.01 μmol·L-1)对人胃癌细胞SGC-7901的抑制作用最强。

2,6-二氯嘌呤; 2,6-二胺嘌呤; SGC-7901(胃癌细胞); 抗肿瘤活性; 合成

嘌呤及其衍生物是一类重要的药物活性中间体，可通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)干扰细胞的DNA合成而抑制细胞的存活和复制，同时以细胞内的酶、核酸为作用靶而产生细胞毒性。嘌呤类衍生物作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂[1-3]，热克休蛋白(Hsps)抑制剂和微管组装抑制剂[4-5]，单纯疱疫病毒(HSV-1和HSV-2)抑制剂[6]，腺苷受体(AR)抑制剂等而被广泛用于抗肿瘤、抗病毒、降血压、抗心血管活性及抗炎等方面[7-9]。嘌呤是由嘧啶环和咪唑环稠合而成的杂环化合物，有4个位置可进行取代，即C2，C6，C8和N9位,其中嘧啶环易发生亲核取代反应，咪唑环易发生亲电取代反应。近年来，主要对其2,6,8-位进行衍生化[10-11],选择性修饰嘌呤环的7,9-位[12-13]来研究嘌呤核苷类似物[14-15]。李思思、王雅朦等[16-17]合成了新型的O6-苄基鸟嘌呤衍生物，具有良好的活性。

在文献研究的基础上，本文以2,6-二氯嘌呤为原料，分别对其2-位与6-位进行结构修饰，合成了8个新型2,6-二胺嘌呤类衍生物(3a～3h, Scheme 1)，其结构经1H NMR, IR和MS(ESI)表征。采用MTT法研究了3a～3h对人胃癌SGC-7901细胞的体外抗肿瘤活性。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1G型熔点仪；Brucker A-Vance-600型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；FTIR-8400S型傅里叶变换红外分光光度计(KBr为压片)；Waters 2695-ZQ4000型质谱仪；HERAcell150型二氧化碳培养箱；DNM-9602型酶标仪。

胎牛血清、RPMI-1640培养液(加双抗)，赛默飞世尔生物化学制品有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 1a～1d的合成(以1a为例)

在反应瓶中加入2,6-二氯嘌呤3.78 g(20 mmol)， Et3N 2.8 mL(20 mmol)和乙二胺1.5 mL(22 mmol)，加入正丁醇 60 mL， N2置换体系，搅拌下于80 ℃反应2 h。反应液降至室温，加水35 mL，减压蒸干，用水20 mL洗涤，过滤，滤液加乙醇20 mL，继续浓缩，趁热加入乙酸乙酯，冷却，除去三乙胺盐酸盐，旋蒸浓缩得白色固体粉末1a 2.6 g，收率62%；1H NMRδ： 8.23(s, 1H, NH), 8.13(s, 1H, CH), 3.53(s, 2H, NH2), 2.87(t,J=6.2 Hz, 2H, CH2), 2.72(t,J=7.0 Hz, 2H, CH2)； IRν: 3 269, 3 207, 2 972, 1 589, 1 442, 1 303, 1 246, 1 016, 681 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C7H10N6Cl{[M+1]+} 213.064 9, found 213.065 5。

用类似的方法合成1b～1d。

1b ： 白色固体，收率58%；1H NMRδ： 1.96(t,J=6.1 Hz， 2H, CH2)， 3.02(t,J=6.0 Hz， 2H, CH2)， 3.56(t,J=12.0 Hz， 2H, CH2)， 4.61(s, 1H, NH)， 7.92(s, 1H, CH)； IRν: 3 240， 2 972， 1 636， 1 566， 1 302， 1 258， 1 225， 1 167， 943， 681 cm-1。

1c ： 白色固体，收率56%；1H NMRδ： 1.71(t,J=6.5 Hz， 2H, CH2)， 2.35(t,J=5.8 Hz， 2H, CH2)， 2.99(m, 2H, CH2)， 3.24(s, 1H, CH)， 3.47(s, 1H, CH)， 4.72(s, H, NH)， 7.89(s, 1H, CH)； IRν: 3 200， 2 947， 1 624， 1 566， 1 246， 1 180， 921， 675 cm-1。

1d ： 白色固体，收率75%；1H NMRδ： 4.96(s, H, NH)， 6.55(dd,J=7.0 Hz， 12.0 Hz, 2H, ArH)， 7.45(dd,J=6.0 Hz， 8.4 Hz, 2H, ArH)， 8.17(s, H, NH)， 9.73(s, 1H, CH)， 13.14(s, H, NH)； IRν: 3 408， 3 307， 3 215， 3 049， 2 945， 1 585， 1 352， 966， 630 cm-1。

(2) 2a～2h的合成(以2a为例)

在反应瓶中加入1a 2.0 g(0.9 mmol)、含三氟乙酸(0.5 mL)的无水正丁醇30 mL，搅拌下于120 ℃反应30 min，滴加苯胺1 mL(10 mmol)，回流反应12 h。冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤得白色固体2a 0.96 g，产率50%, m.p. 231～234 ℃；1H NMRδ： 3.12(t,J=6.6 Hz, 2H, CH2), 3.68(q,J=6.6 Hz, 2H, CH2), 7.08(s, 1H, CH), 7.28(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.34(d,J=7.4 Hz, 2H, ArH), 7.86(s, 1H, ArH)； IRν: 3 408, 3 271, 2 941, 1 635, 1 382, 1 247, 1 137, 854 cm-1。

用类似的方法合成2b～2h。

2b: 白色固体，收率45%， m.p. 248～250 ℃；1H NMRδ: 2.12(t,J=6.6 Hz， 2H, CH2)， 3.05(t,J=6.0 Hz， 2H, CH2)， 3.35(t,J=7.2 Hz， 2H, CH2)， 3.8(s, 1H, NH)， 6.20(s, 1H, ArH)， 6.8(s, 1H, ArH)， 7.02(d,J=7.8 Hz， 1H, ArH)， 7.15(d,J=6.4 Hz， 1H, ArH)， 7.5(d,J=6.5 Hz， 1H, ArH)， 8.75(s, 1H, CH)； IRν: 3 376， 3 215， 2 806， 1 610， 1 423， 1 604， 1 201， 1 033， 945， 758， 601 cm-1。

2c: 白色固体，收率38%， m.p. 245～247 ℃；1H NMRδ: 1.57(t,J=6.6 Hz， 2H, CH2)， 2.28(t,J=7.0 Hz， 2H, CH2)， 3.07(t,J=6.8 Hz， 2H, CH2)， 3.15(t,J=8.0 Hz， 2H, CH2)， 4.72(s, 1H, NH)， 5.7(d,J=7.5 Hz， 1H, ArH)， 6.10(s, 1H, ArH)， 6.34(s, 1H, ArH)， 7.2(s, 1H, ArH)， 7.61(d,J=6.2 Hz， 1H, ArH)， 10.1(s, 1H, NH)； IRν: 3 310， 3 045， 2 931， 1 645， 1 610， 1 402， 1 275， 1 148， 1 024， 846， 587 cm-1。

2d: 白色固体，收率33%， m.p. 250～251 ℃;1H NMRδ: 4.62(s, 1H, NH)， 6.34(d,J=7.5 Hz， 1H, ArH)， 6.87(dd,J=6.0 Hz， 12.0 Hz， 2H, ArH)， 6.62(s, 1H, ArH)， 7.10(d,J=6.4 Hz， 1H, ArH)， 7.25(s, 1H, ArH)， 7.36(d,J=6.0 Hz， 1H, ArH)， 7.55(d,J=7.8 Hz， 1H, ArH)， 7.60(s, 1H, ArH)， 8.10(s, 1H, ArH)， 7.70(s, 1H, CH)， 8.17(s, 1H, NH)； IRν: 3 276， 3 012， 2 987， 1 925， 1 637， 1 615， 1 224， 1 047， 947， 634 cm-1。

2e: 白色固体，收率53%， m.p. 167～169 ℃；1H NMRδ: 1.87(m, 3H, CH3)， 2.35(t,J=7.2 Hz， 2H, CH2)， 3.17(t,J=6.6 Hz， 2H, CH2)， 3.51(t,J=7.8 Hz， 2H, CH2)， 4.51(s, H, NH)， 8.12(s, 1H, CH)， 9.74(s, 1H, NH)； IRν: 3 114， 2 971， 2 952， 1 679， 1 625， 1 256， 1225， 965， 665 cm-1。

2f: 白色固体，收率44%， m.p. 175～177 ℃；1H NMRδ: 1.79(m, 3H, CH3)， 2.18(t,J=7.0 Hz， 2H, CH2)， 2.56(t,J=7.1 Hz， 2H, CH2)， 3.15(t,J=7.8 Hz， 2H, CH2)， 3.64(t,J=6.6 Hz， 2H, CH2)， 7.71(s, 1H, CH)， 9.85(s, 1H, NH)； IRν: 3 205， 3 010， 2 948， 2 904， 1 685， 1 634， 1 248， 1 215， 1 013， 687 cm-1。

2g: 白色固体，收率36%， m.p. 197～199 ℃；1H NMRδ: 2.10(m, 3H, CH3)， 2.16(t,J=6.8 Hz， 2H, CH2)，2.46(t,J=7.0 Hz， 2H, CH2)， 2.75(t,J=6.6 Hz， 2H, CH2)， 3.21(t,J=7.0 Hz， 2H, CH2)， 3.41(t,J=6.4 Hz， 2H, CH2)， 7.76(s, 1H, CH)， 9.54(s, 1H, NH)； IRν: 3 145， 3 018， 2 967， 2 918， 1 664， 1 617， 1 259， 1 204， 988， 716 cm-1。

2h: 白色固体，收率41%， m.p. 220～221 ℃；1H NMRδ: 1.81(q,J= 5.8 Hz, 3H, CH3)， 3.05(t,J=7.0 Hz， 2H, CH2)， 4.30(s, 1H, NH)， 6.14(d,J=7.1 Hz， 1H, ArH)， 6.20(d,J=7.6 Hz， 1H, ArH)， 7.12(d,J=7.5 Hz， 1H, ArH)， 7.39(dd,J=6.2 Hz， 8.0 Hz， 1H, ArH)， 8.18(s, 1H, CH)， 10.21(s, 1H, NH)； IRν: 3 214， 2 978， 2 918， 1 657， 1 608， 1 264， 1 087， 896， 685 cm-1。

(3) 3a～3h的合成(以3a为例)

在反应瓶中加入糠酸1.71 g (15 mmol)和SOCl220 mL，回流反应2.5 h。冷却至室温，减压蒸镏，残余物用CH2Cl2洗涤，过滤，滤饼干燥得固体呋喃甲酰氯1.2 g。

在反应瓶中加入2a 0.96 g(0.3 mmol)、含Et3N 1 mL的无水正丁醇50 mL，搅拌下于80 ℃反应2 h，加入含呋喃甲酰氯1 g (7.8 mmol)的正丁醇10 mL，于80 ℃反应2 h。冷却至室温，过滤，滤饼依次用无水二氯甲烷、无水乙醇洗涤，经硅胶柱层析(洗脱剂：CHCl3∶CH3OH=3 ∶1,V∶V)纯化得白色固体3a 0.3 g，收率30%。

用类似的方法合成3b～3h。

3a： 白色固体,收率30%， m.p.181～183 ℃；1H NMRδ: 3.16(t,J=6.6 Hz, 2H, CH2),3.37(t,J=7.0 Hz, 2H, CH2), 4.18(s, 1H, NH), 6.46(s, 1H, ArH), 7.30(d,J=7.0 Hz, 2H, ArH), 7.76(m, 2H, ArH), 7.82(d,J=6.1 Hz, 1H, ArH), 8.0(s, 1H, CH), 8.1(s, 1H, NH), 8.14(dd,J=1.7 Hz, 2.3 Hz, 2H, ArH), 11.2(s, 1H, NH)； IRν: 3 400, 3 000, 2 854, 1 626, 850 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C18H17N7O2{[M+H]+} 364.144 4, found 364.151 4。

3b: 白色固体，收率24%， m.p.188～190 ℃；1H NMRδ: 1.75(m, 2H, CH2), 3.20(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 3.37(t,J=5.8 Hz, 2H, CH2), 4.0(s, 1H, NH), 5.90(s, 1H, ArH), 6.46(s, 1H, ArH), 6.62(d,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.46(d,J=7.0 Hz, 1H, ArH), 7.68(m, 2H, ArH), 7.80(d,J=7.1 Hz, 1H, ArH), 7.83(s, 1H, CH), 8.25 (s, 1H, NH)； IRν: 3 410, 2 989, 2 874, 1 604, 834 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C19H19N7O2{[M+H]+} 377.399 9, found 377.160 1。

3c: 白色固体，收率19%， m.p.195～196 ℃；1H NMRδ: 1.88(t,J=6.6 Hz, 2H, CH2), 2.70(t,J=6.5 Hz, 2H, CH2), 3.02(m, 4H, CH2), 4.61(s, 1H, NH), 5.85(m, 2H, ArH), 6.26(d,J=7.1 Hz, 1H, ArH), 7.01(d,J=7.3 Hz, 1H, ArH), 7.24(d,J=2.4 Hz, 1H, ArH), 7.78(m, 2H, ArH), 8.08(dd,J=3.8 Hz, 4.2 Hz, 1H, ArH), 8.6(s, 1H, NH), 10.81(s, 1H, NH)； IRν: 3 398, 2 999, 2 865, 1 610, 845 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C20H21N7O2{[M+H]+} 391.175 7, found 391.024 7。

3d: 白色固体，收率34%， m.p.210～211 ℃；1H NMRδ: 4.50(s, 1H, NH), 6.30(m, 2H, ArH), 6.55(dd,J=6.0 Hz, 12.0 Hz, 2H, ArH), 7.10(d,J=7.5 Hz, 2H, ArH), 7.30(s, 1H, ArH), 7.35(dd,J=6.0 Hz, 10.0 Hz, 1H, ArH), 7.40(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 7.60(s, 1H, ArH), 8.10(d,J=7.3 Hz, 1H, ArH), 8.20(s, 1H, CH), 9.17(s, 1H, NH)； IRν: 4 012, 3 012, 3 000, 2 978, 1 608, 845 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C22H17N7O2{[M+H]+} 411.144 4, found 411.210 7。

3e: 白色固体，收率29%， m.p.150～152 ℃；1H NMRδ: 1.6(m, 3H, CH3), 2.6(t,J=8.6 Hz, 2H, CH2), 3.20(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 3.47(t,J=7.5 Hz, 2H, CH2), 4.4(s, 1H, NH), 6.56(d,J=3.8 Hz, 1H, ArH), 7.40(s, 1H, ArH), 7.55(d,J=7.0 Hz, 2H, ArH), 8.7(s, 1H, CH), 10.1(s, 1H, NH)； IRν: 4 215, 3 110, 2 999, 1 618, 958, 867 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C14H17N7O2{[M+H]+} 316.144 4, found 316.314 5。

3f: 白色固体，收率35%， m.p.160～163 ℃；1H NMRδ: 1.90(m, 3H, CH3), 2.30(t,J=7.6 Hz, 2H, CH2), 3.20(t,J=7.8 Hz, 2H, CH2), 3.36(s, 2H, CH2), 3.72(t,J=5.6 Hz, 2H, CH2), 4.32(s, 1H, NH), 7.1(d,J=3.8 Hz, 1H, ArH), 7.31～7.42 (m, 1H, ArH), 7.72(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.2(s, 1H, CH), 10.32(s, 1H, NH)； IRν: 4 201, 3 018, 2 978, 2 876, 1 606, 842 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C15H19N7O2{[M+H]+} 330.357 1, found 330.517 2。

3g: 白色固体，收率16%， m.p.165～166 ℃；1H NMRδ: 1.54(m, 3H, CH3), 2.18(s, 2H, CH2), 2.30(t,J=7.6 Hz, 2H, CH2), 2.87(s, 2H, CH2), 3.02(t,J=6.4 Hz, 2H, CH2), 3.35(t,J=7.0 Hz, 2H, CH2), 4.10(s, 1H, NH), 6.78(dd,J=3.6 Hz, 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.35～7.42(m, 1H, ArH), 7.59(t,J=6.3 Hz, 1H, ArH), 7.9(s, 1H, CH), 8.52(s, 1H, NH)； IRν: 4 008, 2 968, 2 878, 2 866, 1 658, 870 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C16H21N7O2{[M+H]+} 344.175 7, found 344.321 3。

3h: 白色固体，收率32%， m.p.173～175 ℃；1H NMRδ: 2.6(s, 3H, CH3), 3.15(t,J=6.6 Hz, 2H, CH2), 4.15(s, 1H, NH), 5.97(d,J=6.0 Hz, 2H, ArH), 6.10(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 6.4(m, 2H, ArH), 7.35(d,J=3.8 Hz, 1H, ArH), 8.10(d,J=7.3 Hz, 1H, ArH), 8.18(s, 1H, CH), 10.42(s, 1H, NH)； IRν: 4 102, 3 002, 3 978, 2 968, 2 866, 1 628, 863 cm-1； MS(ESI)m/z: Calcd for C18H17N7O2{[M+H]+} 364.144 4, found 364.058 1。

1.3 体外生物活性测试

采用改良的MTT法[18]将SGC-7901细胞用含10%FBS的RPMI-1640(37 ℃、 5%CO2、100%饱和湿度)，在培养箱中进行培养并传代。取对数期细胞2.0×105个·mL-1左右,接种于96孔培养板内分别加入空白对照(不含肿瘤细胞)：只含10%FBS和1%DMSO的RPMI-1640培养液；阴性对照液：含5%FBS和1%DMSO的RPMI-1640培养液；阳性对照药物：5-氟尿嘧啶(2×10-2～2×10-6mol·L-15个梯度浓度)；受试药物：3a～3h(2×10-2～2×10-6mol·L-1,5个梯度浓度)。培养2 d，加入5 mol·L-1的MTT试液，继续培养4 h，终止培养，加入三联溶解液，于37 ℃放置过夜。在酶标仪上设定空白对照组进行调零，将放置过夜的96孔板至于570 nm波长处测定各孔吸光度OD值。分别取三支SGC-7901细胞冻存管进行细胞复苏、培养，待细胞进入对数生长期后，按上述方法分别重复实验3次。

据所得实验数据，采用Excel软件用以上公式计算各化合物各浓度的肿瘤细胞生长抑制率，其结果以X±S(平均值±标准差)表示，并采用改良寇式法计算各化合物的半数抑制浓度IC50值，计算公式如下：

lgIC50=Xm-I[P-(3-Pm-Pn)/4]

式中：Xm为l g(最大剂量)；I为l g(最大剂量/相临剂量)；P为阳性反应率之和； Pm为最大阳性反应率； Pn为最小阳性反应率。

2 结果与讨论

2.1 合成

在合成1a～1d时，由于二胺类物质存在伯胺，其易被空气氧化，故采用通N2保护，并添加路易斯碱作催化剂，反应温度控制在80 ℃左右，产物的干燥在真空干燥箱里进行；合成2a～2h，需要路易斯酸作催化剂，温度控制在120 ℃以上，2,6-二氯嘌呤的2-位才能被取代，纯化时先用乙醇洗涤，随后用乙醇，乙酸乙酯结晶；终产物3a～3h的纯化，进行洗涤与重结晶，很难提纯，故采用硅胶层析柱进行纯化。

2.2 抗肿瘤活性

阳性对照药品5-FU临床主要用于消化系统癌、乳腺癌等，其抗人胃癌SGC-7901细胞的活性较强。目标化合物3a～3d对SGC-7901细胞的IC50数据见表1。由表1可见，多种化合物的抑制率均比阳性对照高，3a(IC50: 128.51 μmol·L-1)、 3b(IC50: 127.89 μmol·L-1)、 3c(IC50: 65.01 μmol·L-1)、 3g(IC50: 125.87 μmol·L-1)对SGC-7901细胞的IC50小于5-FU(IC50: 148.64 μmol·L-1)，其中活性最好的为3c，最差的为3h。而其他化合物的IC50均高于5-FU。

表1 目标化合物3a～3h对SGC-7901细胞的半数抑制浓度

以2,6-二氯嘌呤为原料，经结构修饰制得8个新型2,6-二胺嘌呤类衍生物(3a～3h)。采用MTT法研究了3a～3h对人胃癌SGC-7901细胞的体外抗肿瘤活性。结果表明:3c(IC50： 65.01 μmol·L-1)对人胃癌细胞SGC-7901的抑制作用最强。此类化合物能为合成低毒高效的抗肿瘤药提供一定借鉴意义。

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Synthesis and Antitumor Activities of Novel 2,6-Disubstituted Purine Derivatives

ZHANG Kai1, LIU Jun2, LIU Li-juan1*

(1. Tumor Hospital of Jiangxi Province, Nanchang 330029, China; 2. Jiangxi Normal University, Nanchang 330022, China)

Eight novel 2,6-diamine purine derivatives were synthesized by structure-modification on 2-and 6-position of 2,6-dichloropurine. The structures were characterized by1H NMR， IR and MS(ESI). Theinvitroanti-tumor activities of 3a～3h against human gastric carcinoma cell line SGC-7901 were investigated by MTT method． The results demonstrated that 3a, 3b, 3c, 3g showed good activity and 3c exhibited best antitumor activity with IC50of 65.01 μmol·L-1．

2,6-dichloropurine; 2,6-diamine purine； SGC-7901(human gastric carcinoma cell); antitumor activity; synthesis

2016-08-28;

2017-01-09

国家自然科学基金资助项目(81260337)

章开(1991-)，女，汉族，江西南昌人，硕士，主要从事药学的研究。 E-mail: jun898989@foxmail.com

刘丽娟，副主任药师， Tel. 0791-88313806， E-mail: liu_lijuanpharm@163.com

O621.3; O623．627

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16218