宫颈癌常规放疗后输尿管狭窄的危险因素分析

陈婷 杨瑾 余孝丽 白守民

宫颈癌常规放疗后输尿管狭窄的危险因素分析

陈婷 杨瑾 余孝丽 白守民*

目的探讨宫颈癌患者放疗后致输尿管狭窄的相关危险因素。方法回顾性分析332例接受常规放疗后宫颈癌患者发生输尿管狭窄的情况，并对年龄、诱导化疗、同时期化疗、辅助化疗、临床分期、病理类型、分化程度、是否近距离治疗、近距离治疗剂量、盆腔外照射剂量、总剂量、是否手术以及是否合并糖尿病或高血压等因素进行分析，筛选与输尿管狭窄有关的危险因素。进一步采用Logistic回归进行独立危险因素的分析，并用Kap lan-Meier法分析了临床分期和双“J”管置入后输尿管狭窄患者的中位时间。结果332例患者有33例（9.9%）出现输尿管狭窄；664侧输尿管有40侧（6.02%）出现狭窄。Logistic回归分析证实手术和总剂量是宫颈癌放疗后输尿管狭窄发生的独立危险因素。输尿管狭窄发生后双“J”管置入和Ⅰ/Ⅱ期肿瘤的预后明显好于未行双“J”管置入和Ⅲ/Ⅳ期肿瘤，P均＜0.05。结论手术和总剂量是宫颈癌患者放疗后发生输尿管狭窄的独立危险因素。

宫颈癌；常规放疗；输尿管狭窄；危险因素

放疗是宫颈癌的最主要治疗手段之一，疗效确切。对于早期宫颈癌患者（Ⅰ-ⅡA），单纯根治性放疗与单纯根治性手术治疗效果相当［1，2］；而对于ⅡB期以上或有高危因素的患者，放疗对患者生存期的延长则起到了关键性的作用。随着设备和技术的改进，如三维适形放射治疗（3-dimensional conformal radiotherapy，3-DCRT）及调强放射治疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）等，降低了对正常组织和器官的照射剂量，提高了对正常组织的保护，但仍有明显的不良反应。腹、盆腔肿瘤的放射治疗中，输尿管是容易受损的器官之一。输尿管管壁较薄，由2～3层平滑肌组成，全长共有3个狭窄，也是放射治疗容易引起输尿管损伤导致狭窄或梗阻的地方。宫颈癌放疗中，盆腔外照射及后装治疗会使部分输尿管受到照射，都可能对输尿管造成不同程度的损伤，进而出现不同程度的输尿管积水及肾盂积水。放疗致输尿管狭窄的发生率虽然较低，但一旦发生，将严重影响患者的生活质量［3］。本研究对332例接受的宫颈癌常规外照射患者的临床资料进行回顾性分析，探讨造成宫颈癌放疗所致输尿管狭窄的相关因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入组标准：①选择于2006年1月1日至2010年12月31日于我科接受放射治疗的宫颈癌；②无远处转移；③放疗方法采用前后对穿野及左右对穿野四野照射方法；④年龄不限；⑤排除由肿瘤引起的肾无功能或肾积水。排除标准：①有远处转移；②治疗未完成；③资料不全或失访；④既往有输尿管狭窄病史、输尿管手术病史。

按照入组和排除标准，符合条件的宫颈癌患者332例作为研究对象，平均年龄（50.89±9.66）岁，所有患者均经过病理组织学证实。病理组织学分型：鳞状细胞癌297例，腺癌22例，腺鳞癌6例，其他7例（包括神经内分泌癌、未分化癌、混合性上皮/间叶肿瘤、间叶肿瘤、黑色素瘤、淋巴瘤）。临床分期依据国际妇产科联盟（FIGO 2009）分期标准，Ⅰ期77例，Ⅱ期171例，Ⅲ期61例，Ⅳ期23例。根据不同临床分期采取治疗方式，其中178例接受术后辅助放疗，154例接受根治性放疗。

1.2 治疗方法

所有患者均接受盆腔外照射治疗，采用真空体膜固定体位，外照射采用盒式四野照射，常规分割1.8Gy/d，4～5 d/周；照射范围为：宫颈、阴道、髂内、外、髂总、腹主动脉下段淋巴引流区（腰4椎体下缘），根据患者手术情况个体化确定近距离照射剂量。其中外照射盆腔处方剂量为45～50 Gy/25～28 F；若淋巴结阳性，宫旁追加10～15 Gy的适形小野照射。外照射疗程中同步行高剂量率腔内近距离照射放疗：根治性放疗患者，近距离放疗5～7Gy/次×4～6次，1次/周，A点总量72～98 Gy（HDR的等效剂量）；术后辅助放疗，近距离放疗视术后病理（病理残端阳性，阴道穹隆侵犯等）补充后装6～7 Gy/次×1～4次，1次/周，A点总量48～87.3 Gy。腔内照射当日暂停外照射。

1.3 放射性输尿管狭窄的诊断标准

所有病例诊断为放射性输尿管狭窄时，符合以下条件：①有明确的宫颈癌盆腔放射治疗史；②放疗前均明确泌尿系统无异常表现；③放疗后经过一段潜伏期，大多数发生在放疗后；④静脉尿路排泄造影、逆行尿路造影、泌尿系三维CT检查提示输尿管存在狭窄、积水，超声提示狭窄段以上输尿管扩张、肾积水；⑤排除泌尿系统疾病及由肿瘤本身引起的泌尿系统改变。

1.4 随访

患者来院复查或电话随访，随访时间以月为单位，自放疗结束之日开始随访，末次随访时间为2015年12月31日，及随访期为60～120个月。放疗结束后，3年内每3个月随访一次；第3～5年内每6个月随访一次，5年后每年随访一次。输尿管狭窄患者的生存时间定义为：确定输尿管狭窄之日至末次随访时间或死亡时间。

1.5 统计学方法

根据宫颈癌放疗后，所致输尿管狭窄可能相关的变量及赋值（表1），全部资料经SPSS 20.0统计学软件处理。使用ROC曲线分析盆腔照射总剂量和近距离照射剂量的分界点。按输尿管狭窄有或无为二分类指示变量，用检验分析与此有关的分类变量；采用二分类logistic回归进行多因素分析；使用Kaplan-Meier统计方法进行生存分析，并用Log-rank进行检验。

表1 输尿管狭窄可能相关的影响因素和赋值

2 结果

2.1 输尿管狭窄的发生情况

332例宫颈癌患者放疗后有33例出现输尿管狭窄，其发生率为9.9%，年龄36～73岁，中位年龄为49岁。由于输尿管为双侧器官，且对放疗的耐受反应具有独立性，因此本研究以单侧输尿管进行统计分析，结果表明，664侧输尿管中，共有40侧输尿管狭窄发生（6.02%）；其中单侧输尿管狭窄26例，双侧输尿管狭窄7例。

2.2 盆腔照射总剂量和近距离照射的剂量

332例宫颈癌患者盆腔照射的总剂量为30.0～152.0 Gy，均值为72.7 Gy，通过ROC曲线分析获得分界点为67.0 Gy，ROC曲线下面积为0.632，标准误为0.044，P=0.013。近距离照射剂量为0～96 Gy，均值为21.6 Gy，通过ROC曲线分析获得分界点为25.3 Gy，ROC曲线下面积为0.639，标准误为0.045，P=0.009。其中，33例输尿管狭窄的患者盆腔照射的总剂量为30.0～103.3Gy，均值为60.8 Gy。

2.3 宫颈癌常规放疗术后发生输尿管狭窄的危险因素分析

将年龄等13个临床病理因素进行单因素分析，年龄、诱导化疗、同时期化疗、辅助化疗、肿瘤分期、病理类型、分化程度、盆腔照射剂量、糖尿病或高血压与输尿管狭窄的发生不相关（P＞0.05）。输尿管狭窄与是否近距离照射、近距离照射的剂量、盆腔照射总剂量及是否手术相关，（P＜0.05），见表2。

2.4 宫颈癌常规放疗术后发生输尿管狭窄的危险因素多因素分析

将表1中年龄等13个因素进行二分类Logistic回归分析。如表3所示，确定是否接受手术（P= 0.021）和盆腔照射的总剂量（P=0.027）是影响输尿管狭窄发生的独立危险因素，P＜0.01；而是否近距离照射和近距离照射剂量不是输尿管狭窄发生的独立危险因素，P＞0.05。

2.5 Kaplan-Meier分析

放疗所致输尿管狭窄是一个慢反应过程，因而输尿管对放疗的反应具有时间依赖性。因此进一步采用Kaplan-Meier曲线分析了不同肿瘤分期、有或无双J管置入的宫颈癌患者出现输尿管狭窄与随访时间的关系。结果显示（图1），输尿管狭窄发生后有或无双J管置入，中位生存期分别为103.0±27.8和47.0±10.8个月，经Log-rank检验，差异有统计学意义，P=0.024；I/II和III/IV期患者发生输尿管狭窄后中位生存期分别为88.0±11.5和41.0±9.7个月，经Log-rank检验，差异有统计学意义，P=0.003。

表2 宫颈癌患者临床特征与输尿管狭窄的关系［n（%）］

表3 输尿管狭窄患者的Logistic回归分析

图1 是否双J管置入和不同肿瘤分期的输尿管狭窄患者的累积生存率

3 讨论

放疗适合于各期的宫颈癌患者，但放疗后发生不良反应的风险很高，其中以输尿管狭窄和膀胱炎为主［4-6］。甚至有文献报道，发生不良反应的类型常因肿瘤而异，而宫颈癌放疗后最常见的即为输尿管狭窄［7］。患者一旦发生输尿管狭窄，可能导致肾盂积水、肾功能减退，甚至有部分患者需透析治疗；这些都与盆腔组织纤维化压迫输尿管或输尿管组织纤维化致梗阻有关，严重影响了患者生存质量。

本组664侧宫颈癌患者的输尿管放疗后，出现输尿管狭窄40侧，输尿管狭窄的发生率为6.02%，与既往文献报道一致［8］。但由于输尿管狭窄的发生具有较长的潜伏期，缺乏长期的追踪随访；过多的关注肿瘤的局控率，降低了对不良反应的重视；及部分患者无明显症状，或因各种原因未能及时就诊检查，导致输尿管狭窄的漏诊，故宫颈癌放疗后输尿管狭窄发生率较难准确评估，实际发生率可能会更高。有报道称，长期生存的宫颈癌患者其严重不良反应可高达20%［7］。

本研究发现，是否近距离腔内照射、近距离照射的剂量、盆腔照射总剂量及是否手术的患者出现输尿管狭窄的概率的差异具有统计学意义；但进一步logistic多因素分析表明只有是否接受手术和盆腔照射的总剂量是影响宫颈癌盆腔放疗后输尿管狭窄发生的独立危险因素。宫颈癌放疗后，泌尿系狭窄的发生率与放疗的总剂量、分次照射剂量有关，随着剂量的增大，输尿管狭窄的发生率增加［4，7，9］。Gillette［10］和Michael［11］等在放疗对狗的泌尿系统影响的研究中发现，放疗面积和放疗剂量与输尿管损伤呈正相关。本研究报道与文献报道较一致。而接受手术与否与输尿管狭窄，两者的关系需要根据具体情况来分析。Shingleton［12］等曾报道过宫颈癌患者行根治性子宫切除术+放疗后，所致输尿管狭窄的发生率为5%；而单纯行放疗的患者发生率只有0.3%。同时Rotman等［13］的研究认为术后放疗的输尿管狭窄发生率更高。但是，Mc Intyre等［5］在研究IB期宫颈癌患者的晚期并发症中，认为行辅助性筋膜外子宫切除术+放疗的患者，其输尿管狭窄的发生率并没有比单纯放疗组高。手术后盆腔纤维组织增生形成瘢痕，同时放疗也会加强盆腔纤维化的程度，从而引起输尿管不同程度的损伤、狭窄而致输尿管梗阻。但是筋膜外子宫切除术的手术范围并不涉及输尿管的结构，在本研究中，也未采取此种手术方式，因而本研究认为接受手术是输尿管狭窄发生的独立危险因素，与前期文献报道结果较一致。

本研究中，虽然单因素分析表明，近距离照射治疗和近距离腔内治疗剂量是输尿管狭窄的危险因素，但多因素分析证实不是独立危险因素。虽然有数据［14］显示盆腔外照射引起的输尿管狭窄较局限，通常仅为2 cm左右；而在合并近距离照射之后，狭窄长度通常达到了4 cm。但Grignon等［15］的研究认为近距离照射引起的泌尿系统的损伤来自于放疗的急性炎症反应，75%以上的这些症状会在1年之内缓解。并且近距离照射有着生物等效剂量高，而边缘剂量跌落快，使得剂量的分布更为合理。Anderson Cancer Center［5］对1784名接受了放疗等综合性治疗的宫颈癌患者进行回顾性分析，认为近距离腔内治疗的剂量并不能完全解释输尿管狭窄的发生。文献中报道的输尿管狭窄常在放疗后数年发生［16，17］；和文献报道一致，本研究中探讨的输尿管狭窄，均在放疗结束后1～5年内发生。结合本研究结果，近距离照射及其照射剂量可能会加重输尿管狭窄的发生，但并不是独立的危险因素。

目前临床上逆行行双“J”管置入治疗输尿管狭窄是安全有效的，是解除输尿管狭窄的首选治疗方案，但其对于宫颈癌患者的长期生存影响并不清楚。本研究中采用Kaplan-Meier曲线分析了不同肿瘤分期、有或无双“J”管置入的宫颈癌患者出现输尿管狭窄后与随访时间的关系。研究表明双“J”管置入和Ⅰ/Ⅱ期肿瘤的预后明显好于未行双“J”管置入和Ⅲ/Ⅳ期肿瘤。术后随访资料还表明，解除了输尿管狭窄后，部分患者能逆转肾功能指标；但泌尿系统积水征却不能明显改善，可能与输尿管及肾组织病理改变不可逆有关。所以，本研究认为，早期发现输尿管狭窄的患者并给予双“J”管置入，可能会带来生存获益。

总之，盆腔照射的总剂量和手术是输尿管狭窄发生的独立危险因素。而放射性输尿管狭窄的发生是一个长期复杂的过程，在盆腔放疗的过程中，应尽可能避免产生导致输尿管狭窄的危险因素，尽可能为患者制定个体化的放化疗方案，努力降低输尿管狭窄的发生率。而一旦发现输尿管狭窄，应及时采取双“J”管置入等方式解除梗阻，尽快恢复肾功能。

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Analysis of risk factors associated with ureteral stricture in patients with cervical cancer after radiotherapy

CHENTing，YANGJin，YUXiaoli，BAIShoumin.
Department of OncologicalRadiotherapy，Sun Yat-sen Memorial hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China.Corresponding author：BAIShoumin，smbai999@163.com

ObjectiveTo investigate the risk factors associated with ureteral stricture（US）in patients after radiotherapy.MethodsRetrospectively analyzed the clinical characteristics of 332 patients with cervical cancer，including age，induction chemotherapy，concurrent chemotherapy，adjuvant chemotherapy，clinical stage，pathology，differentiation，brachytherapy（BT），BT dose，external beam radiation therapy dose（EBRT），total dose，surgery，diabetes or hypertension.Multivariate Logistic regression analysis was performed to analyze the independent risk factors of US.Kaplan-Meier analysis was used to analyze the overall survival rate.ResultsTotally 33 in 332 patients developed US（9.9%），and 40 in 664 ureteral developed US（6.02%）.Multivariate analysis confirmed that surgery and total dose were independent risk factors of US.Kaplan-Meier analysis showed that patientswithⅠ/Ⅱstage and double-J-catheter had significant high overall survival rate.ConclusionSurgery and total dose were independent risk factors of US in patientswith cervical cancerafter radiotherapy.

cervical cancer；radiotherapy；ureteral stricture；risk factors

R693+.2；R737.33

A

10.3969/j.issn.1009-976X.2017.01.013

2016-11-29）

广东省科技计划项目（2013B021800095）

510120广州中山大学孙逸仙纪念医院肿瘤放疗科

*通讯作者：白守民，E-mail：smbai999@163.com