Peg-IFN-α2a联合肝复乐胶囊对HbeAg阳性慢性乙型肝炎抗肝纤维化的疗效

张继万，周建丽，张晓芳，隆 莉，吴 刚

Peg-IFN-α2a联合肝复乐胶囊对HbeAg阳性慢性乙型肝炎抗肝纤维化的疗效

张继万1，周建丽2，张晓芳3，隆 莉3，吴 刚4

目的 探讨Peg-IFN-α2a (pegylated interferon α2a)联合肝复乐胶囊对HbeAg阳性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者肝纤维化指标的影响及抗病毒疗效。方法 108例HbeAg阳性CHB患者来源于2013-03至2016-02我院感染科门诊。按照不同治疗方案分成两组，A组：Peg-IFN-α2a联合肝复乐胶囊治疗组(n=56)；B组：Peg-IFN-α2a治疗组(n=52)；疗程48周。收集患者治疗全程HBV DNA水平、肝功能、肝纤维化血清标志物及FibroScan等临床指标。比较各组治疗前后及两组间上述指标差异。结果 A组患者经治疗48周后HBV DNA水平(LOG10 copies/ml)由6.78±1.36下降至2.36±0.42；B组患者HBV DNA水平由6.54±1.25下降至2.43±0.37。A组经治疗48周后ALT水平由(106.62±36.74)U/L下降至(33.22±8.75)U/L；B组ALT水平由(113.57±40.29) U/L下降至(40.64±11.37) U/L。两组患者HBV DNA水平及ALT水平均较基线时均明显下降(P<0.01)。两组经治疗48周后血清透明质酸(hyaluronic acid, HA)、层粘连蛋白(laminin, LN)、三型前胶原N端肽(three former type collagen n-terminal peptide, PⅢP)和Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen, CⅣ)水平较基线时均明显下降(P<0.01)。治疗终点时A组患者血清HA、LN 、PⅢP和CⅣ水平均显著低于B组水平(P<0.05)。A组患者经治疗48周后Fibroscan值(12.78±3.32) kPa下降至(7.43±2.21)kPa；B组患者Fibroscan值由(13.34±3.35)kPa下降至(9.24±2.06)kPa。两组患者经治疗后Fibroscan值较基线时均明显下降(P<0.01)。治疗终点时A组患者Fibroscan值显著低于B组(P<0.05)。结论 Peg-IFN-α2a联合肝复乐胶囊可以更好地改善HbeAg阳性CHB患者肝纤维化指标。

Peg-IFN-α2b，肝复乐胶囊，慢性乙肝肝炎，肝纤维化

如何改善肝纤维化是慢性乙型肝炎(chronic hepationtis B,CHB)治疗的关键。众所周知，长期抑制病毒复制可以改善肝纤维化[1,2]。Peg-IFN-α2a及核苷(酸)类似物(NAs)均具有良好的抑制HBV复制作用。近年来，肝复乐胶囊也被证实有抗肝纤维化作用[3]。联合使用Peg-IFN-α2a及肝复乐胶囊是否具有更好的抗肝纤维化作用尚无报道。本研究通过分析108例CHB患者接受Peg-IFN-α2a联合肝复乐胶囊的治疗情况，旨在为临床研究提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 108例HbeAg阳性CHB患者来源于2013-03至2016-02武警四川总队医院感染科门诊。纳入标准：(1)HBsAg阳性>6个月，HbeAg阳性，HBV DNA≥105copies/ml；ALT≥2×ULN，TBIL <34.1 μmol/L；(2)影像学提示存在肝纤维化；(3)Fibroscan值≥9.4 kPa[4]。排除标准：(1)合并HAV、HCV、HEV感染者；(2)肝硬化、肝衰竭及肝癌者；(3)有干扰素禁忌证者；(4)合并酒精、药物等其他原因引起肝脏炎性反应者。按照不同治疗方案分成两组：A组，Peg-IFN-α2a联合肝复乐胶囊治疗组(n=56)；B组，Peg-IFN-α2a治疗组(n=52)。

1.2 方法 A组：肝复乐胶囊(国药准字Z20060389，康普药业股份有限公司)，口服，6粒，3次/d。派罗欣[国药准字J20040039，瑞士巴塞尔豪夫迈.罗氏有限公司生产(上海罗氏分装)]，180 μg，皮下注射，每周1次。B组：派罗欣，180 μg，皮下注射，每周1次。疗程均为48周。

1.3 血清标本及临床资料收集 以首次治疗时间为基线，收集治疗全程肝肾功能、HBV DNA水平(HBV DNA检测下限为5 E+02 copies/ml)、血常规及B超等临床指标。从基线起每3个月抽取患者空腹EDTA抗凝外周静脉血3 ml, 2000 r/min，离心15 min, 分离血清及血细胞, 于-80 ℃保存待检。从基线起所有患者每3个月进行1次瞬时弹性扫描(FibroScan)检测肝脏硬度。FibroScan仪由法国Echosens公司生产。 血清肝纤维化指标水平检测：透明质酸(hyaluronic acid, HA)、层粘连蛋白(laminin, LN)、三型前胶原N端肽(three former type collagen n-terminal peptide, PⅢP)和Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen, CⅣ)水平采用ELISA法检测，检测试剂盒购自美国BP公司，严格按照试剂盒要求操作。为了避免血清保存时间过长导致检测结果不准确，每6个月检测一批。

2 结 果

2.1 基线情况 两组患者间年龄及性别构成均差异无统计学意义。基线时两组患者间HBV DNA定量、ALT、TBIL、Fibroscan值及肝纤维化指标HA、LN、PⅢP、CⅣ间均差异无统计学意义(表1)。

项目A组(n=56)B组(n=52)年龄(y)38.36±9.6340.42±10.64男性(n;%)43(76.78)38(73.08)HBVDNA(LOG10copies/ml)6.78±1.366.54±1.25ALT(U/L)106.62±36.74113.57±40.29TBIL(μmol/L)26.24±7.3624.75±7.43HA(ng/ml)275.63±76.27280.34±81.63LN(ng/ml)287.71±67.35279.63±70.52PⅢP(pg/ml)119.23±46.67127.54±42.43CⅣ(ng/ml)143.68±41.2139.54±39.67Fibroscan值(Kpa)12.78±5.0613.34±6.23

注：A组为Peg-IFIV-α2a联合肝复乐胶囊治疗组，B组为Peg-IFN-α2a治疗组

2.2 抗病毒应答情况 A组经治疗48周后HBV DNA水平(LOG10 copies/ml)由(6.78±1.36)下降至(2.36±0.42)；B组HBV DNA水平由(6.54±1.25)下降至(2.43±0.37)。A组经治疗48周后ALT水平由(106.62±36.74)U/L下降至(33.22±8.75)U/L；B组ALT水平由(113.57±40.29 )U/L下降至(40.64±11.37) U/L。两组HBV DNA水平及ALT水平均较基线时均明显下降(P<0.01)，两组间下降幅度对比，差异无统计学意义(图1，2)。

2.3 对血清肝纤维化指标的影响 两组患者经治疗48周后血清HA、LN 、PⅢP和CⅣ水平较基线时均明显下降(P<0.01)。治疗终点时A组HA、LN 、PⅢP和CⅣ水平均显著低于B组水平，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组HbeAg阳性CHB患者治疗前后肝纤维化水平比较 ±s)

注：A组为Peg-IFIV-α2a联合肝复乐胶囊治疗组，B组为Peg-IFN-α2a治疗组，与基线比较，①P<0.01；与B组比较，②P<0.05

图1 两组HbeAg阳性CHB患者

图2 两组HbeAg阳性CHB患者ALT下降情况

2.4 对肝脏硬度的影响 A组经治疗48周后Fibroscan值由(12.78±3.32)kPa下降至(7.43±2.21)kPa；B组Fibroscan值由(13.34±3.35)kPa下降至(9.24±2.06)kPa。两组患者经治疗后Fibroscan值较基线时均明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗终点时A组Fibroscan值显著低于B组，差异有统计学意义(P<0.05，图3)。

图3 两组HbeAg阳性CHB患者

3 讨 论

目前，虽然已证实使用核苷(酸)类似物长期抑制HBV复制可以改善肝纤维化，但仍有相当一部分患者不能取得良好效果[5]，这与HBV相关肝纤维化发病机制复杂，而核苷(酸)类似物作用靶点单一有关[6]。中成药具有成分复杂、作用靶点多、配伍合理等优点，具有较好的抗肝纤维化作用[7]。近年来，抗病毒治疗联合抗肝纤维化中成药被广泛用于临床治疗HBV相关肝纤维化。Peg-IFN-α2a具有良好的抗HBV作用，为各大指南推荐治疗CHB的一线用药；肝复乐胶囊对HBV相关肝纤维化也有较好疗效[3]。所以本文观察了两者联合治疗HBV相关肝纤维化的临床疗效。

本研究共收集108例CHB患者入组，两组患者年龄及性别构成均差异无统计学意义。基线时两组患者间HBV DNA定量、ALT、TBIL、肝纤维化指标及Fibroscan值间均差异无统计学意义。提示患者基线情况具有可比性。所有患者肝纤维化血清标志物均升高，Fibroscan值≥9.4 kPa，提示均存在肝纤维化[4]。本研究发现，经治疗48周后联合治疗及单药治疗患者的HBV DNA定量及ALT水平较基线时均明显下降，两组间下降幅度差异无统计学意义。提示2种治疗方案均具有良好的抗病毒作用，随着HBV DNA的下降，也均可以取得满意的生化应答。肝复乐胶囊的使用并不会对Peg-IFN-α2a的抗病毒作用造成影响。

本研究在肝纤维化方面选取了HA、LN 、PⅢP、CⅣ为血清肝纤维化标志物，同时采用Fibroscan值反应肝脏硬度。HA、LN、PⅢP、CⅣ是临床上衡量纤维化重要的重要指标[8]。以上5项指标间的联合检测有助于评价肝纤维化程度以及疗效的评价。赵红等[9]发现，Fibroscan值与HA水平的联合检测有利于提供肝纤维化的早期诊断率。杨素芳[10]则应用了透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、ⅡⅤ型胶原(PCIV)和脯肽酶(PLD)四种指标来评价肝苏颗粒治疗慢性乙型肝炎肝纤维化。Fibroscan是近年来用于检测肝脏硬度的一种成熟的无创性检查，在无胆红素升高的情况下，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化[11]。本研究入组的患者TBIL均在34.1 μmol/L以下，故Fibroscan值的变化可以良好的反应患者肝纤维化程度的变化情况。

本研究发现，经治疗48周后联合治疗及单药治疗患者的血清HA、LN 、PⅢP和CⅣ水平以及Fibroscan值较基线时均明显下降。治疗终点时联合治疗组患者HA、LN 、PⅢP和CⅣ水平以及Fibroscan值均显著低于单药治疗组水平。肝复乐胶囊属纯中药药物，健脾理气、化瘀软坚、清热解毒。适用于肝癌、肝硬化、肝腹水等肝病。梁志伟[3]发现肝复乐胶囊可改善慢性乙型肝炎肝纤维化程度，贺新春[12]进一步证明了肝复乐胶囊对肝硬化患者也具有良好的临床效果。所以笔者联合使用者2种药物取得了比单用抗病毒治疗更好的改善肝纤维化作用。

总之，Peg-IFN-α2a联合肝复乐胶囊可以更好地改善HbeAg阳性CHB患者肝纤维化指标。

[1] Lok A S, Mc Mahon B J, Brown R S,etal. Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: A systematic review and meta-analysis[J]. Hepatology, 2016,63(1):284-306.

[2] Shin S K, Kim J H, Park H,etal. Improvement of liver function and non-invasive fibrosis markers in hepatitis B virus-associated cirrhosis: 2 years of entecavir treatment[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015,30(12):1775-1781.

[3] 梁志伟.苦参碱和肝复乐治疗肝纤维化后血清肝纤维化指标的变化[J].检验医学与临床,2013, 24(3): 283-285.

[4] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].中华肝脏病杂志, 2015,23(12):888-905.

[5] Calvaruso V, Craxi A. Regression of fibrosis after HBV antiviral therapy. Is cirrhosis reversible? [J]. Liver Int, 2014, 34(Suppl)1:85-90.

[6] Su T H, Kao J H, Liu C J. Molecular mechanism and treatment of viral hepatitis-related liver fibrosis[J]. Int J Mol Sci, 2014,15(6):10578-10604.

[7] 徐列明.中药抗肝纤维化的研究现状及前景[J].上海中医药大学学报, 2012,26(2):9-11.

[8] Neuman M G, Cohen L B, Nanau R M. Hyaluronic acid as a non-invasive biomarker of liver fibrosis[J]. Clin Biochem, 2016, 49(3) :302-315.

[9] 赵 红,吕 蓓, 黄绍萍. Fibroscan联合血清肝纤维化标志物诊断早期肝硬化的研究[J].胃肠病学和肝脏病学杂志, 2014, 24(4):447-449.

[10] 杨素芳. 肝苏颗粒治疗慢性乙型肝炎肝纤维化115例[J]. 陕西中医, 2012, 33(7): 838-839.

[11] Cassinotto C, Lapuyade B, Mouries A.Non-invasive assessment of liver fibrosis with impulse elastography: comparison of Supersonic Shear Imaging with ARFI and FibroScan(R) [J]. J Hepatol, 2014, 61(3):550-557.

[12] 贺新春. 肝复乐胶囊加常规治疗乙型肝炎肝硬化效果观察[J].人民军医,2016,67(7):714-715.

(2016-10-08收稿 2016-12-20修回)

(责任编辑 岳建华)

Anti-liver fibrosis effect of pegylated interferon α2b combined with Ganfule capsules on patients with HbeAg postive CHB,China

ZHANG Jiwan1,ZHOU Jianli2,ZHANG Xiaofang3,LONG Li3,and WU Gang4.

1.Division of Medical Affairs，2.Administrative Office, 3.Department of Infectious Diseases，Sichuan Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force,Leshan 614000,China; 4.Department of Infectious Diseases, the Affiliated Hospital of Southwest Medical University, luzhou 646000,China

Objective To investigate the anti-liver fibrosis effect of pegylated interferon α2a(Peg-IFN-α2a) combined with Ganfule capsules on patients with HbeAg postive chronic hepatitis B(CHB).Methods 108 patients with HbeAg postive CHB were divided into two groups. Patients in group A(n=56) were treated with Peg-IFN-α2a and Ganfule capsules, while patients in group B(n=52) were treated with Peg-IFN-α2a alone. The course of treatment of the two groups was 48 weeks. The liver function, HBV DNA level, serum marker of liver fibrosis and Fibroscan score over the 48 weeks were collected and analyzed. ELISA method was performed to measure the level of serum hyaluronic acid (HA), laminin (LN), procollagen Ⅲ N-terminal peptide (PⅢP), and type Ⅳ collagen (CⅣ).Results At the 48 th week, the level of HBV DNA (LOG10 copies/ml) was decreased from (6.78±1.36 )to (2.36±0.42 ) in group A and from( 6.54±1.25 )to( 2.43±0.37)in group B. The level of ALT was decreased from(106.62±36.74)U/L to (33.22±8.75)U/L group A and that from(113.57±40.29)U/L to(40.64±11.37)U/L group B. The level of HBV DNA and ALT in both groups was significantly decreased compared with the level at baseline (P<0.01). The level of serum HA, LN, PⅢP and CⅣ in both groups was also significantly decreased (P<0.01). Furthermore, the levels of serum HA, LN, PⅢP and CⅣ at the 48 th week were significantly lower in group A (P<0.05). The Fibroscan score of group A were decreased from(12.78±3.32)Kpa to(7.43±2.21)Kpa and that of group B from (13.34±3.35)kPa to(9.24±2.06)kPa. The Fibroscan scores in both groups were significantly decreased compared with the level at baseline (P<0.01).Also, Fibroscan scores at the 48th week were significant lower in group A than in group B(P<0.05).Conclusions The combination of Peg-IFN-α2a with Ganfule capsules can more effectively improve liver fibrosis of patients with HbeAg postive CHB.

pegylated interferon α2a; Ganfule capsules; chronic hepatitis B; liver fibrosis

四川省卫生厅基金资助项目(120326)

张继万，本科学历，主任医师。

614000 乐山，武警四川总队医院：1.医务处，2.院办，3.感染科；4.646000 泸州，西南医科大学附属医院感染科

吴 刚，E-mail:wuganglz2008@sina.com

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