恩替卡韦联合和络舒肝胶囊治疗代偿期乙肝肝硬化的临床效果

张立一+丁国锋

[摘要]目的 觀察恩替卡韦联合和络舒肝胶囊治疗代偿期乙肝肝硬化的临床效果。方法 选择2011年6月～2012年5月在青岛市胶州中心医院消化内科诊疗的代偿期乙肝肝硬化患者82例，随机分为治疗组41例和对照组41例，对照组给予恩替卡韦分散片0.5 mg，口服，1次/d；治疗组在对照组的基础上联合和络舒肝胶囊，5粒，口服，3次/d，连续服用和络舒肝胶囊每2个月后停用1个月，然后继续依此规律服用，总疗程均为48个月。比较两组的治疗效果。结果 两组患者的血清白蛋白（Alb）水平差异有统计学意义（t=6.351，P=0.017），治疗组优于对照组；治疗组患者的肝纤维化4项指标[透明质酸酶（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）]水平下降明显，均优于对照组（P<0.01）；治疗组的HBeAg阴转率为41.4%，显著高于对照组（14.6%） （P<0.01）。两组患者治疗后的门静脉内径差异有统计学意义（P<0.01），但HBV-DNA阴转率差异无统计学意义（P>0.05）。结论 恩替卡韦联合和络舒肝胶囊治疗代偿期乙肝肝硬化可改善肝功能，持续抑制病毒复制，可延缓甚至逆转肝纤维化的进展，具有临床应用价值。

[关键词]恩替卡韦；和络舒肝胶囊；代偿期；乙肝肝硬化

[中图分类号] R575.2+9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）01（c）-0024-04

[Abstract]Objective To observe the clinical effect of Entecavir combined with Heluoshugan Capsules treating hepatitis B cirrhosis of compensated stage.Methods 82 patients with hepatitis B cirrhosis of compensated stage diagnosed and treated by department of gastroenterology in Central Hospital of Jiaozhou of Qingdao City from June 2011 to May 2012 were selected and they were randomly divided into treatment group of 41 cases and control group of 41 cases.Control group was treated with oral Entecavir Disket 0.5 mg，once a day，while the treatment group was treated with oral Heluoshugan Capsules for 5 capsules，three times a day，and taking Heluoshugan Capsules for 2 months and stopping 1 month and then continued to take according to the law，and both groups received 48 months treatment.Treatment effect between two groups was compared.Results Albumin （Alb） level in two groups were significantly different （t=6.351，P=0.017），the treatment group was better than the control group；the level of serum hyaluronie acid （HA），Laminin （LN），procollagen type Ⅲ （PC-Ⅲ） and collagen type Ⅳ-C （Ⅳ-C） were decreased significantly in treatment group than in control group，and the above-mentioned indexes were better than those in control group （P<0.01）.The negative conversion rate of treatment group （41.4%） was significantly higher than that of control group （14.6%） （P<0.01）.There was a statistical difference of the portal vein diameter between two groups （P<0.01），but there was no significant difference in negative conversion rate of HBV-DNA （P>0.05）.Conclusion Entecavir combined with Heluoshugan Capsules treating hepatitis B cirrhosis of compensated stage can improve liver function，suppress viral replication persistently，and can delay or even reverse the progression of liver fibrosis，and it has clinical application value.

[Key words]Entecavir；Heluoshugan Capsules；Compensated stage；Hepatitis B cirrhosis

我国乙肝病毒慢性感染者可达9000万人，肝硬化病因中乙型肝炎病毒感染占90%以上，乙肝肝硬化患者5年生存率为55%～84%[1]。慢性乙肝患者起病隐匿，早期无明显不适症状，得不到及时有效治疗，大部分患者进展为肝硬化甚至肝癌。肝硬化进展与患者乙肝病毒复制密切相关，因而抗乙肝病毒治疗对于乙肝肝硬化的预后有极其重要的意义[2-3]，不过单纯西药抗病毒治疗疗效较为局限，而许多中药有抗肝纤维化的作用。我院消化内科对乙肝肝硬化代偿期患者采用恩替卡韦联合和络舒肝胶囊治疗，取得良好效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2011年6月～2012年5月在青岛市胶州中心医院消化内科诊疗的代偿期乙肝肝硬化患者82例， 其中男58例，女24例，年龄24～55岁，平均（41.9±8.4）岁。代偿期乙肝肝硬化诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]。入选条件：①确诊为乙肝肝硬化（代偿期）；②血清乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝e抗原（HBeAg）阳性；③乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）>104拷贝/ml；④血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）在正常值上限1～5倍达3个月以上；⑤肝纤维化指标至少2项异常；⑥排除其他急性及慢性肝脏疾病病史；⑦排除心脑血管疾病、代谢性疾病、肾脏疾病等疾病病史；⑧未应用干扰素和（或）核苷（酸）类似物抗病毒治疗；⑨患者治疗依从性佳；⑩所有患者均签署知情同意书。将患者随机分为治疗组和对照组，每组41例。两组患者在性别、年龄、民族、病程、肝功能、HBV-DNA定量等方面差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

对照组给予口服恩替卡韦分散片（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20100019）0.5 mg 口服，1次/d；治疗组除给予恩替卡韦抗病毒治疗外，同时给予和络舒肝胶囊（威海东宝制药有限公司，国药准字Z10983014）5粒，口服，3次/d，连续服用和络舒肝胶囊每2个月后停用1个月，然后继续依此规律服用。总疗程均为48个月。两组患者均不同时应用其他抗病毒及保肝治疗措施。

1.3观察指标

观察、记录两组患者治疗前后的临床症状、体征；肝功能指标[血清白蛋白（Alb）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、ALT、总胆红素（TBil）]采用Roche cobas 8000全自动生化分析仪进行检测；使用天津生物科技有限公司peteck96-1化学发光免疫分析仪及原厂试剂采用同位素放射免疫法检测肝纤维化指标[透明质酸酶（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）]；HBV-DNA使用DA7600型实时荧光定量PCR仪及实时/逆转录荧光核酸定量聚合酶链式反应法检测；HBsAg、HBeAg应用电化学发光全自动免疫分析系统检测；门静脉内径变化应用美中互利公司的Sequoia 512型彩超仪器观察；在治疗过程中同时严密观察药物不良反应。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后肝功能指标的比较

两组患者治疗前后的肝功能指标差异均有统计学意义（P<0.01），治疗后，两组患者的Alb水平差异有统计学意义（t=6.351，P<0.05），AST、ALT、TBil比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化指标的比较

疗程结束后，治疗组的肝纤维化指标较治疗前均有显著改善（P<0.05），且治疗组的肝纤维化指标与对照组差异有统计学意义（P<0.01）（表2）。

2.3 两组患者治疗前后门静脉内径及血清学相关指标的比较

两组患者治疗后的门静脉内径和HbeAg阴转率差异均有统计学意义（P<0.01），HBV-DNA阴转率差异无统计学意义（χ2=0.130，P>0.05）（表3）。

2.4两组患者不良反应发生率的比较

治疗组患者于疗程初期有3例出现腹胀，2例稍感头晕不适；对照组患者于疗程初期有2例出现腹胀，1例稍感头晕不适，1例有轻度腹泻症状，未行特殊处理，均于数天后自行缓解。两组患者的不良反应发生率分别为12.2%、9.8%，差异无统计学意义（χ2=0.513，P>0.05）。

3讨论

乙肝病毒的持续复制是导致肝硬化发展的最重要性原因[5-6]，如果乙肝病毒复制得不到有效控制，肝硬化代偿期就可能会逐渐进展到失代偿期甚至于肝癌，所以避免乙肝肝硬化进一步发展的强有力的手段之一是抗病毒并持续抑制病毒治疗。指南要求，对于HBV DNA阳性的乙肝肝硬化患者必须尽早给予抗病毒治疗[7]。我国颁发的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[4]也明確指出抗病毒治疗是代偿期乙肝肝硬化患者的首选治疗方法，恩替卡韦被推荐为一线抗病毒药物。代偿期乙肝肝硬化患者经过长期抗病毒治疗后临床指标和肝脏组织学均能得到改善[8]。

单纯西药抗病毒治疗手段单一，难以完全逆转肝纤维化进展，而多途径、多靶点药物或药物联合治疗，可能会比单一药物更加有效[9]。近年来，西药抗病毒联合中医中药治疗乙肝肝硬化成为中西医结合研究的热点。中医认为肝硬化归属于癥瘕、积聚范畴，多表现为湿热疫毒羁留、脉络瘀阻等证候，其临床表现以及发病特点与中医中的“胁痛”“黄疸”或“积聚”类似[10]。常见分型有肝郁脾虚、湿热中阻、瘀血阻络、气滞血瘀、肝肾阴虚等[11]。肝纤维化的基本病机是“正虚血瘀”，其基本治法为病证结合治疗[12]。随着病情的发展，肝纤维化程度由肝郁脾虚逐渐向瘀血阻络、气滞血瘀转化，治疗原则为“疏肝解郁，养血柔肝”[13-14]。和络舒肝胶囊的配方以逍遥散为基础，加用生地、熟地滋养肝肾，以当归、三棱、莪术养血柔肝、活血化瘀为君，鳖甲、海藻软坚散结为臣，佐以柴胡、白芍、郁金疏肝理气，再加以大黄、半边莲、虎杖等清热解毒、清热化湿中药，具有疏肝健脾、清化湿热、养血柔肝的作用，故而对血清纤维化指标具有改善作用[15]。

本研究结果显示，治疗组患者疗程结束后Alb明显升高，对照组患者Alb有不同程度的下降，且治疗组肝纤维化指标显著低于对照组，提示和络舒肝胶囊能有效恢复肝功能，可以在一定程度上延缓甚至逆转肝纤维化的进展；治疗组门静脉内径减小显著优于对照组，提示联合用药后肝组织的慢性纤维化程度得到改善，门脉压力下降；治疗组HBeAg阴转率高于对照组，表明和络舒肝胶囊具有提高机体细胞免疫功能的作用。

综上所述，恩替卡韦联合和络舒肝胶囊能发挥极大的协同效果，对乙肝病毒复制有持续抑制作用，能延缓甚至逆转肝纤维化的进展，可有效阻断向肝硬化失代偿期发展，有临床应用价值，但还需要大样本和长疗程观察。

[参考文献]

[1]Tseng PL，Lu SN，Tung HD，et al.Determinants of early mortality and benefits of lamivudine therapy in patients with hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis[J].J Viral Hepat，2005，12（4）：386-392.

[2]占春玲.乙肝肝硬化并发原发性肝癌危险因素的logistic回归分析[J].医学临床研究，2016，33（9）：11-13.

[3]Abu-Amara M，Feld JJ.Does antiviral therapy for chronic hepatitis B reduce the risk of hepatcel lular carcinoma？[J].Semin Liver Dis，2013，33（2）：157-166.

[4]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中华临床感染病杂志，2011，4（1）：1-13.

[5]黄英男，吴昊.乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗研究进展[J].复旦学报（医学版），2013，40（2）：233-238.

[6]张敏，杨丽莎，彭德珍，等.慢性HBV感染不同免疫状态及乙肝肝硬化外周血T、B细胞亚群和NK细胞的变化及意义[J].实用医学杂志，2014，30（20）：3233-3236.

[7]Kim JK，Ma DW，Lee KS，et al.Assessment of hepatic fibrosisregression by transient elastography in patients with chronic hepatitis B treated with oral antiviral agents[J].J Korean Med Sci，2014，29（4）：570-575.

[8]应灵军，陈华忠，张建伟，等.代偿期乙型肝炎肝硬化患者长期抗病毒治疗后临床特点和肝脏组织学改变[J].中华临床感染病杂志，2016，9（1）：13-16.

[9]Cheng Y，Ping J，Liu C，et al.Study on effects of extracts from Salvia Miltiorrhiza and Curcuma Longa in inhibiting phosphorylated extracellular signal regulated kinase expression in rate hepatic stellate cells[J].Chin J Integr Med，2006， 12（3）：207-211.

[10]王元，钟森，陈婧.和络舒肝胶囊治疗乙型肝炎肝纤维化疗效的系统评价[J].中国循证医学杂志，2016，16（8）：962-971.

[11]許方沥.慢性乙型肝炎中医证候分型的文献评价[J].实用肝脏病杂志，2008，11（2）：109-112.

[12]胡义扬，刘成海.肝纤维化的中医药治疗和研究值得关注[J].中西医结合肝病杂志，2008，18（1）：l-4.

[13]黄志杰，曾翠萍.恩替卡韦联合安络化纤丸治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎肝纤维化134例[J].中西医结合肝病杂志，2016，26（2）：74-75.

[14]尚杰云.健脾活血利水方治疗乙肝肝硬化对脾脏、门静脉主干内径的影响[J].中国中医药现代远程教育，2016， 14（5）：32-33.

[15]朱方石，金实，汪悦.肝硬化中医证型与肝纤维化指标相关性的研究[J].辽宁中医杂志，2000，11（27）：481-482.

（收稿日期：2016-11-21 本文编辑：许俊琴）