基于生存分析法的降钙素原在ICU脓毒血症患者抗生素使用时间的研究

黄建乐+郭宇芳+许敏

【摘要】 目的：评价降钙素原（简称PTC）在指导抗生素使用时间上的有效性，为临床合理应用抗生素提供参考依据。方法：随机抽取2013年1月-2016年1月在本院ICU住院的患有膿毒血症的患者共120例作为研究对象，根据是否使用PCT指导抗生素使用情况分为试验组（PCT指导）65例、对照组（常规指导）55例，使用生存分析法对两组抗生素使用时间、ICU住院时间、疾病缓解时间进行分析。结果：试验组抗生素使用时间、ICU住院时间及病情缓解时间均低于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）；生存分析亦显示了相同的结果，Log-rank卡方检验P<0.05。两组患者28 d死亡率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：PCT指导抗生素策略能够缩短脓毒症患者的抗生素使用时间、ICU住院时间及病情缓解时间对死亡率无显著影响，值得临床推广。

【关键词】 脓毒症； 降钙素原； 抗生素使用时间； 生存分析

【Abstract】 Objective：To evaluate the validity of calcitonin original （PTC） in the guidance on antibiotic use time， to provide a reference basis for reasonable application of antibiotics.Method：120 patients with sepsis in ICU were selected as the research objects from January 2013 to January 2013. They were divided into the experimental group （PCT guide） of 65 cases and control group （conventional） of 55 cases according to whether used PCT as the guidance in antibiotics usage，the antibiotics use time，ICU stay time and disease relief time of two groups were analyzed with survival analysis method.Result：The antibiotic use time， ICU stay time and remission time in experimental group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Survival analysis also showed the same result， the Log-rank chi-square test P<0.05.Two groups of 28-days mortality were no statistically significant difference（P<0.05）.Conclusion：Antibiotics PCT guidance strategy can reduce the antibiotic use time，ICU stay time and remission time，it has no significant effect on mortality， worth to clinical promotion.

【Key words】 Sepsis； Calcitonin original； Antibiotic use time； Survival analysis

First-authors address：Xinjiang Yili Prefecture Friendship Hospital，Yining 835000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.007

重症监护病房（简称ICU）是收治急危重患者主要场所，患者以急、危、重为主要特点，由于患者抵抗力下降，较易并发各种感染，其中脓毒血症较为常见。脓毒血症是由细菌感染而引发的全身炎症性反应，可引发严重休克、全身多器官功能衰竭而导致较高致死率[1-2]，抗感染治疗是改善其预后、降低死亡率的重要方法。但抗生素滥用情况这几年尤为突出[3-4]，抗生素合理使用方法是目前临床医生急需解决的难题，目前常规使用得白细胞计数、C反应蛋白（简称CPR）等炎性指标虽具有一定指导价值，但缺乏特异性。降钙素原（简称PCT）是于1992年发现的人类降钙素前体物质，在全身性细菌感染时血清PCT含量可增加几十倍，具有极高的敏感性，而正常人血清中仅含微量。为探讨ICU脓毒血症患者PCT水平对抗生素使用时间的指导作用，本研究对近三年ICU脓毒血症患者进行了相关研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机抽取2013年1月-2016年1月在本院ICU住院的患有脓毒血症患者共120例作为研究对象，所有患者均符合2012年国际脓毒症诊疗指南诊断标准[4]，年龄12～72岁，平均（45.12±12.54）岁；男71例，女49例；汉族78例，少数民族42例。（1）纳入标准：①符合脓毒血症诊断标准；②住院时间≥3 d。（2）排除标准：①中途转院转科、自动出院的患者；②合并恶性肿瘤、艾滋病等引起免疫系统功能紊乱的疾病；③发生真菌感染；④近期使用免疫抑制的患者；⑤合并必须进行长期抗生素治疗的其他感染。根据是否使用PCT指导抗生素使用情况分为试验组（PCT指导）65例，对照组（常规指导）55例，两组患者的年龄、性别、民族等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 本研究采取回顾性病例-对照实验的研究方法，对符合纳入标准的两组患者使用生存分析法对抗生素使用时间、ICU住院时间、疾病缓解时间进行分析。所有的检测手段和治疗方案均通过伦理委员会批准并且取得患者或其代理人的书面正式同意，安全监测员负责监控试验进程和不良事件。

1.2.1 治疗方法 两组患者均采取早期集束化治疗方案，主要治疗措施包括：（1）及早抗感染治疗，1 h内给予经验性抗感人治疗，后续针对病原菌的目标治疗，应遵循早期、足量、足疗程的原则；（2）建立中心静脉导管，2 h内建立中心静脉导管，随时监测CVP、SevO和SvO；（3）初始液体复苏，2 h内进行液体复苏，先晶后胶，控制输液量；（4）其他对症处理，包括吸氧、使用血管活性药物，尤其对于合并脓毒性休克时，需用去甲肾上腺素加用血管加压素；⑤监测实验室指标，监测乳酸、肝肾功能、电解质、凝血功能等，随时调整治疗方案；⑥积极治疗原发疾病。

1.2.2 指导方法 （1）对照组：根据抗生素使用指南指导抗生素治疗时间，按规定使用时间为10～14 d。主要依据患者临床症状是否缓解、血常规、痰细菌学、X线片或CT变化等指导抗生素使用。（2）试验组：在对照组的基础上，实施PCT指导下的抗生素治疗，患者入院后每天测量PCT含量，并根据PCT水平指导使用抗生素[5]：①PTC<0.25 ng/L，完全停用抗生素；②PTC為0.26～0.50 ng/L或PTC下降≥80%的峰值时，可考虑停用抗生素；③PTC≥0.50 ng/L，

且PTC下降小于80%的峰值时，采取降阶梯治疗（由原来的多种抗生素联合减为一种：④PTC≥0.50 ng/L，且PTC高于峰值水平，需要更换抗生素种类或治疗方案。

1.2.3 PCR测定 空腹抽取静脉血5 mL，使用德国Diagnostica公司检测试剂盒进行测定，按照试剂盒说明书进行操作，使用酶标仪检测绘制标准曲线，待测样品所得吸光度可以经过标准曲线而计算得到。PTC正常参考值<0.2 ng/L，>0.5 ng/L提示明确有细菌感染。

1.3 统计学处理 使用SPSS 20.0统计软件进行录入和分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，采用Kaplan-Meier生存分析对抗生素使用时间等指标进行分析并采用Log-rank进行检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者死亡率、抗生素使用时间、ICU住院时间及病情缓解时间比较 试验组抗生素使用时间、ICU住院时间及病情缓解时间低于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05）；两组患者28 d死亡率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 基于结局的两组患者抗生素使用时间、ICU住院时间及病情缓解时间比较的生存分析 生存分析显示试验组抗生素使用时间、ICU住院时间及病情缓解累计生时间均低于对照组，Log-rank卡方检验值分别为17.098、23.854和7.468，P值分别为0.000、0.000和0.006。具体生存函数见图1～3。

3 讨论

脓毒症作为重症监护室常见的并发症易发展多器官功能衰竭，致死率较高，大量研究结果显示其死亡率可达到18%～60%[6-8]，因此及时合理的抗生素是影响其预后的重要因素，但抗生素使用时间对疾病的转归有着重要影响，以往对生素使用时间指导常使用白细胞计数、CPR等指标缺乏特异性，故需要更为科学的监控指标。降钙素原具有较高的特异性，近年来受到较为广泛的应用[9-11]。PCT一般仅在足月的新生儿中生理性升高，其他情况均为病理性升高，尤其是细菌感染性炎症，敏感性极高。降钙素原作为近年来使用的炎症指标，由116个氨基酸组成，其分子结构由降钙素、下钙素和一个含57个氨基酸的N-末端碎片组成[12]。发生脓毒症时释放的毒素可抑制PTC的降解，从而使得血中PTC含量升高，但其生物学作用机制尚不完全清楚，可能在细胞因子的调控中发挥重要作用[13-14]。与其他炎性介质不同的是PTC在体外稳定性很好，在室温下数小时不易变化，且检验方法简单，所需时间较短，结果稳定。研究表明，PCT可作为脓毒症诊断的标志物，但对于动态监测PCT能否指导治疗效果的确定性仍要商榷[15]。

目前抗生素耐药问题较为严重，尤其在我国已经严重威胁公共健康的。而对于脓毒血症患者在由于疾病其特殊性及药代动力学和药效学的特点，需要使用较大剂量的抗生素，如何在保证疗效的前提下严格控制抗生素的使用，降钙素原在指导抗生素使用方面的作用得到了广泛关注。本研究t检验和生存分析均显示了PTC指导抗生素的使用时间、ICU住院时间及疾病缓解时间均短于常规白细胞、CPR的指导模式，且两种指导模式对预后并无显著影响，提示PTC指导抗生素使用对控制抗生素使用有积极作用。周发伟等[16]今年对PTC在脓毒症治疗中指导的Meta分析中也指出了PTC指导抗生素的使用时间、ICU住院时间及不良反应发生率均低于常规指导方法，但对致死率影响无统计学意义（P>0.05）。同时，相关研究也显示了动态观察PTC水平在评估脓毒症和抗生素使用均有重要作用[17-18]。相关研究还显示，PCT水平不受机体免疫状态的影响[19]。因此临床可以根据PCT含量更加准确科学地判断抗生素的治疗效果，从而及时调整治疗方案，控制抗生素的使用时间和方式。故PTC的测定对脓血症患者病情及抗生素使用均具有重要作用，一方面可以显著缩短使用抗生素的时间，防止耐药性和交叉感染，使治疗最优化从而达到改善预后的目的。同时，通过抗生素的合理使用，使患者病情缓解所需时间及入住ICU时间均缩短，从而减少了医疗支出，减轻了国家和个人的经济负担，有着重大的社会效益。

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（收稿日期：2016-11-28） （本文编辑：周亚杰）