帕金森病相关皮肤病变的研究进展

杨婷婷，邓晓燕，张玉平，王恬竹，冯金洲，余刚

·综述·

帕金森病相关皮肤病变的研究进展

杨婷婷，邓晓燕，张玉平，王恬竹，冯金洲，余刚

帕金森病(PD)是常见的CNS变性疾病，主要以静止性震颤、肌强直、姿势步态障碍和运动迟缓为主要表现。随着对PD认识的提高，人们逐渐认识到除了运动症状外，还伴随有很多非运动症状，如自主神经功能障碍、精神症状、睡眠障碍、感觉异常等。PD的皮肤病变属于非运动症状中的一种，由于它的非特异性以及临床上缺少客观的衡量标准，常常被忽视。但是这些皮肤病变对患者的生活质量以及心理都有一定的影响，甚至会增加PD的死亡率。PD本身引起的皮肤病变的机制目前还不清楚，可能与大脑内多巴胺的含量减少以及免疫反应有关，也有可能是外周α-突触核蛋白的异常聚集所致。而外周自主神经α-突触核蛋白的异常聚集机制还不清楚，但这为皮肤活检鉴别诊断PD及帕金森综合征提供了病理学依据，同时这也可能是PD患者出现多汗的原因。本文分别总结了PD相关的脂溢性皮炎、多汗、黑色素瘤、类天疱疮的发病机制及治疗，并简要介绍了PD相关药物对皮肤的影响以及皮肤组织活检对PD的鉴别诊断价值。

1 脂溢性皮炎

早在1927年，就在原发性PD患者中发现了皮脂溢的现象[1]。但是因缺乏客观的衡量指标，其具体患病率不清。PD相关的脂溢性皮炎的发病机制可能是因为皮脂分泌受多种激素的影响，主要包括雄激素、雌激素、催乳素以及促黑素等，PD患者中脑多巴胺水平降低可导致促黑素抑制因子(MIF)释放减少，从而导致促黑素分泌增加，进而引起皮脂溢现象[2]。而Arsenijevic等[3]研究表明，PD脂溢性皮炎与球形马拉色菌、高酵母菌浓度、高脂肪酶浓度、高碱性磷酸酶浓度密切相关，间接说明PD相关的脂溢性皮炎是由内外因素共同所致。目前普遍认为脂溢性皮炎是PD的运动前症状之一，对早期诊断PD有辅助价值。有文献[4]报道，脂溢性皮炎患者的PD的风险也会增高。

PD相关脂溢性皮炎主要特点是皮肤油亮，伴有痤疮，在头皮、眉弓、面部、耳后及胸骨部位常伴有皮屑，在腋窝、腹股沟和乳房下等皱褶部位可伴有红斑样改变。因为伴有马拉色菌的感染，可以使用抗马拉色菌的洗剂，也可以选择硫化硒洗发水抑制皮脂分泌。同时可以联合使用小剂量的皮质醇缓解局部瘙痒以及水杨酸溶解角质辅助清洁皮肤。部分耐药菌可以使用钙依赖的磷酸酶抑制剂，如他克莫司软膏或吡美莫司乳膏抗真菌治疗[1]。PD患者面部皮肤改变在使用左旋多巴后可以明显改善，但结果也是因人而异，而药物剂量与皮脂分泌抑制的程度没有明显的关系[5]。英国PD慈善机构建议PD脂溢性皮炎患者应进行基础的皮肤护理，每天用无香味的甘油皂洗脸2次，用热水冷水交替洗脸，用温水淋浴，穿轻薄纯棉的衣服等。

2 多汗

多汗是PD的非运动症状中的一种，它不随疾病的严重程度增加而增加，但是可随其它自主神经症状的加重而加重。在1893年，就有学者观察到PD患者存在汗腺分泌异常的现象[6]，其发病机制可能是α-突触核蛋白寡聚体不仅存在于大脑、脊髓中，在自主神经系统中也广泛存在。由于α-突触核蛋白具有神经毒性，所以可导致自主神经功能受损，而皮肤汗腺受外周自主神经的支配，因而其泌汗功能也存在异常。

多汗主要发生在运动障碍的关期，提示可能与多巴胺血药浓度相关。而出汗的模式可以是多样的，包括全身的大汗、躯体不对称性出汗以及盗汗。局部出汗多发生在头、颈部及躯干，原因可能是外周自主神经损伤后，四肢皮肤泌汗减少，导致四肢皮肤散热减少，经体温中枢调节，让头、颈、躯干部位的皮肤泌汗增加，发生代偿性的散热[7]。目前的研究手段尚不能客观的评价多汗症状，其患病率约为30%～50%[6]。

汗液的分泌受自主神经功能的影响，皮肤交感反射(SSR)常被用来来评估自主神经功能情况。Schestatsky等[8]分析了 50 例PD患者的SSR结果发现，其中 13 例有多汗症状，检测这部分患者手掌部位的SSR，分别刺激正中神经，记录波形、潜伏期、振幅。与对照组(剩下的37例无多汗症状的PD患者)相比，有多汗症状的PD患者SSR呈无反应型、振幅较小、N 型波较少，这些差异都具有统计学意义，而13 例患者的多汗部位均集中在躯干，这也验证了外周汗液分泌障碍后躯干汗液分泌的代偿作用。

多汗症状可以影响PD患者的身心健康，目前认为治疗PD的药物对多汗症状无明显影响，但也有作者[9]称同时使用左旋多巴及多巴胺能受体激动剂可以导致出汗风险增加。多汗症状的局部治疗包括外用抗胆碱能药物(格隆溴铵)、20%的六水合氯化铝以及中频离子导入辅助改善循环等。汗腺泌汗是由神经冲动刺激末梢自主神经释放乙酰胆碱而形成的，而肉毒毒素可抑制胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，因此局部注射时可以减少汗液的分泌，可以用于治疗PD的多汗症状[10]。脑深部电刺激术(DBS)手术主要用于缓解PD的运动症状，但在临床上可观察到丘脑底核DBS术后患者的多汗症状有所改善[11]。但同时也有报道DBS术后可出现出汗症状，其原因可能是因为手术中电极安放在某些特定位置后可对下丘脑脊髓束产生刺激性作用有关[12]，但DBS手术对于多汗症状的具体影响及其机制还不清楚。

3 黑色素瘤

黑色素瘤是由黑素细胞产生的一种好发于皮肤的恶性肿瘤。有荟萃分析[13]指出，PD患者的黑色素瘤发病率是正常人2倍左右，而其他类型的皮肤肿瘤性疾病的发病率没有增加。同时一项大型的前瞻性研究[14]表明，一级亲属中有脉络膜黑色素瘤的人群患PD的风险也是正常人群2倍。黑色素瘤与PD之间的相互影响机制还不清楚，可能是酪氨酸代谢途径异常所致。α-突触核蛋白可以抑制酪氨酸羟化酶与酪氨酸酶的活性，从而影响左旋多巴的合成，因为左旋多巴是合成多巴胺及黑色素的中间产物，所以多巴胺及黑色素的合成会减少，从而导致对黑色素瘤的易感性增加[15-16]。

1972年，Skibba等[17]首先报道了左旋多巴的使用可能会增加黑色素瘤的患病风险。然而Olsen等[18]通过对大样本人群的随访调查研究表明，黑色素瘤的患病风险增加在患者确诊PD之前就存在，这也间接的否定了左旋多巴增加黑色素瘤患病风险的说法。因而PD、左旋多巴与黑色素瘤之间的联系还不清楚，未来还需进一步研究。

在临床上应该给予既往或者现在患有黑色素瘤患者左旋多巴时应谨慎，对PD患者定期行皮肤病理学检查包括皮肤活检等筛查有助于早期发现黑色素瘤[19]。同时临床医生应该告知PD患者有患黑色素瘤的风险，注意患者皮肤颜色的改变，叮嘱患者注意防晒，减少阳光暴露。

4 类天疱疮

大疱性类天疱疮是常见的好发于老年人的大疱性自身免疫性皮肤病。一项病例对照研究[20]结果表明，患有神经系统疾病12个月以上的患者，其患大疱性类天疱疮的概率明显升高，而PD患者大疱性类天疱疮的患病风险比正常人群增高3倍。其原因可能是在胚胎发育时，皮肤及CNS均来自外胚层，而在神经变性疾病中，由于微血管病变使血-脑屏障损伤，脑组织的“免疫豁免”功能被破坏，使脑组织抗原暴露于免疫系统所致[21]。大疱性类天疱疮可以明显的增加PD患者的死亡风险，未来还需要更多的关注其具体的发病机制及预防和治疗措施。

5 药物治疗所致皮肤病变

左旋多巴过敏性皮肤反应是非常罕见的，在30年前曾有报道[1]，患者服用息宁25 mg/100 mg(卡比多巴-左旋多巴制剂)后出现过敏现象，后考虑为药物中的黄色染料所致。而其他抗PD的药物较少有过敏现象报道。

麦角碱类多巴胺受体激动剂，如培高利特(硫丙麦角林)，可以引起红斑性肢痛症，这是一种罕见的皮肤神经血管功能失调导致的疾病，主要表现为肢体远端皮温升高，皮肤肿胀、潮红、剧烈灼热样疼痛。因培高利特可对心脏瓣膜产生严重的不良反应，已较少使用。非麦角类激动剂不引起红斑性肢痛，但是这些药物可以引起外周严重的水肿。所有的多巴胺受体激动剂均可以引起水肿，有少数患者使用左旋多巴后也可以引起水肿，其中普拉克索引起的水肿发病率约5%～7%，其水肿程度可能与药物剂量相关，使用利尿剂治疗效果较差，停药后可好转[22]。

部分患者使用金刚烷胺后可以出现网状青斑。而网状青斑是指皮肤呈现紫蓝色渔网状改变，可能是局部皮肤血管舒缩功能障碍所致，多出现在治疗的3～12个月[23]。网状青斑通常先出现在大腿内侧，后逐渐出现在小腿及前臂内侧，臀部及躯干也可出现，除了停药外没有更好的治疗方法。金刚烷胺使用后也可以出现踝部水肿，极少的情况下可以同时出现网状青斑及水肿，水肿的严重程度与网状青斑的严重程度不相关[24]。

阿朴吗啡是一种强效的D1和D2多巴胺受体激动剂，主要用于控制PD的运动症状，可以减少PD症状波动现象[25]。常用的给药方法为皮下注射，但可引起注射部位引起红斑、结节、溃疡的发生，其原因可能是因为局部刺激形成脂膜炎，而更好的给药方式还有待进一步探索。

6 PD皮肤活检对疾病的诊断意义

PD目前诊断主要依据国际运动障碍协会2015年公布的最新诊断标准，主要基于临床症状、体征和多巴胺能反应性，存在一定程度的误诊率。因此需要一种敏感性和特异性高的生物学标记物来提高诊断率。

在1997年，α-突触核蛋白首次与PD联系在一起[26]。α-突触核蛋白是大脑内含量十分丰富的可溶性蛋白，既参与维持正常突触功能，又与各种神经系统退行性疾病密切相关。其结构的改变可导致错误折叠，形成α-突触核蛋白寡聚体。α-突触核蛋白的异常聚集形成了PD特征性的病理改变——路易小体，它可以广泛存在于CNS及周围神经系统中。而帕金森综合征则是指其他继发性因素如脑部感染、肿瘤、外伤、毒物、药物及其他遗传变性疾病造成的PD样改变，其发病机制与α-突触核蛋白没有明显关系。

来自意大利的Donadio等[27]进行了一项研究，纳入了21例具有典型特征的PD患者、30名正常对照者和20例临床推测无α-突触核蛋白沉积的帕金森综合征患者，所有的受试者均进行了下肢神经传导速度检测以评估下肢大神经纤维的功能，同时在近端(如颈部)和远端(如小腿远端、大腿)部位取皮肤活检来研究外周小神经纤维以及磷酸化α-突触核蛋白在皮肤的分布情况。该研究结果表明，PD患者腿部大神经纤维功能保留，但普遍发生小神经纤维病变；帕金森综合征患者大小神经纤维功能均正常。所有PD患者颈部皮肤部位均存在磷酸化α-突触核蛋白，而帕金森综合征及正常对照组皮肤样本中均未发现磷酸化α-突触核蛋白。该研究认为，皮肤活检时神经纤维存在磷酸化α-突触核蛋白可准确鉴别PD与帕金森病综合征，并且认为这可以作为临床鉴别的Ⅲ类证据。而最近Zange 等[28]的研究结果也认为，皮肤交感神经纤维磷酸化的α-突触核蛋白可用于PD与多系统萎缩(MSA)的鉴别。Doppler等[29]通过对小样本的PD及MSA患者进性皮肤活检发现，两组患者磷酸化α-突触核蛋白的阳性率一样，而其敏感性相近，但PD患者的α-突触核蛋白聚集体沉积于皮肤自主神经纤维，而MSA则沉积于无髓鞘的躯体感觉纤维。这说明在进行皮肤活检免疫荧光分析时，需进一步细化，对不同类型的神经纤维要分别分析。

皮肤活检是一种比较敏感、廉价而且相对安全的检查，有很重要的临床意义。但还需纳入更多检测样本，以及对PD疾病不同阶段皮肤α-突触核蛋白的沉积情况、皮肤活检的最佳部位等问题进一步研究。

7 总结

PD的皮肤病变多种多样，可在疾病早期出现，影响患者的生活质量，甚至增加死亡风险。在使用抗PD的药物治疗中也可出现皮肤变化，应告知患者注意观察皮肤变化，以便及时调整用药。PD皮肤α-突触核蛋白的沉积可以作为一种特征性的生物学标志，为PD的鉴别诊断提供病理学证据，这是现阶段有关PD研究的热点，而未来关于PD皮肤病变发生的机制及其治疗还需进一步探索研究。

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400016 重庆医科大学附属第一医院神经内科

余刚

R742.5

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1004-1648(2017)03-0233-03

2015-12-24

2016-07-19)