肠易激综合征发病机制研究新进展

古巧燕， 张 军

1.延安大学附属医院消化科，陕西 延安 716000； 2.西安交通大学第二附属医院消化内科

肠易激综合征发病机制研究新进展

古巧燕1， 张 军2

1.延安大学附属医院消化科，陕西 延安 716000； 2.西安交通大学第二附属医院消化内科

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是功能性胃肠疾病的一种，严重影响着人们的生活质量，有效控制IBS是一个全世界面临的医疗卫生保健问题，但其发病原因和机制尚未完全明确，其发病涉及多种复杂因素的相互作用，本文就IBS发病机制方面的研究新进展作一概述。

肠易激综合征；发病机制；研究进展

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种最常见的功能性肠道疾病，临床表现为持续或间歇加重的腹痛、腹胀、腹泻、便秘等肠道功能紊乱的症状，同时又缺乏肠道生化学和形态学改变[1]。世界范围内流行病学调查资料显示，IBS是一种世界范围的发病率较高的疾病，一般发病率为10%～20%，以中青年女性发病率较高，随着世界人们生活竞争压力加大，IBS的发病率在全世界范围内也逐渐升高，使患者的身心健康受到很大危害，一方面给患者造成严重的痛苦，影响其生活质量，导致工作效率、学习能力下降，另一方面导致国家卫生医疗保健成本增加，消耗大量医疗资源，可见，有效控制IBS是一个全世界面临的医疗卫生保健问题。虽然人们不断从各方面深入对IBS的研究，但是其发病原因和机制尚未完全明确，其发病涉及脑-肠轴中多种复杂因素的相互作用，具体参与机制如下。

1 胃肠动力异常

胃肠动力的研究是IBS研究领域中最早和最多的一个研究方向，各种研究从不同的角度已经证实了IBS动物模型和IBS患者都普遍存在胃肠动力异常，其涉及到全消化道，故IBS也是一种全消化道动力障碍性疾病，其动力异常一般表现为消化道对各种生理刺激、非生理异常刺激出现胃肠道动力过度反应，且容易反复发作；具体表现如食管会出现不同节段括约肌压力改变，食管体部同步性收缩强度、频率异常，食管内环境pH值异常；胃会出现排空延迟，容受性舒张异常，胃窦运动节律改变，胃平滑肌电活动异常；小肠会出现群集性收缩、消化间期移行性复合运动、时相性收缩的振幅及频率异常，物质传输时间改变；胆囊也会出现收缩异常，胆汁排泄紊乱；此外结肠运动障碍最为显著，多表现为结肠平滑肌收缩频率、收缩振幅、最大振幅、振幅指数、胃结肠反射等异常，其中腹泻型IBS多表现为高振幅收缩波明显增多，小肠转运物质的速度频率加快，便秘型IBS多表现为高振幅收缩波明显减少，小肠转运物质的速度频率变慢。BLOMHOFF等[2]通过对IBS患者人体研究发现,IBS患者遇到不良情感刺激后,其直肠张力明显较正常人群升高；通过对IBS患者和健康人群结肠动力区别观察，发现IBS患者反映肠道动力指标的均值及峰值明显高于健康人群[3]；DARVISH-DAMAVANDI等[4]从治疗的角度研究发现,解痉剂可以明显有效地缓解IBS患者由于胃肠动力紊乱诱发的各种不适症状，提示IBS症状的出现与胃肠道肌肉收缩运动异常导致的动力变化有关。

2 内脏高敏感性

内脏高敏感性被认为是IBS的生物学标志，内脏高敏感性即内脏组织对各种刺激的感受性出现明显增强，往往表现为引起疼痛等各种感受反应的容量或压力刺激阈值降低；对一定强度，尤其是生理强度刺激出现疼痛等过度反应，多呈多部位性发生，全消化道弥漫性分布，在应激情况下表现尤为突出。不同临床类型IBS患者内脏敏感性异常程度、部位等各方面特征均不同，内脏高敏感可以发生在IBS患者外周感受器肠道、脑-肠轴信号传导途中、脊髓、脑等不同水平系统，其中在外周水平，内脏高敏感受到很多机制的调控，如肠道肥大细胞、嗜铬细胞可以释放不同介质致敏传导神经纤维，通过引起肠黏膜通透性改变、肠道菌群紊乱等异常反应参与外周内脏高敏感机制调控；在中枢水平的调控方面，研究[5]显示，精神神经疾病的发生、脑-肠轴的紊乱、脑结构和功能的异常改变等均参与中枢水平内脏高敏感的发生、调控。内脏高敏感可能的形成机制包括[6]：(1)内脏感觉传入神经纤维兴奋阈值异常、传入神经元可塑性发生改变、传入神经纤维离子通道异常激活等，一方面传入神经纤维自发性活动增强，使伤害性感觉持续传入中枢神经系统，导致中枢神经系统收获过多的伤害性刺激感受，另一方面传入神经纤维感受刺激的阈值降低，导致正常的刺激介入仍然会引起传入神经纤维出现感受过度的反应，导致过度的不良信号产生最终到达中枢神经系统；(2)脊髓神经元兴奋性增加，由于外周刺激的持续性致敏，脊髓神经元会出现持续性反应，释放过多的生物活性物质，导致后角神经元出现兴奋过度，进而传导至中枢神经系统的刺激信号过度增加，导致异常的感觉反应；(3)中枢神经系统感知功能适应性改变，中枢神经系统对持续的生理与非生理刺激做出异常的应答，多表现为下丘脑、垂体对刺激反应增强，对异常上传刺激信号的异常应答最终可以导致中枢神经系统下行性抑制调控异常。动物实验[7]发现，IBS模型大鼠内脏痛觉感受阈值明显降低，内脏传入神经元兴奋性明显升高；研究通过给予IBS模型小鼠肠腔注射高渗性盐水，发现小鼠肠腔内渗透压升高可以使内脏运动反射出现过度反应。WILDER-SMITH等[8]通过对女性IBS患者消化道不同部位进行冷刺激，观察其受刺激后的反应，发现IBS患者受到异位冷刺激时，直肠出现疼痛的强度明显高于非IBS患者。有研究[9]通过水囊扩张来评估IBS患者的直肠容积，发现IBS患者直肠扩张的感觉阈值较正常人群明显降低，同时发现他们出现直肠紧迫感的感觉阈值也明显降低，伤害性刺激造成IBS患者出现疼痛等不适的情况也更显著。研究[10]显示，IBS患者进行痛性或无痛性直肠扩张时，发现较低阈值的扩张可以引起IBS患者的不适症状。

3 脑-肠轴功能异常

在正常生理情况下，脑-肠轴可以从不同的水平通过多个信号通路参与胃肠道运动、分泌、免疫等各方面的调控，研究[11]显示，脑-肠轴不同水平调控的异常，都可以导致IBS的发生，如脑内神经递质的合成异常，引起胃肠运动异常；自主神经活动异常通过刺激肥大细胞，释放异常活性物质，导致内脏感觉过敏。动物实验[12]显示，IBS动物模型受到应激刺激后，发现结肠对膨胀刺激的反应明显增强；研究显示，IBS内脏高敏感小鼠脑-肠轴通路中有约500多种基因蛋白的表达异常。IBS患者给予直肠扩张后，大脑多个区域均会出现不同程度活化增强或减弱的反应，这些实验证据都从不同角度证实了IBS发生、发展与脑-肠轴密切相关。

4 肠道感染、炎症与菌群失调

有研究[13]认为，肠道感染炎症常常是IBS发病的诱发因素，且多数IBS患者肠道菌群改变现象也较为普遍。研究[13]显示，急性细菌性胃肠炎感染后人群会不同几率地最终发展成为IBS，有肠道感染史人群较无肠道感染史人群发生IBS几率明显升高；有研究[14]显示，IBS与炎症性肠病有明确相关性。通过不同试验研究发现，IBS患者小肠内存在细菌过度生长现象，与健康对照组比较几率为4%～78%[15]。炎症、感染、微生物导致IBS的机制不完全明确，可能相关的环节有：改变正常寄生菌破坏肠道黏膜屏障完整性，通过改变肠黏膜结构蛋白表达，增强肠黏膜通透性；促进炎症因子释放和炎症细胞活化，直接破坏肠道黏膜屏障，激活肠道、血液免疫系统；通过微生物与宿主的互相作用调控局部和全身免疫系统反应；影响中枢神经系统和肠神经系统，导致脑-肠轴失调；改变消化道菌群可以引起正常菌群相关的细胞因子释放，导致肠道异常变化；炎症引起胃肠反射亢进，从而激活内脏感觉系统，导致内脏敏感性升高；细菌感染引起CRF释放增加，CRF对消化道动力、分泌功能产生持续的异常影响[16]。治疗方面的研究也显示了炎症、菌群与IBS有相关性：DISTRUTTI等[17]通过给予内脏高敏感大鼠模型口服益生菌实验，发现模型大鼠内脏敏感性明显降低；同样，不同人体试验证明给予IBS患者补充双歧杆菌，可以改善不适症状，提高患者的生活质量[18]；一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验结果也显示，不同组合的乳酸菌较安慰剂可以更明显地提高IBS患者的生活质量[19]。研究从抗菌治疗的角度也证实了IBS与肠道炎症有相关性：两个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验得出结果，予IBS患者服用利福昔明，550 mg/次，3次/d，连续2周，发现IBS患者腹胀等不适症状明显改善，随后有试验随访利福昔明治疗IBS的不良反应，发现不良反应发生率很低，再治疗的有效率仍然高于安慰剂组[20]；SOLDI等[21]的研究也得出了利福昔明治疗IBS有效的结论。可见很多临床和基础的研究证据从不同角度证实了IBS与肠道感染、炎症、菌群之间存在复杂的密切相关性[22]。

5 精神心理社会因素

IBS患者常伴随着神经、精神症状，如失眠、烦躁、易怒、紧张、多疑等，可见IBS发生与精神心理社会因素密切相关。流行病学调查显示，经历过生活应激事件、精神创伤、不和谐人际关系等刺激的人群IBS的发病率明显升高[23]；还有研究[24]显示,IBS内脏疼痛不适与精神压力过度有关系。很多研究从不同角度揭示了精神心理社会因素与IBS的发生、发展互为因果关系的这一事实。

6 胃肠激素

胃肠激素生理情况下，它们可以在人体通过血液循环、局部扩散等各种方式到达并且作用于相应的靶器官或靶细胞，参与调控机体胃肠道分泌、运动、吸收等生理功能；当机体处于各种不同病理状态下时，胃肠激素会出现分泌量、节律、种类的异常，参与或加重疾病发生、发展。众多研究从不同角度显示，胃肠激素的异常与IBS的发生、发展密切相关。当机体肠道受到压力改变等不良因素刺激时，机体胃肠激素会出现分泌异常，而且其可以进一步激活人体其他活性物质，最终导致脑-肠轴调控失调、胃肠道动力异常等，出现各种各样IBS的症状。研究[25]显示，不同类型IBS患者血浆和结肠黏膜组织中不同的VIP、SS、NO、MOT、NPY、5-HT、TRPV、PAR2等胃肠激素水平、分泌节律、分泌高峰及相关转运体都会出现不同程度的异常，它们从不同机制环节通路参与IBS发生、发展，针对这一机制的许多与胃肠激素相关的药物及制剂已经广泛应用于IBS的实验临床治疗和研究。

7 遗传因素

调查显示，IBS发病存在明显的家族聚集现象；研究显示，双胞胎和非双胞胎IBS的发病率差异波动于0～57%，单卵双生的人群IBS发病率高于双卵双胎人群[26]；瑞典的一项关于全国50 000例IBS患者的调查研究显示，IBS患者一级、二级、三级不同程度的亲缘关系可以不同程度增加IBS的发生风险[27]；一项来自瑞典、意大利、希腊和美国多中心病例对照研究发现，基因多态性影响着IBS的发病[28]，各种类型的基因突变均与IBS有不同的相关性，不同人群、人体内不同物质的基因型背景、基因突变与IBS的类型、临床特点、发病率、风险也存在密切相关性。

8 其他因素

(1)性别：很多学者从性别的角度对IBS进行了各种不同方案的研究，结果显示，便秘型IBS患者多为女性，腹泻型IBS患者多为男性；女性人群患IBS的几率明显高于男性人群[29]，可见男性激素与女性激素对IBS的发病、临床表现、治疗效果等不同方面有着不同的影响，其机制需要更深入的研究。(2)食物因素：研究认为，不同IBS患者对不同食物存在不同的耐受性，这些食物可以加重或影响患者发病、临床症状类型及治疗效果，此外还有很多关于IBS食物相关的随机、双盲的临床治疗研究提示，IBS的治疗可以考虑从调整饮食入手，可见IBS与饮食有着不可分割的关系。

总之，IBS是一种越来越普遍的功能性胃肠疾病，越来越多的人们开始重视IBS，但是由于其发病病因涉及到多种因素的综合和相互作用，不同个体、不同类型、同一个体不同发病时期涉及的发病因素也不同，较为复杂，而且很多病因机制尚不完全明确，各种不同病因及具体机制有待于进一步深入研究。

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Theresearchadvancesinthepathogenesisofirritablebowelsyndrome

GU Qiaoyan1, ZHANG Jun2

1.Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Yan’an University, Yan’an 716000; 2.Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, China

Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional gastrointestinal disorder disease, it seriously affects the life quality of people, the effective control of IBS is a medical and health care problem, but its causes and mechanisms are still unclear, the studies have shown that a variety of factors contribute to the development of IBS, then we will review the research advances in the pathogenesis of IBS in this article.

Irritable bowel syndrome; Pathogenesis; Research advances

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.12.024

古巧燕，博士，副主任医师，研究方向：功能性胃肠疾病及肝脏疾病。E-mail：guyewuyue@163.com

张军，教授，博士生导师，研究方向：功能性胃肠疾病。E-mail：jun3z@163.com

R574.4

A

1006-5709(2017)12-1420-04

2016-06-15

马 军)