胃镜下电凝止血联合蒙脱石散创面给药治疗胃溃疡出血的临床疗效及安全性评价

甄玲玲， 陈影影， 丁 梅， 闾永健， 费素娟

1.徐州医科大学，江苏 徐州 221002； 2.徐州医科大学附属医院消化内科

胃镜下电凝止血联合蒙脱石散创面给药治疗胃溃疡出血的临床疗效及安全性评价

甄玲玲1， 陈影影1， 丁 梅1， 闾永健1， 费素娟2

1.徐州医科大学，江苏 徐州 221002； 2.徐州医科大学附属医院消化内科

目的系统评价胃镜下电凝止血联合蒙脱石散创面给药治疗胃溃疡出血的临床疗效和安全性。方法计算机检索PubMed、EBSCO、the Cochrane Library、Web of Science、CBM、CNKI、VIP、WanFang，收集有关胃镜电凝止血联合蒙脱石散治疗胃溃疡出血的随机对照试验(RCTs)，根据Cochrane协作网系统评价的方法分析纳入文献，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入11项研究(986例患者)，Meta分析结果显示，胃镜电凝止血联合蒙脱石散创面给药优于单用胃镜电凝止血：总有效率(OR=4.83，95%CI：2.97～7.85，Z=6.34，P<0.00001)、4周后溃疡愈合率(OR=3.48，95%CI：2.02～6.01，Z=4.48，P<0.00001)、总输血量(MD=-233.76，95%CI：-244.89～-222.64，P<0.00001)、止血时间(MD=-1.87，95%CI：-2.08～-1.66，P<0.00001)、住院时间(MD=-5.61，95%CI：-6.30～-4.92，P<0.00001)、再出血率(OR=0.24，95%CI：0.13～0.44，Z=4.59，P<0.00001)、手术治愈率(OR=0.19，95%CI：0.09～0.39，Z=4.49，P<0.00001)，不良反应(恶心、呕吐、便秘)差异无统计学意义(OR=1.44，95%CI：0.56～3.71，Z=0.75，P>0.05)。结论胃镜下电凝止血联合蒙脱石散创面给药治疗胃溃疡出血的疗效优于单用胃镜电凝止血，再出血率及手术治愈率降低，值得在临床上推广使用。

胃溃疡；出血；蒙脱石散；思密达；胃镜；电凝；Meta分析

上消化道出血是消化内科的一种常见病，常表现为呕血、黑便，甚至发生低血容量性休克，如不及时治疗，可危及患者生命。其病因很多，以消化性溃疡为首，占49.6%[1]，消化性溃疡主要发生于胃和十二指肠。研究[2]显示，胃溃疡出血发病率约占所有上消化道出血的35%。现常规内科治疗主要是在维持基本生命体征及补充血容量的同时，静脉给予抑酸药物(如PPI)，其对于止血有一定的疗效，但对少数严重患者仍有6%～8%的病死率[3]。随着内窥镜的普及以及技术的提升，内镜下止血作为一种安全、有效的非手术治疗方法，已广泛应用于临床。研究[4]表明，应用内镜下止血比单用药物止血更加有效，且再出血发生率及手术率有所下降，推荐对Forrest分级Ⅰa～Ⅱb的出血患者行内镜下止血治疗。最新指南[5]建议：在静脉应用抑酸药物的基础上，联合一种内镜下热凝或机械止血方法进行止血，其疗效已得到临床的肯定，然而对于止血药物应用的临床疗效尚未得到证实。蒙脱石散(商品名：思密达)作为一种消化道黏膜保护剂，具有止痛、止血、促进黏膜创面愈合等作用[6]。近年来，有关内镜辅助下电凝止血联合蒙脱石散创面喷洒治疗胃溃疡出血的临床研究已较多见，为进一步评价其疗效与安全性，本研究采用Meta分析的方法，对国内外现有的相关随机对照试验(RCTs)进行系统评价，以期能为消化道溃疡出血的临床治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1检索策略采用计算机检索PubMed、EBSCO、the Cochrane Library、Web of Science、CBM、CNKI、VIP、WanFang。检索时限均从各数据库建库起至2017年1月。中文检索词包括：“胃镜电凝止血、胃溃疡、出血、蒙脱石散、思密达、随机对照试验”，英文检索词包括：“endoscopic electrocoagulation、Montmorillonite powder、Smecta、gastric ulcer、hemorrhage、randomized controlled trials”。

1.2纳入标准(1)纳入患者均符合胃溃疡出血的诊断，且无心、脑等脏器疾患，无胃肠道手术史，无恶性肿瘤，无癌性溃疡，无复合性溃疡，需内镜检查及止血者；(2)纳入的各研究必须为胃镜电凝止血联合蒙脱石散局部应用治疗胃溃疡出血的随机对照试验；(3)干预措施为试验组在常规对症治疗的基础上实施胃镜电凝止血联合蒙脱石散创面喷洒治疗。对照组在常规对症治疗的基础上给予胃镜电凝止血；(4)有规范的疗效评价标准来判断结局指标，文献采用了结局指标中的一项或多项；(5)试验组和对照组的患者性别、年龄、病程、溃疡直径、出血量等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间均衡性较高，具有可比性。

1.3排除标准(1)综述性研究的文献或个人经验总结及个案报道及动物实验；(2)重复发表的研究文献仅取1篇，其余排除；(3)只有摘要和(或)无法获得全文的文献；(4)同时合并除了常规治疗以外的其他止血药物或止血措施、外科手术的研究。

1.4研究结局指标本研究主要通过总有效率、溃疡愈合率、止血时间(d)、总输血量(ml)、住院时间(d)、治疗转归(再出血率、手术治愈率)及药物不良反应(恶心、呕吐、便秘)等方面来综合评估治疗作用。

1.5文献资料的筛选和提取两名研究者独立阅读文题和摘要，排除明显不相关研究，对潜在纳入文献，阅读全文以确定纳入情况。两名研究者独立使用统一的数据提取表进行数据提取，主要内容包括：第一作者、发表年限、研究特征(研究对象的一般情况、各组患者的基线资料、样本量、干预措施、治疗时间、随机方法、盲法、失访或退出情况、结局评价指标、报告的不良事件等)。如遇分歧，双方通过讨论协商，或征求第三名评价者意见并讨论裁定。

1.6文献质量与偏倚评价采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对可能符合纳入标准的研究进行方法学质量评价及偏倚风险评估：(1)采用何种随机分配方法，方法是否正确；(2)是否进行分配隐藏，方法是否正确；(3)是否采用盲法，对哪些人实施了盲法；(4)失访与退出情况；(5)选择性报道结果；(6)其他偏倚来源[7]。各条目评价结果按“是”(低偏倚风险)、“不清楚”及“否”(高偏倚风险)表示。文献质量分为A、B、C三个等级：A级为所有质量评价标准均完全满足，偏倚风险低；B级为任何一条或多条质量评价标准部分满足，偏倚风险未知；C级为任何一条或多条质量评价标准完全不满足，偏倚风险高。两名研究者根据上述清单进行评价，意见不一致时，与第三名评价者讨论并达成一致意见。

1.7统计学方法采用Cochrane协作网研制的ReviewManager 5.3统计软件进行分析，首先对所纳入的研究采用χ2检验进行统计学的异质性分析，若纳入研究间无异质性(P≥0.10，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行描述；若有异质性较大时(P<0.10，I2>50%)，则采用随机效应模型进行描述。当分析连续性数值变量中计量标准相同的结局变量时，采用加权均数差(WMD)进行比较；处理效应量为二分类变量时，采用比值比(OR)，两者均用95%CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。采用倒漏斗图的对称性判断发表偏倚。

2 结果

2.1纳入文献及质量评估初步检索出105篇文献，通过阅读文题、摘要，排除综述、案例报道、会议报道、动物实验研究、重复发表的文献及明显不相关的文献后，符合纳入标准的有16篇，进一步阅读全文复筛后排除5篇，最终纳入11篇[8-18]文献，全部为中文文献，提取其具体信息，共有986例患者计入本系统评价，其中观察组497例，对照组489例。

2.2纳入研究文献的基本特征与质量评价纳入的11项研究中，所有文献都对2组基线情况进行了详细描述，并说明各组患者性别、年龄等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，一般基线情况是一致的(见表1)。纳入的11项研究中，除1项研究[14]质量评估为C级，余均为B级，提示存在选择偏倚及实施偏倚可能性为中等(见表2)。

表1 纳入文献的基本特征

注：①：总有效率；②：溃疡愈合率；③：输血量；④：止血时间；⑤：住院时间；⑥：不良反应；⑦：再出血率；⑧：手术治愈率。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1 总有效率：有7项试验[8-11，14-15，17]报道了总有效率，共693例患者，其中试验组346例，对照组347例。异质性检验结果显示，各研究间无明显异质性(P=0.99，I2=0)，选用固定效应模型，结果显示,试验组的临床疗效优于对照组(OR=4.83，95%CI：2.97～7.85，Z=6.34)，差异有统计学意义(P<0.00001，见图1)。

图1 试验组与对照组总有效率比较的森林图Fig 1 Comparison of the total effective rate between experimental group and control group

2.3.2 溃疡愈合率：有3项试验[8，10，14]报道了溃疡愈合率，共纳入270例患者，对其进行异质性检验，结果无明显异质性(P=0.99，I2=0)，选用固定效应模型，结果显示：试验组的溃疡愈合情况优于对照组(OR=3.48，95%CI：2.02～6.01，Z=4.48)，差异有统计学意义(P<0.00001，见图2)。

图2 试验组与对照组溃疡愈合率比较的森林图Fig 2 Comparison of the healing rate between experimental group and control group

2.3.3 总输血量：有10项研究[8-10，12-18]报道了总输血量，共纳入825例患者，其中试验组412例，对照组413例。异质性检验显示,各纳入研究间存在统计学异质性(P<0.00001，I2=93%)，采用随机效应模型进行分析，结果显示,与对照组相比，试验组能够减少治疗过程中的总输血量(MD=-233.76，95%CI：-244.89～-222.64)，差异有统计学意义(P<0.00001，见图3)。

图3 试验组与对照组总输血量比较的森林图Fig 3 Comparison of the total blood transfusion between experimental group and control group

2.3.4 止血时间：有10项研究[8-10，12-18]报道了止血时间，共纳入825例患者，其中试验组412例，对照组413例。异质性检验显示,各纳入研究间存在异质性(P<0.00001，I2=94%)，采用随机效应模型进行分析，结果显示，与对照组相比，试验组止血时间更短(MD=-1.87，95%CI：-2.08～-1.66)，差异有统计学意义(P<0.00001，见图4)。

图4 试验组与对照组止血时间比较的森林图Fig 4 Comparison of the hemostasis time between experimental group and control group

2.3.5 住院时间：有10项研究[8-10，12-18]报道了住院时间，共纳入825例患者，其中试验组412例，对照组413例。异质性检验显示，各纳入研究间存在明显异质性(P<0.00001，I2=87%)，采用随机效应模型进行分析，结果显示，与对照组相比，试验组住院时间更短(MD=-5.61，95%CI：-6.30～-4.92)，差异有统计学意义(P<0.00001，见图5)。

图5 试验组与对照组住院时间比较的森林图Fig 5 Comparison of the hospital stay between experimental group and control group

2.3.6 不良反应：有3项研究[8，14-15]报道了不良反应，同质性检验无明显异质性(P=1.0，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(OR=1.44，95%CI：0.56～3.71，Z=0.75，P>0.05，见图6)。

图6 试验组与对照组不良反应比较的森林图Fig 6 Comparison of the adverse reactions between experimental group and control group

2.3.7 再出血发生率：有5项研究[12-13，16-18]报道了再出血发生率，同质性检验无明显异质性(P=0.91，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，试验组再出血率较低(OR=0.24，95%CI： 0.13～0.44，Z=4.59)，差异有统计学意义(P<0.00001，见图7)。

2.3.8 手术治愈率：有4项研究[12-13，17-18]报道了手术治愈率，同质性检验无明显异质性(P=0.96，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组相比，试验组手术治愈率较低(OR=0.19，95%CI：0.09～0.39，Z=4.49)，差异有统计学意义(P<0.00001,见图8)。

2.4发表偏倚以总有效率为指标，绘制漏斗图，结果显示，各研究在漏斗两侧分布基本对称，考虑发表偏倚较小(见图9)。

图7 试验组与对照组再出血发生率比较的森林图Fig 7 Comparison of the re-bleeding rate between experimental group and control group

图8 试验组与对照组手术治愈率比较的森林图Fig 8 Comparison of the curerate between experimental group and control group

图9 胃镜电凝止血联合蒙脱石散创面给药临床疗效漏斗图Fig 9 The funnel plot of clinical efficacy of endosopic electrocoagulation combined with Montmorillonote powder on gastric ulcer bleeding

3 讨论

消化性溃疡是上消化道出血的主要原因，病因与幽门螺杆菌感染、非甾体抗炎药等有关，这些因素可导致消化道内酸性环境的改变，削弱黏膜屏障和修复功能，或胃泌素、胃酸分泌增多，导致消化性溃疡的形成或加重。其中胃溃疡以黏膜屏障功能降低为主，其患者年龄常较十二直肠溃疡小，更易表现为黑便[19]。

目前常用的胃镜下止血方式有：局部喷洒或注射去甲肾上腺素等药物、电凝灼烧止血、放置金属钛夹等[3]。电凝止血是在使用高频电流使组织局部温度升高，以致蛋白变性凝固，是临床较常用的急性止血方法。蒙脱石散是一种收敛剂，其主要成分为双八面体氧化硅，能强力覆盖在黏膜表面，一方面能够结合黏膜糖蛋白，使黏膜弹性、层内聚力明显增强，另一方面能够增强黏液层隙抗酸、病原微生物及其毒素等的能力，从而得以修复和保护胃黏膜。蒙脱石散也能有效扩张局部血管，改善局部血流量，从而增高组织血氧浓度，可起到燥湿收敛的效果[20-21]。

本研究系统评价了胃镜电凝止血联合蒙脱石散局部止血治疗胃溃疡出血的临床疗效及安全性，从总有效率、溃疡愈合率、止血时间、总输血量、住院时间这五个方面来评价临床疗效，结果显示其止血效果明显优于对照组，且再出血发生率和手术治愈率明显低于对照组，但不良反应发生率(恶心、呕吐、便秘)与对照组相比,差异无统计学意义，可能与纳入研究中描述不良反应的研究数量较少有关。

本研究所选患者均确诊为胃溃疡出血的中国人，凡涉及急性胃黏膜病变等其他疾病引起的消化道出血，均排除在外，具有较高的均质性，且纳入文献均为近几年研究，可能与该联合疗法目前尚在临床上应用时间不长有关；所纳入研究均发表在中文期刊上，可能与蒙脱石散为中成药，国外并不接受相关研究结果有关，纳入的研究在方法学质量方面均不高，主要表现在：(1)研究中除王文波[14]外，都有提及“随机”字样，除宋岳霖[8]、魏晓广等[9]提及具体随机分配方法外，其他研究仅提及“随机分配”，并未描述具体的随机分配方法。(2)所纳入研究均未描述分配是否隐藏及盲法与否实施。这就有可能破坏随机化分组，影响研究结果的真实性。(3)本研究可能存在发表偏倚，可能与某些阴性结果并未发表或未能发表有关。

综上所述，胃镜电凝止血联合蒙脱石散局部应用对胃溃疡出血有一定的临床疗效，能缩短住院时间及止血时间，降低输血量，加快黏膜修复，降低再出血发生率及手术治愈率。但仍存在众多问题，上述局限性使本系统评价结论的可靠性受到一定程度的影响。Meta分析的结果是建立在多中心研究基础之上，因此，为得到更加可靠的结论，后续研究应当提高设计方案的严谨性和全面性，期待有更多大规模、多中心的随机双盲对照试验出现，为临床应用胃镜联合蒙脱石散局部喷洒治疗胃溃疡出血提供可靠的循证医学依据。

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TheevaluationofclinicalefficacyandsafetyofendoscopicelectrocoagulationcombinedwithMontmorillonitepowderongastriculcerbleeding

ZHEN Lingling1, CHEN Yingying1, DING Mei1, LYU Yongjian1, FEI Sujuan2

1.Xuzhou Medical University, Xuzhou 221002; 2. Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, China

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of endoscopic electrocoagulation combined with Montmorillonite powder on gastric ulcer bleeding.MethodsRandomized controlled trials (RCTs) of endoscopic electrocoagulation combined with Montmorillonite powder in the treatment of gastric ulcer bleeding were researched on PubMed database, EBSCO database, the Cochrane Library, Web of Science database, CBM, CNKI, VIP, WanFang. The methodological quality of RCTs was evaluated according to the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 5.1.0.ResultsA total of 11 studies involved 986 patients were included. The clinical results of the experimental group were better than those in control group in that aspects as follows: the total effective rate (OR=4.83, 95%CI: 2.97-7.85,Z=6.34,P<0.00001), the ulcer healing rate 4 weeks lately (OR=3.48, 95%CI: 2.02-6.01,Z=4.48,P<0.00001), the total volume of blood transfusion (MD=-233.76, 95%CI: -244.89--222.64,P<0.00001), hemostasis time (MD=-1.87, 95%CI: -2.08--1.66,P<0.00001), hospital time (MD=-5.61, 95%CI: -6.30--4.92,P<0.00001), re-bleeding on postoperative (OR=0.24, 95%CI: 0.13-0.44,Z=4.59,P<0.00001), curerate (OR=0.19, 95%CI: 0.09-0.39,Z=4.49,P<0.00001). However, there was no statistically significant difference in adverse reactions (nausea, vomiting, constipation) between two groups (OR=1.44, 95%CI: 0.56-3.71,Z=0.75,P>0.05).ConclusionThe clinical efficacy of endoscopic electrocoagulation combined with Montmorillonite powder on gastric ulcer bleeding is better than single treatment with endoscopic electrocoagulation, it is worthy of clinical use.

Gastric ulcer; Hemorrhage; Montmorillonite powder; Smecta; Gastroscopy; Electrocoagulation; Meta-analysis

甄玲玲,硕士研究生，研究方向：胃肠道疾病的防治。E-mail： 1035834539@qq.com

费素娟，硕士，主任医师，硕士生导师，研究方向：消化系统肿瘤及其机制研究。E-mail： feisj99@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.12.015

R573.1

A

1006-5709(2017)12-1382-07

2017-02-04

马 军)