肠易激综合征与肠道微生态及脑-肠轴关系的研究进展

陈立亚， 刘 畅， 汪芳裕

南京大学医学院附属金陵医院消化内科，江苏 南京 210002

肠易激综合征与肠道微生态及脑-肠轴关系的研究进展

陈立亚， 刘 畅， 汪芳裕

南京大学医学院附属金陵医院消化内科，江苏 南京 210002

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是临床上最常见的慢性功能性胃肠疾病之一，其以反复发作腹痛和腹部不适为主要特征，同时伴有排便习惯的改变，但又缺乏诊断器质性疾病的病理生理学依据。尽管其病因复杂且发病机制尚未完全明确，但最新研究表明，其发病机制与肠道微生态紊乱、脑肠轴调控失常密切相关。本文就肠道微生态及脑-肠轴与IBS发病的关系作一概述。

肠易激综合征；肠道微生态；脑-肠轴；脑肠肽

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是临床上最常见的功能性疾病之一，以腹痛、腹部不适伴排便习惯改变为主要特征，缺乏客观的形态学改变和相关生化指标的异常[1]。在临床实践中，主要依据病史及体征做出初步诊断，并辅以内镜和影像学检查排除器质性疾病，目前IBS最新的诊断标准为2016美国消化疾病周召开的“罗马基金会和美国消化病学会(AGA)专题报告”会议上发布的罗马Ⅳ标准[2]，根据粪便性状将IBS分为4个亚型：便秘型IBS(IBS with predominant constipation，IBS-C)、腹泻型IBS(IBS with predominant diarrhea，IBS-D)、混合型IBS(IBS with mixed bowel habits，IBS-M)、未定型IBS(IBS unclassified，IBS-U)[3]。流行病学调查统计显示，全球范围内IBS发病率为10%～20%[4]，我国总体发病率0.82%～5.67%[5]，并有逐年增加的趋势，该病严重影响患者生活质量，使得患者反复就医，对社会卫生医疗资源造成了极大浪费，因此IBS受到越来越多研究者的广泛关注。虽然IBS病因及发病机制尚未完全明确，其临床表现、病因及发病机制在不同患病人群中表现出异质性[6]，但越来越多的研究表明，IBS可能与肠道微生态失衡、肠道动力异常、脑-肠轴紊乱、内脏高敏感性及免疫系统功能异常有关[7]。Guarner等[8]认为可将上述因素看作一个整体，彼此之间相互作用，相互联系，从而提出菌群-脑肠轴失调与IBS相关的理论。本文将着重探讨肠道微生态、脑-肠轴与IBS之间的关系，这将为我们了解IBS的发病及探索对IBS新的治疗模式提供了新的思路。

1 肠道菌群

1.1 肠道菌群的作用 人类肠道菌群是一个复杂的生态系统，所包含的细菌种类和数量庞大，并对人类的健康和疾病产生重要作用，肠道菌群对肠黏膜免疫系统的形成具有主要作用，它可参与肠道淋巴组织的产生与成熟、促进分泌型IgA的合成、调控Th17及Treg细胞的增殖与分化等，肠道菌群的紊乱可引起某些免疫性疾病的发生，如炎症性肠病、小儿过敏性疾病等[9]。肠道菌群根据其分布定植部位不同可分为黏膜菌群和粪便菌群，两者之间相互作用、相互影响。其中黏膜菌群主要是肠道共生菌，由乳酸杆菌和双歧杆菌组成，粪便菌群中有各类厌氧和兼性需氧菌[10]。位于黏膜层的固有菌群能够产生黏蛋白(mucus，Muc)，从而形成小肠上皮的黏液层，在无菌小鼠的肠道中Muc的分泌水平下降，但是通过给予细菌产物刺激时，便可使Muc分泌水平上调[11]。因此，肠道菌群并不是直接作用于宿主，可能通过其代谢产物(如短链脂肪酸、分泌的抗菌物质及免疫调质等)间接地影响宿主各项生理功能[7]。

1.2 肠道菌群失调与IBS症状 IBS患者肠道菌群的组成及多样性发生改变，这些变化可能增加肠道通透性，影响肠道免疫、中枢神经系统和肠道平滑肌功能，进而导致胃肠道各种功能紊乱的发生，产生IBS症状[12]。Jalanka-Tuovinen等[13]对疼痛症状持续7周的成年人进行调查问卷的研究表明，该受试群体的双歧杆菌数比健康成年人少5倍，说明由于菌群失调导致有益菌减少可能参与IBS的发生。但是，IBS某个具体症状的产生与肠道菌群改变之间的关系还在进一步研究中。研究发现，排便频次可能与黏膜相关的乳酸杆菌及双歧杆菌有关[14]；厚壁菌门可能与IBS症状评分相关[15]。Malinen等[16]通过q-PCR方法测定各类型的IBS患者的粪便样本发现，IBS-D型患者粪便中乳杆菌属数量减少，而IBS-C型患者粪便中韦永氏球菌属数量增加，总的IBS患者粪便中拟球梭菌属及链状双歧杆菌属数量减少。

此外，感染后IBS(postinfectious IBS，PI-IBS)也引起人们关注。既往有胃肠炎病史也可能导致IBS的胃肠道症状，据统计3.7%～36%的IBS患者既往细菌性或病毒性胃肠炎病史[17]。Kanazawa等[18]在对满足罗马Ⅲ标准的218例IBS患者的研究中表明，当同等压力气囊对结肠扩张时，PI-IBS比NI-IBS患者表现出更强的高收缩力。

除感染和抗生素滥用外，肠道准备也可能导致肠道微生态的紊乱与失调，因为这个过程会引起黏膜菌群的丢失。Jalanka等[19]发现，肠道准备后拟杆菌属数量增多且粪便丝氨酸蛋白酶(faecal serine protease，FSPs)升高，先前的研究[20]表明FSPs的升高与细菌胰蛋白酶降解减少有关，且肠道菌群的负载量与FSPs量呈负相关，FSPs能够增加肠道通透性，使内脏敏感性升高，被认为是IBS-D的一个重要因素。

1.3 针对菌群方面的治疗 在针对肠道菌群的相关治疗方面也间接反映了IBS患者存在肠道菌群紊乱。邵珲等[21]对IBS模型小鼠研究表明，菌群失调组与对照组比较具有较高内脏敏感性，益生菌制剂干预后，发现内脏敏感性缓解情况明显优于菌群失调组。使用广谱抗生素可能增加IBS的发病风险，导致出现功能性胃肠道症状，其中的机制可能与肠道菌群失调有关[22]，但是利褔昔明却表现出有益的一面。王宵腾等[23]对利褔昔明用于治疗IBS的疗效及安全性进行Meta分析表明，利福昔明能有效改善IBS总体症状、IBS相关腹胀、IBS相关腹痛及大便性状改变等一系列症状，且有较好的安全性。小肠细菌过度生长(small intestinal bacteria overgrowth，SIBO)被认为是引起IBS的一个重要因素，同时也和IBS症状产生相关。SIBO可影响肠道运动及感觉，使交感神经兴奋性增加，但是，利褔昔明根除SIBO后，与安慰剂治疗组相比，75%的IBS症状得到改善[24]。

2 脑-肠轴

2.1 脑-肠轴的组成 脑-肠轴包括肠道神经系统(enteric nervous system，ENS)、中枢神经系统(central nervous system，CNS)、下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalami-pituitary-adrenal，HPA)及脑肠肽，其中脑肠肽包括P物质、降钙素基因相关肽(calcitonin generelated peptide，cGRP)、神经肽、血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)、生长抑素等[25]。

2.2 脑-肠轴及相关脑肠肽在IBS中的作用 人们逐渐认识到脑-肠轴是一条维持稳态并处于双向交互作用的通路，其中一部分发生调节紊乱时就会产生重要的病理生理学影响，脑-肠相互作用的改变与肠道炎症及腹痛症状产生有一定的影响[26]，因此，人们认为IBS患者存在脑-肠轴功能失调。正常状态下，HPA轴激活释放糖皮质激素(glucocorticoid，GC)，GC可作用于机体免疫系统，随后免疫系统产生各种促炎因子反过来激活HPA轴[27]。研究认为IBS患者GC基础及晨起浓度高于健康对照组，并且不同IBS亚型也存在HPA基础活动度的差异，C-IBS的GC水平高于D-IBS，GC水平升高增加IBS患者的抑郁及焦虑症状，并在神经影像学上表现为海马体积缩小和情景记忆表现缺失[28]。另一方面，由于自主神经系统是人应激反应过程中主要介导者，因此，它也可能在经过应激后产生IBS症状，有研究发现IBS患者交感神经兴奋性增加而副交感神经兴奋性减弱，且IBS患者餐后血浆去甲肾上腺素浓度显著高于正常对照组[29]。朱雪萍等[30]研究发现，在IBS小鼠模型中，其结肠、脊髓、丘脑组织中NPY表达较正常对照组降低，cGRP表达较正常对照组增加，表明脑肠肽与IBS发病存在必然的联系。

3 菌群-脑-肠轴

3.1 菌群-脑-肠轴 研究表明，IBS是一种中枢及外周等多因素共同作用的疾病，普遍认为是脑-肠轴在生物心理社会学方面的调控紊乱，随着研究的逐步深入，肠道菌群也被认为在脑-肠轴双向调节中充当重要作用，因此提出菌群-脑-肠轴这一概念，认为三者之间并不是孤立存在的[31]。肠道菌群-脑-肠轴参与维持机体的稳态，调控胃肠道运动、感觉及分泌功能，进而影响能量代谢等一系列生理过程[32]。肠道菌群通过一系列神经内分泌、免疫及神经信号传导等各种途径影响脑-肠轴的活动，从而可能引起认知及行为方面的异常[33]。

3.2 菌群分泌神经肽类机制 肠道菌群可能是通过影响血液循环中能够发挥神经调控作用的代谢产物、细菌毒素、肽类激素及其他相关调控分子影响胃肠道功能状态。同时，它也可能影响CNS的活动，例如情绪和精神活动等特定区域大脑皮层的功能；反过来，CNS也可通过分泌神经肽类物质作用于脑-肠轴上的各个组成部分的生理功能[34]。

使用广谱抗生素后导致菌群一过性紊乱改变脑源性神经因子的表达水平间接地反映肠道菌群的作用并不仅局限于对肠道及免疫系统产生影响[35]。已有大量的实验方法验证了肠道菌群对于大脑功能的影响，如使用抗生素、益生菌治疗、粪菌移植、胃肠道感染研究及无菌动物研究等[36]。Sudo等[37]研究发现无菌小鼠的胃肠道在应激反应时表现出HPA过于活跃的现象，且这种HPA的高度应答现象可通过移植婴幼儿双歧杆菌所逆转。因此可认为肠道菌群能影响HPA及免疫系统功能，并且菌群与抑郁可能存在一定关系。肠道菌群之所以能对远端器官产生影响，可能是通过形成病原相关分子模式(pathogen-associated-molecular patterns，PAMPs)或细菌相关分子模式(microbe-associated-molecular patterns，MAMPs)来实现[38]，如脂多糖及肽聚糖，脂多糖可激活TLR4，而肽聚糖可活化Nod1/Nod2。据报道，IBS患者肠上皮细胞TLRs表达发生改变，Tattoli等[39]进一步表明TLR配体直接影响胃肠道动力说明肠道菌群的紊乱可导致胃肠动力的改变。肠道菌群除了影响TLRs表达，还可以影响其他非TLRs，如阿片肽类及大麻素受体，从而通过ENS的传递进而影响大脑的活动[40]。例如在对婴儿双歧杆菌-35624的研究中发现，它可分别影响额皮质及杏仁核中的5-羟基吲哚乙酸和二羟基苯乙酸，且在抑郁及内脏高敏感性动物模型中表现出能使其免疫应答正常化、改善其行为方面的缺陷、恢复脑干中去甲肾上腺素基础浓度的功能[41]。此外，肠道菌群还可通过自身释放的细菌源性因子间接地作用于脑-肠轴，如CH4、H2S和短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFs)等，CH4被认为与肠道动力有关，在活体情况下灌注CH4时，发现肠道运输显著减慢，研究发现，H2S同样对肠道神经肌肉功能具有抑制效应[42]。

脑肠肽也可作用于肠道菌群及脑-肠轴各个下级通路，如神经肽Y(nerve peptide Y，NPY)被认为是可能对大脑功能产生多重影响并在菌群-脑-肠轴中充当重要作用的脑肠肽。已证实NPY可影响肠道菌群的组成与功能，并且对多种细菌有直接的抗菌效应，如埃希菌属、肠球菌属及嗜酸乳杆菌属等[43]。但是，细菌本身是否表达神经肽类受体或释放的代谢产物是神经受体的配体还尚未明确。

3.3 神经-免疫机制 在一小部分IBS患者中其固有免疫活动有所增强。大量研究表明IBS患者肠道组织中肥大细胞(mast cell，MC)数量显著增加。由于IBS患者肠黏膜存在低度炎症，上皮通透性增加，导致肠黏膜对肠内容物暴露增加，引起肥大细胞活化脱颗粒释放大量炎性介质，刺激内脏感觉神经元产生痛觉[44]。Akbar等[45]认为，MC数量增多可能与腹痛的严重程度及腹痛发生次数等IBS胃肠道症状相关，导致这一结果可能存在的机制是神经-免疫相互作用参与IBS症状的形成。在肥大细胞产生缺陷的小鼠模型研究中发现，炎症介质诱导的内脏高敏感性不太显著，间接证明MC在IBS症状产生中起着重要作用。Buhner等[46]发现IBS患者结肠活检组织悬液也可激活人的黏膜下神经，并且这种结果与IBS类型无关，进一步表明神经免疫相互作用可能是IBS发病的一般机制。然而，神经免疫机制在IBS发病过程中的研究样本量较小，这种相关性还需要在进一步扩大样本量深入研究并证实。

IBS的发病机制尚未完全明确，肠道菌群紊乱与脑-肠轴调控失调可能是参与其发病的重要因素，从整体上研究三者之间相互作用关系更能系统地了解IBS的相关病理生理机制，为今后IBS的诊断治疗提供新思路。将来针对肠道菌群与宿主免疫、内脏神经系统之间的系统研究，有利于揭示脑-肠-肠道菌群轴在IBS发病中的作用，并为IBS治疗提供新的思路和策略。

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(责任编辑：陈香宇)

Research progress of the relationship of gut microbiota, gut-brain axis with irritable bowel syndrome

CHEN Liya, LIU Chang, WANG Fangyu

Department of Gastroenterology and Hepatology, Jinling Hospital, Medical School of Nanjing University, Nanjing 210002, China

Irritable bowel syndrome (IBS) is one of the most common chronic functional gastrointestinal disorders in clinical practice. The clinical characteristics of IBS comprise chronic abdominal pain and/or discomfort with abnormal bowel habits, which are lack of evidence of the organic diseases. Even though its pathogenesis is complex and not been fully illustrated, the latest investigations indicate that the development of IBS exists an association with the dysfunction of gut microbiota and brain-gut axis closely. In this article, the relationship of the gut, microbiota, gut-brain axis with IBS, and the role of microbiota in the pathogenesis of this condition were reviewed.

Irritable bowel syndrome; Gut microbiota; Gut-brain axis; Neuropeptides

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.004

全军基金委员会(12MA085)；全军基金委员会(13QNP040)

陈立亚，在读硕士研究生，研究方向：消化系统疾病的基础和临床。E-mail：lychen1617@sina.com

汪芳裕，主任医师，教授，博士生导师,研究方向：消化系统疾病的基础和临床。E-mail：wangfy65@nju.edu.cn

R574.4

A

1006-5709(2017)05-0491-05

2016-12-01