食管基线阻抗值在鉴别胃食管反流病和功能性烧心中的应用

郭晓旭，罗 茜，王潇潇，艾 洁，任素琴，王巍峰，郭明洲，杨云生

中国人民解放军总医院消化科，北京 100853

食管基线阻抗值在鉴别胃食管反流病和功能性烧心中的应用

郭晓旭，罗 茜，王潇潇，艾 洁，任素琴，王巍峰，郭明洲，杨云生

中国人民解放军总医院消化科，北京 100853

目的 分析中国胃食管反流病(GERD)患者和功能性烧心(FH)患者食管基线阻抗(BI)的特点，并寻找最佳截断值鉴别非糜烂性反流病 (NERD)和FH。方法 筛选2014年10月-2016年6月在中国人民解放军总医院消化科就诊的反酸或烧心患者共150例，最终纳入122例，分为三组：NERD组69例、反流性食管炎(RE)组39例和FH组14例。所有受试者均接受胃镜检查和24 h食管pH-阻抗监测及质子泵抑制剂试验。分别对各组患者食管下括约肌上方3、5、9、15和17 cm(通道z6、z5、z3、z2和z1)的BI值进行分析。结果 NERD组各个通道食管BI值均显著低于FH组 (P<0.001)，但均显著高于RE组 (P<0.001)。根据受试者工作特征曲线可得出区分NERD和FH的食管远端BI最佳截断值为2 415 Ω(灵敏度为79.7%，特异度为92.9%)。NERD及RE组的酸暴露时间(AET)均显著高于FH组；NERD组和RE组的AET差异无统计学意义(P>0.05)。NERD和RE中食管BI值均与AET呈负相关(r值分别为-0.649、-0.536，P<0.001)。结论 食管远端的BI值2 415 Ω可用于鉴别NERD和FH。GERD患者食管BI值降低与食管酸暴露程度相关。

胃食管反流病；功能性烧心；酸反流；食管24 h pH-阻抗监测；基线阻抗值

胃食管反流病(gastrointestinal reflux disease, GERD)以烧心、反酸等症状为主要临床表现，临床上常见类型有非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)、反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)和Barrett食管。其中NERD是GERD最常见的类型，在临床上常需要与功能性烧心(functional heartburn, FH)鉴别[1]，二者临床均以烧心为主要症状，普通白光内镜表现均无黏膜破损, 根据质子泵抑制剂(proton-pump inhibitor, PPI)的治疗效果在一定程度上可以鉴别NERD和FH，但因NERD对PPI疗效差，灵敏度和特异度均不高[2-3]。24 h食管pH-阻抗监测是鉴别NERD和FH的重要手段[4]，许多研究表明NERD和FH患者食管酸暴露时间(acid exposure time, AET)、反流症状指数(symptom Index, SI)及反流症状相关概率(symptom association probability, SAP)等各项指标均有显著性差异[5]。但食管基线阻抗(baseline impedance, BI)值有何应用价值研究不多。近年来，有少量研究显示RE患者的食管BI值降低[6]。还有国外学者Kandulski等[7]提出食管BI值2 100 Ω可以作为最佳截断值来鉴别NERD和FH。此最佳截断值是否可应用于中国NERD与FH患者的鉴别尚无相关研究，值得深入研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2014年10月-2016年6月于中国人民解放军总医院消化科门诊就诊的具有典型GERD症状的患者150例。所有受试对象均行常规胃镜检查、24 h食管pH-阻抗监测，并进行PPI试验。排除标准：Barrett食管、胃十二指肠溃疡、胸部和腹部手术史、怀孕和明显的重要脏器功能受损等。

该研究方案已经过中国人民解放军总医院伦理委员会审批，研究过程严格遵守伦理的相关规定，受试对象在入组前均被如实告知试验情况并自愿签署知情同意书。

1.2 操作方法

1.2.1 内镜检查：所用胃镜型号为日本奥林巴斯GIF 290，检查者均为有经验的消化内镜医师。试验前2周嘱患者停用影响胃酸分泌及胃动力的药物，检查当天空腹6 h以上。按照常规操作方法对受试者行胃镜检查，发现食管黏膜破损并除外Barrett食管和癌变等病变后记录为内镜阳性，即RE患者，食管无异常发现的记录为内镜阴性。

1.2.2 24 h食管pH-阻抗监测：受试者清晨空腹接受便携式24 h食管动态pH-阻抗监测仪(Sierra Scientific Instrument, SSI 美国)监测。 pH电极使用前先用pH 4.0 和7.0 的缓冲液校正。在食管测压定位食管下段括约肌(lower esophageal sphincter, LES)后，将阻抗-pH导管经鼻置于食管内，阻抗通道的中心位置分别位于LES上方3、5、7、9、15、17 cm处，pH电极位于LES上方5 cm处。监测过程中要求患者记录平卧、进餐、症状发作等事件的起止时间。受试者保持平时的饮食习惯和作息时间，餐间尽量避免频繁进食，并禁酸性食物和饮料。24 h监测结束后将数据导入计算机，采用AccuView软件进行分析。24 h食管pH-阻抗监测阳性结果定义为AET>4.2%，SAP≥95%， 或SI>50%。其中AET指食管内pH<4的时间占总监测时间的比例； SI表示pH<4时的反流症状次数占总症状次数百分比，当SI≥50%即认为是阳性，表示有酸反流，反映症状与酸反流的相关性； SAP指症状与酸反流的相关概率。患者夜间平卧时于1∶00 am、2∶00 am、3∶00 am 3 个时间点附近采集LES上方3 cm(z6通道)、5 cm(z5通道)、9 cm(z3通道)、15 cm(z2通道)和17 cm(z1通道)共5个通道的阻抗数据，注意避开吞咽或反流事件，计算每个整时间点附近一个连续稳定10 min的阻抗值的平均值，然后计算这3个时间点阻抗值的平均值即为BI值。

1.2.3 PPI试验：即PPI诊断性治疗，给予有GERD症状的患者标准剂量的奥美拉唑2周，对比用药前后症状变化从而做出判断的方法。用药后如症状改善明显，则支持酸相关的GERD诊断，如症状改善不明显，则考虑为FH等病变。

1.2.4 分组标准：RE组：有典型反酸、烧心症状，内镜下有食管黏膜破损并除外Barrett食管和癌变等病变者；NERD组：具有典型烧心症状，内镜阴性，pH-阻抗监测或PPI试验阳性者；FH组：有典型烧心症状，内镜阴性同时pH-阻抗监测阴性者。

2 结果

2.1 一般资料 纳入具有典型GERD症状的患者150例，因上消化道手术史、Barrett食管、溃疡、肿瘤等剔除28例，最终纳入符合标准的受试对象共122例。NERD组69例(男/女，31/38)，年龄(48±11.3)岁，BMI 为(25.2±4.3)kg/m2；RE组39例(男/女，15/24)，年龄(44±9.8)岁，BMI为(26.3±3.8)kg/m2；FH组14例(男/女，6/8))，年龄(47±13.6)岁，BMI为(24.2±2.9)kg/m2。三组性别、年龄、BMI比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2 24 h食管pH-阻抗监测分析

2.2.1 三组各通道的食管BI值：FH组5个通道的食管BI值均显著高于NERD组(P<0.001)； NERD组5个通道的食管BI值均显著高于RE组 (P<0.001)。三组食管近端(LES上方15、17 cm)BI值均显著高于食管远端(LES上方3、5 cm)(见表1)。

2.2.2 NERD组和FH组食管BI的最佳截断值: 根据ROC曲线可得，NERD和FH组在z6通道食管BI的最佳截断值为2 415Ω，曲线下面积为0.91，对应的灵敏度为79.7%(95%CI:0.39～0.86)，特异度为92.9%(95%CI: 0.47～0.92)，阳性预测值为98.2%(95%CI:0.53～0.83),阴性预测值为48.1%(95%CI:0.54～0.91)。

组别z1z2z3z5z6NERD组3072±11482945±11952999±14292078±12941383±1285RE组2601±9692376±10611915±11161277±1056965±908FH组3564±12283569±9994177±12724353±11183738±1323P值<0.0010.001<0.001<0.001<0.001

2.2.3 三组食管BI值与AET的关系：NERD组的AET显著高于FH组[9.4(4.45～25.6)%vs1.05(0.2～2.15)%，P<0.001]；RE组的AET显著高于FH组[10.5 (4.7～24.3)%vs1.05(0.2 ～ 2.15)%，P<0.001]；NERD组与RE组的AET比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2.4 食管AET与BI值的相关性分析：NERD组食管BI值与AET呈显著负相关(r=-0.649，P<0.001)；RE组食管BI值与AET 呈显著负相关(r=-0.536，P<0.001)；FH组食管BI值与AET无相关性(r=-0.403，P=0.238)(见图1～3)。

图1 NERD组食管BI值与AET相关性分析；图2 RE组食管BI值与AET相关性分析；图3 FH组食管BI值与AET相关性分析

Fig 1 Correlation analysis of Esophageal BI level and AET in NERD group; Fig 2 Correlation analysis of Esophageal BI level and AET in RE group; Fig 3 Correlation analysis of Esophageal BI level and AET in FH group

3 讨论

我们的研究发现GERD和FH患者食管BI值有显著性差异且我们进一步利用ROC曲线计算出最佳截断值为2 415 Ω，该值可用于临床上区分NERD和FH患者。这与德国Kandulski等的研究结果(2 100 Ω)稍有差别，进一步印证了食管BI值在鉴别NERD和FH患者中的应用价值。

虽然食管阻抗研究有近30年时间，但近几年才有少量研究关注到BI值在GERD中的应用。Martinucci等[8]研究发现NERD比FH患者的AET、反流次数、酸反流数量、近端反流次数均增加，而BI值降低。Kim 等[9]研究认为食管BI值降低与胃食管反流有关，尤其与酸反流有关。Kandulski等[7]研究则进一步发现食管远端的BI值可以区分GERD和FH，并且BI可以作为黏膜完整性的标记。

同样，本研究显示GERD患者(包括NERD和RE)近端食管(LES上方15、17 cm)BI值显著高于远端食管(LES上方3、5 cm)，这与Farre 等[10]研究结果一致，同时他们的研究指出GERD患者食管近端BI值与健康对照组比较无显著性差异。Kandulski等[7]认为食管近端不存在酸反流，所以食管近端的黏膜损伤可能与酸反流导致的黏膜侵蚀关系不大。本研究发现无论近端食管还是远端食管BI值在组间均有显著性差异，即FH组均显著高于NERD组和RE组，说明GERD患者在食管近端存在(弱)酸反流。同样，Kim等[9]研究表明RE患者不仅在有反流物腐蚀的食管远端BI值降低，而是所有通道的BI值均会降低。Farre研究小组在酸灌注实验中也证明了在食管远端进行酸灌注不仅可以引起食管远端酸暴露部位黏膜的损伤，而且也会引起近端食管非酸暴露区黏膜损伤[11]。

在食管炎或显微镜下食管炎形成的过程中，人们一致认为反流物中的酸是关键要素[12]，因此，Zhong等[13]推测食管BI值降低是酸损伤食管黏膜的结果。还有报道称酸反流扩大了GERD的疾病谱范围[14]，这使得学者们纷纷猜测RE患者比NERD患者食管BI值低是因为前者的酸暴露更严重；此外，研究表明NERD患者以酸反流和混合反流为主，FH患者则以非酸反流为主[15]，而反流物的理化性质与阻抗值相关，这说明酸反流在食管基线阻抗水平改变中起到重要作用。至于酸反流在食管黏膜损伤中的致病机制则众说纷纭，有学者认为反流物中的酸性物质对黏膜有直接腐蚀作用，反复的酸刺激使黏膜发生炎症[16-17]；也有学者认为反流物中的酸性物质刺激食管上皮细胞分泌的趋化因子进一步参与到黏膜损伤中[18]。最近研究表明GERD患者食管BI值降低与光学显微镜下细胞间隙增大(dilated Intercellular Spaces, DIS)有关，也与Clauclin-1和闭合蛋白的表达有关，这两种蛋白与紧密连接的结构完整性相关，在GERD患者中表达增加[19-20]。Farré等[21]认为反流物对黏膜的侵蚀作用外加其他致病因素可损伤黏膜的完整性，导致DIS，从而在黏膜没有肉眼损伤的情况下增加黏膜的渗透性。

食管BI值除了在NERD和FH的鉴别中有一定的应用价值，还可以增加pH-阻抗诊断GERD的敏感性。食管BI值还可能在鉴别食管高敏感中起作用。研究发现食管BI值可以将约33%的NERD患者与非GERD患者(如FH)区分开来，尤其是那些不存在病理性AET的NERD患者[22]。所以如果患者的AET和SAP正常却存在典型反流症状，则可以在pH-阻抗监测中加入BI值的评估，从而提高pH-阻抗监测诊断的敏感性。

在本研究中，我们利用z6通道的BI值绘制ROC曲线，计算出区分NERD和FH的最佳截断值为2 415 Ω，而且该值诊断NERD的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为79.7%、92.9%、98.2%、48.1%。Kandulski等[7]在德国人群中进行了食管远端(z6通道)BI值区分NERD和FH的的研究，其最佳截断值为2 100 Ω，灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为78.0%、71.0%、75.0%、75.0%。相比之下，我们的最佳截断值发现NERD患者和排除非NERD患者的能力均较高，除了其阴性预测值低于国外的指标。当然，所有这些差异不排除是种族差异、饮食习惯等因素造成[23-24]。

NERD与FH是在临床特点、发病机制和抑酸治疗效果等方面均不同的两种疾病[25]。目前有一些关于鉴别NERD和FH的研究，比如本课题组就曾应用自体荧光内镜(AFI内镜)来区分NERD和FH，其敏感度和特异度分别为90.5%、90.0%[26]。也有学者于有反流症状患者的食管下段作活组织病理学检查，进行组织学评估，根据有无显微镜下食管炎来区分二者，诊断的敏感度和特异度分别为74%、79%[27]。然而是否可以联合应用这些指标进行鉴别诊断还有待研究[28]。

本研究也存在一定的局限性。实验中未设置健康对照组，缺少对照组的BI值；同时本研究只是一个单中心研究，样本例数较少；目前，已有研究表明GERD患者食管BI值降低与光学显微镜下DIS有关，而本研究未能对微观黏膜的变化进行评估。

综上所述，这是第一个来自中国的关于用食管BI值来区分GERD和FH的研究，与西方的最佳截断值(2 100 Ω)相比，我们的结果略高(2 415 Ω)。在临床实践中，食管基线阻抗值可以考虑作为鉴别FH和NERD的一个指标。

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(责任编辑：马 军)

The application of esophageal baseline impedance levels in differentiating gastroesophageal reflux disease and functional heartburn

GUO Xiaoxu, LUO Xi, WANG Xiaoxiao, AI Jie, REN Suqin, WANG Weifeng, GUO Mingzhou, YANG Yunsheng

Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Objective To analyze the differences of esophageal baseline impedance (BI) levels between gastroesophageal reflux disease (GERD) and functional heartburn (FH), and find out the cut-off value for differentiating nonerosive reflux disease (NERD) from patients with FH.Methods A controlled study at the Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital from Oct. 2014 to Jun. 2016 was performed. One hundred and fifty patients were screened and 122 included in which 108 patients with GERD [ 69 had NERD, 39 had reflux esophagitis (RE)]and 14 patients with FH. All patients underwent esophagogastroduodenoscopy and 24-h multichannel intraluminal impedance and pH monitoring, as well as PPI test. Esophageal BI levels at 3, 5, 9, 15, and 17 cm above the lower esophageal sphincter (z6, z5, z3, z2, z1) were analyzed.Results The esophageal BI levels of both NERD group and RE group were lower than those of FH group, and the difference was statistically significant (P<0.001). A cut-off value of less than 2 415 Ω was suitable for the discrimination between NERD and FH with the sensitivity (79.7%) and specificity (92.9%). Patients with NERD had longer AET than FH (9.4vs1.05，P<0.001). Patients with RE had longer AET than FH (10.5vs1.05，P<0.001). But there was no significantly statistical difference of AET between NERD and RE. Esophageal BI level was negatively correlated with AET in NERD group (r=-0.649,P<0.001). Esophageal BI level was negatively correlated with AET in RE group (r=-0.536,P<0.001).Conclusion Esophageal BI of 2 415Ω at the distal esophagus can distinguish NERD from FH. The decrease of esophageal BI level in GERD is negatively correlated with esophagus acid exposure.

Gastroesophageal reflux disease; Functional heartburn; Acid reflux; Ambulatory 24 hours pH/impedance monitoring; Baseline impedance level

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.012

论著·食管相关疾病

郭晓旭，硕士研究生，研究方向：消化系统疾病。E-mail: 18813133959@ 163.com

王巍峰，医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师，研究方向：胃肠动力的基础和临床及消化内镜新技术。E-mail: wangphd126@126.com

R57

A

1006-5709(2017)05-0526-05

2017-01-20