白介素-10基因多态性与肠易激综合征遗传易感性关系的Meta分析

任海霞，罗和生，王 倩，马静静，唐勤彩，严 淋，陈 炜，全晓静

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

白介素-10基因多态性与肠易激综合征遗传易感性关系的Meta分析

任海霞，罗和生，王 倩，马静静，唐勤彩，严 淋，陈 炜，全晓静

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

目的 评价白介素-10(interleukin-10，IL-10)基因多态性与肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)遗传易感性的关系。方法 检索PubMed(-2016年10月)、Web of Science(-2016年10月)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)(-2016年10月)、万方数据库(-2016年10月)、维普数据库(-2016年10月)，应用Stata 11.0软件对各研究结果进行异质性检验和效应值合并。以病例组与对照组 IL-10各种基因模型的比值比(OR)为效应指标，Egger’s检验和Begg’s检验偏倚。结果 共 10 篇研究符合纳入标准，病例组1 147例，对照组1 304例。Meta 分析结果显示： IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位点多态性的基因型分布在病例组和对照组中差异均无统计学意义(P>0.05)；以地区为亚组进行分层分析，发现上述位点的多态性在不同地区差异也无统计学意义(P>0.05)。结论 IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位点基因多态性与IBS易感性无明显相关性。

白介素-10；肠易激综合征；基因多态性；Meta分析

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种常见的由多种因素共同引起的慢性胃肠功能紊乱性疾病,目前病因尚不明确。但诸多学者一致认为精神心理因素、内脏高敏感、胃肠动力异常、免疫异常、感染等多种因素参与了IBS的发病[1-4]。近年来，随着研究的不断深入，诸多研究[5]表明IBS患者存在着不同程度的低度炎症。而在炎症过程中，细胞因子发挥着重要作用，并且当前已有研究表明IBS患者存在多种细胞因子的异常[6]，如IL-8、IL-10、TNFα。有研究[7-9]表明IBS患者血清IL-10的水平较正常人低， IL-10可能参与了IBS 的发病。IL-10是一种重要的免疫调节因子，可以抑制多种促炎因子的合成，如IL-2、IL-3、TNFα、INFγ等。也有研究[9-11]报道，IL-10基因多态性与IBS的易感性高度相关。其机制主要表现在功能基因多态性影响宿主炎性反应强弱及炎症转归结果，最终改变其罹患IBS的风险。但同时我们也注意到前期的研究报道中针对不同人群同一基因相同位点的研究，不同学者得出的结论却不尽相同，如Lee等[12]对韩国人群研究认为IL-10-1082位点GG基因型与IBS易感性无关, 但Gonsalkorale等[13]对英国人群研究表明IL-10-1082位点GG基因型与IBS易感性有关。前期也有学者对这方面的信息做了Meta分析，但相同的基因位点, 不同的研究结论可能与环境因素及种族遗传变异有关,也可能与样本量大小有关。为更好地评价 IL-10的多态性与IBS易感性的关系, 本研究纳入了近几年新增的文献，采用Meta分析, 针对IL-10的基因多态性与IBS遗传易感性的关系，对2016年10月以前的资料进行分析，以期得到更加科学可信的结论, 并指导更深入的研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 检索PubMed(-2016年10月)、Web of Science(-2016年10月)、中国学术期刊全文数据(CNKI)(-2016年10月)、万方数据库(-2016年10月)、维普数据库(-2016年10月)。英文检索以“Interleukin 10”、“IL-10”、“irritable bowel syndrome”、“IBS”、“genepolymorphism”、“SNP”为主题词或关键词结合自由词并列检索, 中文检索以“白介素-10”“肠易激综合征”、“基因多态性”为主题词或关键词结合自由词并列检索, 并追查纳入文献的参考文献。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准：(1)以论著形式发表的随机病例对照研究；(2)必须有IBS组和对照组；(3)样本含量有明确说明，可获得等位基因频率和(或)基因型频率的数据, 各文献有综合的统计指标；(4)检测多态性位点的试验方法科学严谨；(5)文献中等位基因分布频率符合Hardy-Weinberg(H-W)遗传平衡定律。

1.2.2 排除标准：(1)没有足够数据可供提取的文献；(2)非中文和英文文献, 相同研究重复发表的仅纳入最近文献；(3)前瞻性研究；(4)会议摘要、评论，仅以文献形式报道且信息不全。

1.2.3 数据提取：由2位研究者独立阅读文题、摘要, 排除明显不符合纳入标准的试验后, 对可能符合纳入标准的试验进一步阅读全文, 以确定是否真正符合纳入标准, 并交叉核对, 对于难以确定是否纳入的试验, 通过讨论解决分歧。 数据提取由2位研究者独立完成。

1.2.4 文献质量评价：2位评价者采用STREGA标准，评价病例对照研究的质量：(1)样本量充分与否；(2)诊断标准清楚与否；(3)分组匹配情况如何；(4)对照组基因型分布是否符合H-W遗传平衡定律；(5)基因检测方法是否合理；(6)数据是否充分。每项记1分，总和≥3分的为文献质量可靠。

1.3 统计学处理 采用Stata软件包进行Meta分析，首先利用χ2检验对纳入研究进行异质性分析，当试验结果出现显著异质性(I2>50%)时，则使用随机效应模型;当试验结果无明显异质性(I2≤50%)时，则使用固定效应模型。用χ2检验计算对照组的基因分布是否符合H-W遗传平衡。若符合H-W平衡定律，则用合并效应值OR值和95%CI表示IL-10基因多态性与IBS易感性的相关性。然后运用 Egger’s检验和 Begg’s检验评估发表偏倚。此外，根据需要可按人种进行亚组分析。检验的水准为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索PubMed(-2016年10月)、Web of Science(-2016年10月)，排除重复文献后得到英文文献18篇，检索CNKI、万方数据库、维普数据库去除重复文献后得到6篇中文文献。英文文献剔除2篇重复发表、4篇基因型频率等资料不全、1篇因语言不通的韩国语文献，剔除3篇功能性消化不良结果合并统计，最终纳入统计文献9篇； 中文文献剔除资料相同并在英文数据库和1篇与期刊数据重复的学位论文，最终纳入统计文献3篇。其中有5篇同时研究了IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位点的多态性与IBS易感性的关系，1篇关于IL-10-592位点的基因多态性与IBS易感性的分析，7篇同时研究了IL-10-1082、IL-10-819位点的基因多态性与IBS易感性。经H-W平衡检测，有2项研究[14-15]的对照组基因分布不符合孟德尔遗传定律，故不纳入研究。总计纳入文献10篇，IBS患者1 147例，对照人群1 304名，被纳入Meta分析的文献中数据的描述如表1所示。

2.2 文献质量评价 文献质量评价结果显示：各纳入研究对IBS的诊断均交待清楚、基因检测方法合理、数据完整、分组匹配良好、组间可比性良好、样本量充足。整体纳入研究的质量良好。

2.3 各位点基因型分布 每组病例对照研究中各位点基因型分布如表2～4所示。

2.4 各组病例对照位点基因频率分析结果

2.4.1 IL-10-1802位点基因型频率分析： 9篇文献[11-12,15-21]分析了IL-10-1802位点基因型频率。I2<50%，无明显异质性，采用固定效应模型。对该位点的纯合子模型、杂合子模型、显性及隐性模型均进行了Meta分析，结果显示：纯合子模型(GGvsAA)：OR=1.02，95%CI：0.87～1.19，P=0.817)；杂合子模型(GAvsAA)：OR=1.06，95%CI：0.83～1.36，P=0.620)；显性模型：(GG+GAvsAA)：OR=1.02，95%CI：0.89～1.16，P=0.798)；隐性模型(GGvsAA+GA)：OR=0.97，95%CI：0.83～1.13，P=0.678)。由此可见IL-10-1082 位点在上述4种基因模型下其多态性与IBS的易感性无相关性。根据地区分亚组，发现亚洲人、欧洲的 IL-10-1082 位点多态性与IBS易感性无相关性(见图1)。

表1 纳入研究的文献的一般情况

Tab 1 The general data of included studies

纳入文献年份地区基因分型法 IBS诊断标准 病例总数对照总数对照来源 H-W平衡检测χ2值P值Santhosh等[15]2010IndiaPCR-SSPRomeⅡ2320健康志愿者0.1310.717Lee等[12]2010KoreanPCR-RFLPRomeⅢ9488一般人群0.0010.977姜英杰等[22]2010中国PCR-RFLPRomeⅢ312325健康志愿者1.2910.256Schmulson等[16]2013MexicoARMS-PCRRomeⅡ4295健康志愿者2.2270.136vanderVeek等[17]2005NetherlandPCR-RFLPRomeⅡ111162临床病例0.1400.708Barkhordari等[11]2010IranPCR-SSPRomeⅢ65140临床病例4.1390.042

续表1

纳入文献年份地区基因分型法 IBS诊断标准 病例总数对照总数对照来源 H-W平衡检测χ2值P值纪昌林等[21]2011中国PCR-RFLPRomeⅢ313281健康志愿者0.1730.678王邦茂等[18]2006中国ARMS-PCRRomeⅡ4341一般人群0.0210.885Shiotanic等[20]2013JapanPCR-RFLPRomeⅢ5050健康志愿者0.1290.720Hua等[19]2013中国PCR-RFLPRomeⅡ94102健康志愿者1.4640.226

表2 IL-10-1082位点各基因型分布情况

Tab 2 Genotype distribution of IL-10-1082 loci

纳入文献GG基因型病例对照GA基因型病例对照AA基因型病例对照等位基因G病例对照等位基因A病例对照Santhosh等[15]00431917434237Lee等[12]01161778701619172157Schmulson等[16]4172753142235875597vanderVeek等[17]294557832534115173107151Barkhordari等[11]21252751253569976181王邦茂等[18]00453936458277Shiotanic等[20]006250486210698Hua等[19]20878495127176197纪昌林等[21]0235282782513532591530

表3 IL-10-819位点各基因型分布情况

Tab 3 Genotype distribution of IL-10-819 loci

纳入文献CC基因型病例对照CT基因型病例对照TT基因型病例对照等位基因C病例对照等位基因T病例对照Santhosh等[15]351496620192621Barkhordari等[11]31713457112961993681王邦茂等[18]471018291618326850Shiotanic等[20]602324272635247776Hua等[19]116404643506258126146纪昌林等[21]3225121143160113185193441369

表4 IL-10-592位点各基因型分布情况

Tab 4 Genotype distribution of IL-10-592 loci

纳入文献AA基因型病例对照AC基因型病例对照CC基因型病例对照等位基因A病例对照等位基因C病例对照Santhosh等[15]7212114726152025姜英杰等[22]1751501041483327454448170202Barkhordari等[11]11234573071368194199王邦茂等[18]291610184768501832Hua等[19]435040461161261466258

图1 IL-10-1082位点基因多态性与IBS易感性关系Meta分析森林图 A： GGvsAA；B： GAvsAA；C： GG/GAvsAA；D： GGvsAA/GA

Fig 1 The forest plot of association between polymorphism of IL-10-1082 gene and susceptibility of IBS A: GGvsAA; B: GAvsAA; C: GG/GAvsAA; D: GGvsAA/GA

2.4.2 IL-10-819位点基因型频率分析：6篇文献[11,15,18-21]研究了该位点且纳入了研究，异质性检验发现，纳入 Meta 分析的 6个研究间无明显异质性(I2<50%)，故采用固定效应模型。对该位点的纯合子模型、杂合子模型、显性及隐性模型均进行了Meta分析，结果显示：纯合子模型(CCvsTT)：OR=0.96，95%CI： 0.75～1.22，P=0.730；杂合子模型(CTvsTT)：OR=0.97，95%CI：0.77～1.21，P=0.777；显性模型(CC+CTvsTT)：OR=0.99，95%CI：0.84～1.17，P=0.913；隐性模型(CCvsTT+CT)：OR=1.13，95%CI： 0.91～1.40，P=0.277。IL-10-819位点这4种基因模型的多态性与IBS的易感性之间均无相关性(见图2)。

图2 IL-10-819位点基因多态性与IBS易感性关系Meta分析森林图 A： CCvsTT；B： CTvsTT；C： CC+CTvsTT；D： CCvsTT+CT

Fig 2 The forest plot of association between polymorphism of IL-10-819 gene and susceptibility of IBS A: CCvsTT; B: CTvsTT; C: CC+CTvsTT; D: CCvsTT+CT

2.4.3 IL-10-592位点基因型频率分析：有5篇文献[11,15,18-19,22]研究了该位点且纳入了研究，异质性检验发现，纳入的5项研究间无明显异质性(I2<50%)，故采用固定效应模型。对该位点的纯合子模型、杂合子模型、显性及隐性模型均进行了Meta分析，结果显示：纯合子模型(CCvsAA)：OR=1.02，95%CI：0.72～1.45，P=0.894；杂合子模型(CAvsAA)：OR=0.82，95%CI：0.66～1.03，P=0.087；显性模型(CC+CAvsAA)：OR=0.88，95%CI：0.72～1.07，P=0.190；隐性模型(CCvsAA+CA)：OR=1.05，95%CI：0.76～1.44，P=0.789。该位点基因多态性与IBS遗传易感性无相关性(见图3)。

2.5 发表偏倚分析 IL-10基因的3个位点的4种基因模型 Meta分析Egger’s回归法和Begg’s秩相关法提示均不存在发表偏倚(见表5～7、图4～6)。

图3 IL-10-519位点基因多态性与IBS易感性关系Meta分析森林图 A: CCvsAA; B: CAvs AA; C: CC+CAvsAA; D: CCvsAA+CA

Fig 3 The forest plot of association between polymorphism of IL-10-519 gene and susceptibility of IBS: a Meta-analysis A: CCvsAA; B: CAvsAA; B: CC+CAvsAA; D: CCvsAA+CA

表5 IL-10-1082基因多态性与IBS遗传易感性的Meta分析

Tab 5 Meta-analysis of the polymorphism of IL-10-1082 and susceptibility of IBS

基因模型关联性检测OR(95%CI)P值异质性检测I2(%)P值发表偏倚检测P值(Bgger’s)P值(Egger’s)GGvsAA1.02(0.87～1.19)0.81701.000.0290.215GAvsAA1.06(0.83～1.36)0.62001.000.7540.224GG+GAvsAA1.02(0.89～1.16)0.79801.000.3480.638GGvsAA+GA0.97(0.83～1.13)0.67800.770.9170.648

表6 IL-10-819基因多态性与IBS遗传易感性的Meta析

Tab 6 Meta-analysis of the polymorphism of IL-10-819 and susceptibility of IBS

基因模型关联性检测OR(95%CI)P值异质性检测I2(%)P值发表偏倚检测P值(Begg’s)P值(Egger’s)CCvsTT0.96(0.75～1.22)0.7300.00.7160.4520.367CTvsTT0.95(0.77～1.21)0.7770.00.9460.7070.679CC+CTvsTT0.99(0.84～1.17)0.9130.00.9910.4520.432CCvsTT+CT1.13(0.91～1.40)0.27717.80.2980.7070.199

表7 IL-10-592基因多态性与IBS遗传易感性的Meta析

Tab 7 Meta-analysis of the polymorphism of IL-10-592 and susceptibility of IBS

基因模型关联性检测OR(95%CI)P值异质性检测I2(%)P值发表偏倚检测P值(Begg’s)P值(Egger’s)CCvsAA1.02(0.72～1.45)0.8940.00.3600.8060.394CAvsAA0.82(0.66～1.03)0.0870.00.4441.0001.000CC+CAvsAA0.88(0.72～1.07)0.1900.00.4860.8060.741CCvsAA+CA1.05(0.76～1.44)0.7898.90.3550.4620.576

图4 IL-10-1082位点基因型发表偏倚 A:GG vs AA; B: GA vs AA; C: GG+GA vs AA; D: GG vs AA+GAFig 4 The publication biases of IL-10-1082 loci A: GG vs AA; B: GA vs AA; C: GG+GA vs AA; D: GG vs AA+GA

图5 IL-10-819位点发表偏倚 A：CC vs TT；B：CT vs TT；C： CC+CT vs TT；D：CC vs TT+CTFig 5 The publication biases of IL-10-819 loci A: CC vs TT; B: CT vs TT; C: CC+CT vs TT； D: CC vs TT+CT

图6 IL-10-592 位点发表偏倚 A：CC vs AA；B：CA vs AA；C：CC+CA vs AA；D：CC vs AA+CAFig 6 The publication biases of IL-10-592 A: CC vs AA; B: CA vs AA; C: CC+CA vs AA; D: CC vs AA+CA

3 讨论

IBS的发病是多因素共同作用的结果，其中炎症及黏膜免疫系统激活可能起重要作用[23]。IL-10作为重要的免疫调节因子，在肠道炎症反应中起重要作用。IL-10基因位于第1号染色体上，1q31～1q32区域，为47 KDa基因片段，研究显示IL-10启动子区域存在多态性。

IL-10-1082、IL-10-819及IL-10-592位点的多态性与IL-10的产量有关。 IL-10-1082(A/A)及IL-10-819(T/T)基因型, 可致IL-10细胞因子分泌量少，与炎症性肠病特别是溃疡性结肠炎密切相关[24]。

前期有Meta分析显示IBS患者IL-10-592位点A等位基因和IL-10-819位点T等位基因频率明显高于对照组，患者IL-10-592位点携带A等位基因和IL-10-819位点携带T等位基因的个体比不携带该基因的个体罹患IBS危险性高，西方人种IL-10-1082位点GG型基因与IBS遗传易感性相关[25]。但因为Meta 分析最显著的特点是加大样本量，有效提高研究结果的检验效能。本次我们的Meta分析纳入了近期研究，分析结果显示IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位点基因的多态性与IBS的遗传易感性无相关性。并且我们根据不同的地区分亚组进行分析，仍未发现相关性。针对这一结果，我们通过依次排除单个文献后 Meta分析结果进行敏感度分析，敏感度分析剔除单个研究并未对合并综合效应量产生影响，提示 Meta 分析结果相对稳定;发表偏倚是影响 Meta 分析的结论可靠性的重要因素之一，本研究运用 Begger’s 回归分析及 Egger’s 检验发现Meta分析还存在明显偏倚，提示结果可靠。得出与前期Meta分析不同结果的原因可能有以下几点：(1)IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位点基因的多态性确实与IBS遗传易感性无相关性；(2)多个位点共同作用，并非其中某一个位点的多态性单独作用；(3)纳入Meta分析的研究的标准不同，前者未剔除不符合孟德尔遗传定律的研究；(4)基因模型选择不同。

本研究虽然系统科学地设计了研究方案，然而，本研究仍旧存在一定的局限性：(1) 虽然发表偏倚在此研究中差异并无统计学意义，但并不能排除发表偏倚仍然存在的可能；(2)排除了部分基因型频率等数据不完整的文献，可能导致选择偏倚；(3) IBS同时受多种因素影响，由于原始数据的缺乏，性别、年龄等因素无法控制，同时纳入的研究大多为亚洲人群，不便于分亚组进行分析。基 于 上 述 研 究 结 果，可 以 认 为 IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592 位点多态性可能与IBS遗传易感性不相关。然而，受研究数量所限，仍需开展更多高质量、大样本，包括不同种族群体、不同性别的针对 IL-10-1082、IL-10-819、IL-10-592位点多态性和IBS易感性之间关系的研究，以进一步验证上述位点基因多态性与IBS易感性的关系。

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(责任编辑：陈香宇)

Association between polymorphism of IL-10 and susceptibility of irritable bowel syndrome: a Meta-analysis

REN Haixia, LUO Hesheng, WANG Qian, MA Jingjing, TANG Qincai, YAN Lin, CHEN Wei, QUAN Xiaojing

Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

Objective To explore the association between the polymorphism of IL-10 and the susceptibility of irritable bowel syndrome (IBS).Methods A meta-analysis was performed to analyze the association between polymorphism of IL-10-1082, IL-10-819, IL-10-592 and the susceptibility of IBS.Results Ten original studies with a total of 2 451 subjects (1 147 patients and 1 304 controls) were entered the final data combination. There were no significant differences in genotype distribution of the three genetic loci (IL-10-1082, IE-10-819, IL-10-592) between case group and control group (P>0.05), the same results were obtained based on regional subgroup analysis.Conclusion There is no significant association between the polymorphism of IL-10-1082, IL-10-819, IL-10-592 and the susceptibility of IBS.

IL-10; Irritable bowel syndrome; Genetic polymorphism; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.008

任海霞，在读博士生，E-mail:haixiaren123@163.com

罗和生，教授，博士生导师，研究方向：消化系统疾病的基础与临床。E-mail:xhnk@163.com

R574.4

A

1006-5709(2017)05-0506-08

2016-11-14