以肠道菌群为靶点治疗肠易激综合征的研究进展

赵 萌,李 岩

1.中国医科大学第二临床学院，辽宁 沈阳 110013； 2.中国医科大学附属盛京医院消化内科

以肠道菌群为靶点治疗肠易激综合征的研究进展

赵 萌1,李 岩2

1.中国医科大学第二临床学院，辽宁 沈阳 110013； 2.中国医科大学附属盛京医院消化内科

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种病因不明的功能性肠病，主要表现为腹痛和排便习惯的改变。肠道菌群紊乱是IBS的重要发病原因之一，通过粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)、补充益生菌、艾灸刺激调节肠道菌群和根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)均能对IBS的症状起到缓解作用。本文就IBS、肠道菌群紊乱和以肠道菌群为靶点治疗IBS的研究进展作一概述。

肠易激综合征；治疗；肠道菌群；粪菌移植；益生菌；幽门螺杆菌

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种非器质性胃肠功能紊乱性疾病，根据罗马Ⅳ标准，IBS的诊断需在反复腹痛(腹痛发作至少1 d/周)的基础上再加上如下两条以上的临床症状：(1)腹痛与排便相关；(2)伴随排便频率的改变；(3)伴随粪便形状的改变。每个典型症状的持续时间需至少3个月，其中首发症状需持续至少6个月[1]。

1 IBS的流行病学、临床特点和发病机制

IBS发病率在世界范围内都相当可观，在西方国家，其发病率为15%～20%，占胃肠病门诊的20%～50%，在我国，IBS患者占胃肠病门诊的30%～50%。其流行病学调查显示，城市发病率高于乡村，青壮年的发病率高于其他年龄，脑力工作者的患病率高于其他职业，其高峰集中在41～50岁的中老年女性[2]。西方国家以便秘型为主，而我国主要是腹泻型。

目前IBS的发病机制尚不明确，是一种多因素疾病，可能与以下几点有关：(1)胃肠动力学异常；(2)内脏感觉异常[3]；(3)肠道感染，Neal等[4]研究发现544例细菌性胃肠炎追随6个月后25%发生肠功能紊乱，其中年轻女性发病率较高。北京协和医院[5]报道痢疾、肠炎后IBS发生率为14.6%，较对照组增长了0.8%；(4)小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)[6-7]，以腹泻、腹胀、营养吸收不良及小肠动力异常为主要表现，其原因在于远端肠道菌群移位进入小肠；(5)精神心理因素，IBS对各种刺激反应超常，常见于焦虑、抑郁及神经质等精神状态。

2 肠道菌群

2.1 正常菌群的生理作用 人体肠道内的微生物中，细菌[8]占99%以上，总数多达100万亿，种类超过1 000种。肠道菌群是一个庞大而又复杂的微生态系统，其生理意义主要表现在以下5个方面：(1)菌群屏障作用；(2)影响黏膜免疫；(3)促进免疫器官的生长发育，启动免疫应答反应；(4)激活免疫因子，从而增强免疫功能，提高宿主的抗病能力；(5)益生菌可干预细胞免疫，刺激人体产生免疫应答。

2.2 肠道微生态紊乱与IBS IBS患者肠道功能紊乱，不同地域的患者肠道菌群紊乱的模式与程度均有不同[9]，肠道微生态平衡被打破主要体现在肠道微生物种类和数量上的改变，处于有益菌减少，有害菌增加的失衡状态[10]，这种失衡状态可导致肠屏障功能残缺，腹痛、腹部不适、肠鸣等症状随之而来[11]。IBS患者肠道微生态变化主要表现在以下5个方面[12]：(1)肠道中优势菌群数量减少；(2)肠道中微生物群多样性及稳定性被破坏；(3)有益菌如乳酸杆菌和双歧杆菌数量减少，而有害菌属如大肠菌群和拟杆菌属数量增加；(4)腹泻型IBS较便秘型IBS患者的肠道微生态结构和数量变化更显著；(5)腹泻型IBS与其他腹泻型疾病肠道微生态改变有一定相同之处。Borody等[13]对便秘型IBS患者肠道菌群分析后发现，肠道内硫酸盐还原菌及便秘相关的甲烷生成菌数量均增加。Saulnier等[14]通过对22例IBS患儿的粪便进行16SrDNA测序分析发现，与健康儿童相比，IBS患儿γ变形菌门含量显著增多；类瘤胃球菌属与IBS所引发的肠道功能紊乱密切相关；另外，IBS患儿疼痛发作频率随Alistipes属细菌丰度的增加而增加。Si等[15]对25例IBS患者和25名健康对照者的粪便细菌研究发现，B/E值<1，IBS患者粪便中双歧杆菌比例明显降低，而大肠杆菌比例显著升高。Malinen等[16]通过实时PCR技术比较IBS患者与健康对照者粪便细菌的组成，发现腹泻型IBS患者粪便中乳酸杆菌数量减少，便秘型IBS患者韦荣球菌数量增多，且两种IBS患者粪便中的梭状芽胞杆菌和双歧杆菌数量均显著低于健康对照者。动物实验[17]证实，肠道菌群紊乱可使乳酸杆菌NCC2461的分泌产物减少，进而引起内脏敏感性增加。Jeffery等[18]发现IBS患者肠道菌群组成结构发生改变，表现为种类减少及拟杆菌门数量减少。Shukla等[19]研究发现不同亚型IBS其菌群紊乱的模式不同，其中铜绿假单胞菌数量的增多在IBS患者肠道菌群中更常见。

3 以肠道菌群为靶点治疗IBS的几种方式

3.1 粪菌移植 医学上，移植的粪菌来自健康供者，移植到患者胃肠道内帮助其纠正紊乱的肠道菌群和重建正常的肠道微生态。可通过保留灌肠、经鼻胃管、胃镜和自控式灌肠等方式将功能粪菌移植。粪菌移植可以从朋友或亲人中指定供者，也可以从机构获得健康供者的粪便。这种从健康供者到患者的粪菌移植，避免了亲属之间粪菌移植的隐患[20]，如相似的基因、相似的环境易感性。在中国古代，东晋时期的葛洪率先记载了用动物粪便治疗人类疾病，“驴矢，绞取汁五六合，及热顿服，立定”明代李时珍在《本草纲目》也记载了口服粪水治疗严重腹泻、发热、呕吐和便秘等疾病。Borody等[21]首次将粪菌移植用于对55例IBS患者的治疗，其中20例治愈，治愈率达36%，但是，此研究的不足在于受试IBS患者中包括炎症性肠病患者和艰难梭菌感染的患者，因此，其研究结果并未表明用粪菌移植在治疗这三种疾病中有效程度的区别。Borody等[22]又将粪菌移植用于对300例传统疗法无效的腹泻型IBS的治疗，其结果表明患者腹痛和腹泻都有所缓解。Pinn等[23]研究表明，将粪菌移植用于治疗难治性IBS，70%的IBS患者粪菌移植治疗后症状都有所改善。相比于炎症性肠病，特定目标菌群移植治疗IBS效果不如IBD显著，但确实是值得考虑的一种治疗手段[24]。关于中国患者对粪菌移植的接受程度，调查研究表明，中国患者普遍能够接受粪菌移植这种治疗方式[25]。

3.2 补充益生菌 益生菌是一种定植在宿主体内，用以调节体内菌群生态平衡，从而促进宿主健康生活的具有明确名称的微生物。主要是各种双歧杆菌、乳酸杆菌等，人体健康不可或缺，可以合成各种维生素，参与食物的消化，促进肠道的蠕动，抑制治病菌群的生长，分解有害、有毒的物质。此外，益生菌不仅能刺激造血，而且也能增强成熟细胞的功能[26]。人体的健康和肠道内的益生菌群结构息息相关。研究发现，补充益生菌能够改变肠道菌群的构成与数量[27-28]，单一低剂量短疗程可明显缓解IBS的肠道症状[29]。朱丽明等[30]通过对158例腹泻型IBS患者的研究表明，美常安(枯草杆菌、屎肠球菌二联活菌)和培菲康(双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌三联活菌)可以减轻腹泻型IBS的临床症状，改善生活质量，并且益生菌组的不良反应与安慰剂对照组不良反应并无显著性差异。杨文伟等[31]对84例IBS患者的研究表明，双歧杆菌四联活菌片治疗IBS疗效确切，其通过抑制IBS患者血清P物质的释放和促进神经肽Y的释放，纠正脑-肠轴中兴奋性与抑制性物质的比例失调密切相关。高宇等[32]对120例IBS患者的研究表明，益生菌结合行为干预疗效较好，且能促进免疫功能的提高，缓解患者焦虑与抑郁的情绪，提高生活质量。此外，Aizawa等[33]近年研究进一步证实双歧杆菌和乳酸杆菌减轻IBS患者抑郁情绪。然而并不是所有益生菌都能对IBS起到缓解症状的作用，Kruis等[34]研究了Escherichia coli Nissle 1917对IBS的治疗效果，结果显示IBS患者的症状缓解率和生活质量并无明显提高。

3.3 艾灸刺激 艾灸是一种中医疗法，是中国古代治疗疾病的手段，将燃烧后的艾条悬灸于人体特定的穴位，从而通过局部温热刺激效应和经络调节治疗疾病。王树东等[35]对大鼠肠道菌群失调的研究发现，艾灸不同部位的募穴可以选择性调整肠道优势益生菌，艾灸关元穴可使双歧杆菌和乳酸杆菌数量增加，艾灸天枢穴可使肠杆菌和肠球菌数量增加，从而调整菌群治疗肠道疾病。但此治疗在人体尚需进一步证实。罗三娇等[36]将95例腹痛腹泻型IBS患者随机分为治疗组和对照组，治疗组采用艾灸结合舒特治疗，对照组采用得舒特治疗，结果表明艾灸结合得舒特能显著提高治疗IBS的疗效。潘彩虹[37]选取了68例IBS患者，均分两组，对照组只用参苓白术散加味治疗，观察组加以艾灸治疗，结果表明，观察组有效率显著高于对照组，且复发率显著低于对照组，两组试验结果差异均具有统计学意义。包春辉等[38]研究表明，灸法可能通过调节肠道菌群的机制，对IBS患者无论是腹泻型还是便秘型都有良好的阵痛效果，可改善患者的生活质量。

3.4 根除H.pyloriH.pylori是一种有鞭毛的螺旋状微需氧菌，革兰氏染色阴性，经粪-口途径或口-粪途径传播。发达国家H.pylori感染率约30%，在包括我国在内的发展中国家，其感染率达50%以上。H.pylori感染与胃和十二指肠溃疡的发病密切相关。Gerards等[39]对31例IBS患者的H.pylori感染率进行了调查，研究表明，感染H.pylori的IBS患者其内脏敏感性高于未感染H.pylori的IBS患者。而Reshetnikov等[40]对439例青少年IBS患者的研究表明，H.pylori的感染与IBS无关。黎志军[41]对功能性消化不良患者根除H.pylori治疗前后的各种症状进行了对比分析，结果发现根除H.pylori后患者功能性消化不良症状明显改善。吕飒美[42]在2015年研究发现肠易激组H.pylori的感染率高达62.5%，而对照组仅为45.5%，差异有统计学意义，然而H.pylori的感染与IBS的分型并无显著相关性。叶天利[43]研究发现，功能性消化不良与H.pylori感染存在明显的关系，在治疗功能性消化不良时，根除H.pylori是不错的选择。综上，根除H.pylori对IBS的治疗价值还需进一步研究。

目前IBS发病机制并不确切，上述诸多研究表明IBS患者普遍存在肠道菌群的紊乱，以肠道菌群为靶点调整肠道菌群结构和重建肠道微生态能够确实缓解IBS的症状，但是也存在诸多问题，如，粪菌移植治疗IBS的论证不够充分，是否能作为常规治疗手段还未有定论，艾灸治疗缺乏大样本的讨论，并且每种治疗方式都缺乏一定的特异性和个体化，随着内镜技术和分子生物学技术的发展，未来研究应着手于了解IBS患者肠道菌群的具体改变及其致病作用，以综合化、个体化的治疗达到临床最佳治疗效果。

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(责任编辑：陈香宇)

Progress of intestinal flora in treatment of irritable bowel syndrome

ZHAO Meng1, LI Yan2

1.Department of Second Clinical College, China Medical University, Shenyang 110013; 2. Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital, China Medical University, China

Irritable bowel syndrome (IBS) is a common chronic functional gastrointestinal disorder with unclear pathogenesis. It is characterized by abdominal pain and change of bowel evacuation habits. Studies have shown that intestinal flora disorder acts an important role of its pathogenesis. Symptoms can be alleviated by fecal microbiota transplantation, adding probiotics, aijiu therapy and obliterating Helicobacter pylori. This article reviewed the progress of the treatments of IBS by modulating intestinal flora.

Irritable bowel syndrome; Therapy; Intestinal flora; Fecal microbiota transplantation; Probiotics; Helicobacter pylori

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.003

赵萌，在读本科生，E-mail：351525991@qq.com

李岩，教授，主任医师，研究方向：肠道微生态。E-mail：yanli0227@126.com

R574.4

A

1006-5709(2017)05-0487-04

2016-08-15