拉莫三嗪添加-替换治疗丙戊酸无效的癫痫临床疗效观察

黄刚

（河南省漯河市中心医院 神经内科，河南 漯河 462000）

癫痫是临床一种呈渐进性发展的神经系统疾病，随着疾病发展发病次数上升以及发作时间的延长，会逐渐造成患者丧失生活能力，从而无法正常判断外界情况，不仅对患者自身工作﹑生活造成严重影响，同时也会造成对社会﹑家庭的困扰[1]。疾病以老年人多发，且随着年龄增加，疾病发生几率上升，该病致病机制﹑病因较为复杂，目前主要以药物控制疾病发展﹑改善症状，其中卡马西平﹑丙戊酸﹑地西泮及苯巴比妥为临床疾病治疗常用药。尤其丙戊酸属于临床广谱抗癫痫药，其对各种类型癫痫均有较好的治疗效果，但仍有部分患者在用药后无法有效控制疾病，对于这类患者是进行替换治疗还是添加治疗，临床尚未有统一定论，但有学者认为在丙戊酸单药治疗失败后替换其他药物治疗效果不理想，应联合用药治疗[2]。本院观察2014年11月‐2017年2月75例丙戊酸治疗无效者行拉莫三嗪添加-替换治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以本院住院部2014年11月‐2017年2月收治的75例丙戊酸治疗无效癫痫者为研究对象。纳入标准：患者出现突发意识丧失﹑肌肉僵直﹑抽搐﹑肌阵挛﹑猝倒及肢体下坠等表现，出现不自主﹑无意识的动作，符合临床癫痫诊断标准[3]；患者经检查无颅脑肿瘤﹑心脑血管疾病及颅脑外伤；患者年龄18岁以上；使用最大剂量丙戊酸治疗3 个月症状无改善，可配合治疗有良好依从性。排除标准：患者经检查发现全身代谢性疾病﹑内分泌疾病，对治疗药物有禁忌证者；有言语障碍﹑精神疾病史者；临床治疗不全者。患者病程7 个月 ～25个月，平均（14.7±3.6）个月，年龄最大者为75岁，最小者36岁，平均（48.3±5.2）岁；其中女32例，男43例，复杂性发作8例﹑部分性发作25例﹑强直-阵挛性发作7例﹑继发全面性发作35例，本次研究经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法

入院在相关检查确诊疾病后，开始第一阶段治疗，即联合用药，给予丙戊酸钠片（批准文号：国药准字H19983059产品规格：0.2 g，山东仁和堂药业有限公司）25 mg/kg，每日2次，同时给予拉莫三嗪片（批准文号：国药准字H20050596产品规格：25 mg，三金制药有限责任公司）12.5 mg/ kg口服，注意用药剂量控制在100～200 mg/d，后逐渐添加剂量，根据患者具体情况严格按照说明书进行调整，上述剂量持续用药12周结束后空腹抽取3 ml静脉血，检查拉莫三嗪血药浓度，评估患者癫痫控制效果。在治疗20周后对癫痫发作程度控制者可逐渐减少丙戊酸剂量，每2周减少原剂量的1/4，在8周后停止使用丙戊酸药物，转变为仅使用拉莫三嗪治疗，若减少剂量期间患者出现癫痫发作，可恢复丙戊酸开始剂量，对癫痫未完全控制者维持当前治疗，并加用其他抗癫痫药物。在治疗28周后以维持剂量行拉莫三嗪单药治疗，且连续用药12周，在疗程结束后次日清晨空腹抽取3 ml静脉血，检查拉莫三嗪血药浓度，评估患者癫痫控制效果。

1.3 观察指标

评估联合用药﹑拉莫三嗪单药治疗患者癫痫控制效果，比较两个阶段用药前后患者拉莫三嗪血药浓度，对治疗期间用药安全性情况进行统计﹑分析。

1.4 疗效评价

疗效评判标准[4]：治愈显效：用药后患者症状消失，且半年内几乎无发病。恢复良好：患者症状明显改善，且与治疗前比较发病次数减少率大于75%。有所改善：患者症状部分缓解，发病次数减少率大于50%。无进展：患者病情无改善或病情加重，癫痫治疗无效。

1.5 统计学方法

采用SPSS 15.0对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，计量资料比较采用t检验；计数资料以百分比（%）表示，计数资料比较采用χ2检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两个治疗阶段联合用药、单药癫痫控制效果评估

联合用药癫痫控制率为90.7%，明显高于单药治疗的80.0%（P ＜0.05），联合用药更利于疾病有效控制，见表1。

表1 不同阶段症状改善效果评估 例

2.2 不同治疗阶段患者体内拉莫三嗪血药浓度情况

联合用药阶段患者体内药物血药浓度为（8.57±2.46）μg/ml，使用单药治疗阶段药物血药浓度为（3.74±1.06）μg/ml，联合治疗阶段患者药物血药浓度显著高于单药治疗（t =12.188，P ＜0.05）。

2.3 治疗期间不良反应情况统计

本次治疗期间有14例患者出现不良反应，发生率为18.7%，患者治疗期间未发生严重反应，临床出现的不良反应均为轻度反应，未经处理可自行消失，其中联合用药阶段有9例出现症状，包括皮疹2例﹑头晕1例﹑ 全身乏力2例﹑恶心2例﹑食欲减退2例，发生率为12.0%（9/75）；单药治疗阶段有5例出现症状，包括皮疹1例﹑全身乏力1例﹑头晕1例﹑恶心2例，发生率为6.67%（5/75），不同用药治疗阶段患者不良反应情况比较差异无统计学意义（χ2=0.060，P＞0.05）。

3 讨论

癫痫是一种发病骤然﹑危害性大的慢性疾病，其病因﹑发病机制复杂，神经递质及其细胞异常﹑离子通道异常为疾病发生的主要机制。若不及时治疗随着疾病发展，发作次数增加﹑发作持续时间延长，长期疾病频繁发作会对患者生活﹑工作﹑智力均造成严重影响。有研究表明人体中枢神经在癫痫发作时会受到损害，若不及时对疾病进行控制，减少发作次数，杏仁核﹑海马体﹑大脑皮层及丘脑均会受到影响出现不可逆细胞损害，造成患者智力下降﹑记忆障碍﹑认知障碍，且逐渐丧失工作﹑生活能力。同时疾病会造成患者性格改变，出现焦虑﹑自卑等不良情绪，并逐渐转变为心理疾病，若未及时发现患者有自杀倾向。目前临床癫痫控制多采用药物治疗，相关研究统计70%患者在经正规药物治疗后疾病是可控的，且经2～5 年治疗后，约50%患者疾病可治愈，其中作用强﹑安全性高且合理的药物是疾病治疗关键[5]。

丙戊酸钠为癫痫治疗常用药，能抑制丁醛酸脱氢酶﹑活化谷氨酸脱氢酶，阻碍体内γ-氨基丁酸转化酶水平升高，此药为临床广谱抗癫痫药物，对各种类型癫痫均有良好治疗效果，但仍有部分患者治疗失败[6]。对于这类单药治疗失败者，临床主要以添加﹑替换治疗来控制疾病，但临床对以选择添加治疗还是替换治疗仍有争议，有学者提出在对癫痫患者使用第一种单药治疗病症未得到控制者，若以另一种抗癫痫单药治疗，仅10%左右会取得一定成效[7]。本次研究发现在联合治疗阶段疾病控制率为90.7%，替换为单药治疗后控制率为80.0%，联合治疗癫痫控制效果较好（P ＜0.05）。同时通过对两个阶段疗程结束后患者体内拉莫三嗪血药浓度检测，发现联合用药期间为（8.57±2.46）μg/ml，显著高于单药治疗浓度的（3.74±1.06）μg/ml（P ＜0.05）。分析原因：联合用药时，丙戊酸作为一种广谱的酶抑制剂，能够有效抑制拉莫三嗪与葡萄糖醛酸相结合，抑制拉莫三嗪的代谢，从而导致血浆清除率下降，血药浓度增加。结果提示临床在以丙戊酸控制癫痫发作治疗效果不佳的情况下，应选择添加治疗，而非替换成另一种药物进行单药治疗，联合用药治疗利于疾病症状改善。同时结果表明拉莫三嗦对癫痫有良好治疗效果，此药与其他药物作用机制不同，主要通过阻滞钠离子通道，使其无法作用突触前膜﹑后膜，进而抑制神经元兴奋递质释放，有效减少大脑神经元突发性异常放电，从而控制病情，减少疾病发作[8]。当两种药物联合使用时不仅能从不同途径﹑多靶点作用来控制疾病，同时有研究表面两种药物在药动学方面存在一定相互作用，丙戊酸能阻碍药物中的氨基酸释放，拉莫三嗪对谷氨酸释放有抑制效果。两者合用能起到互补效果，从而有效控制疾病发展，改善患者症状，缩短发作持续时间，减少癫痫发作次数，提高疾病治疗效果[9]。同时对治疗期间用药所致不良反应进行统计，发现共有14例出现不良症状，发生率为18.7%，其中联合用药阶段发生率为12.0%，单药治疗阶段发生率为6.67%，两种不同治疗阶段不良反应情况比较差别无意义（P＞0.05），结果提示两种药物合用安全性良好。

综上所述，对癫痫患者丙戊酸治疗无效后，行拉莫三嗪添加治疗疾病控制效果优于行拉莫三嗪替换治疗效果。

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