2型糖尿病的免疫与炎症学说进展

郭红，何军华

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

2型糖尿病的免疫与炎症学说进展

郭红1，何军华2*

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

糖尿病已成为世界三大慢性非传染病之一，国内糖尿病发病率约为11.6%，糖尿病患者约有1亿人，其中2 型糖尿病约占90%，近半数成年人处于糖尿病的前期状态[1]。2型糖尿病患者的体型大多肥胖，常常伴有高脂血症，倘若治疗不当则会引起严重的并发症，如失明、肾功能衰竭、视神经炎、动脉病(包括冠状动脉疾病)和伤口愈合慢等。而国内外诸多学者都认为炎症细胞因子介导的慢性免疫炎症是导致2型糖尿病发生的原因之一，即2型糖尿病的“炎症学说”。胰岛β细胞的功能障碍和胰岛素抵抗(IR)是T2DM发病机制。近年来研究发现两者之间也存在关联，炎症反应在T2DM中起非常重要的作用，其病情的发生进展都伴随多种炎症因子浓度的升高[2]。本文主要将炎症同T2DM关系研究进展做一综述。

1 炎症与T2DM

炎症是机体对损害因素进行消除和对局部损伤组织进行修复的过程，只有炎性反应持续的存在并打破机体平衡超出自身代偿和修复能力时才会损害健康。炎症是人体的防御性反应。不少学者提出2型糖尿病其实是以高血糖为主要症状的低度炎症性疾病，并且是由细胞因子介导的自然免疫反应，是慢性非特异性免疫性疾病。大量的研究及实验也证明在胰岛β细胞损伤和胰岛素抵抗的过程中慢性低度炎症发挥了重要作用。

1993年Wellen和Hotmarnisligil[3]最早在动物实验中发现炎症因子与糖尿病的关系。随后Crook、Pickup等多位学者[4-5]，先后发现T2DM患者血清中C反应蛋白(CRP)、唾液酸、α-酸性糖蛋白及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)都升高。Leinonen等[6]发现，T2DM患者血清中的IL-6、CRP和血清淀粉样蛋白A(SAA)等炎症介质比非糖尿病患者高，并且炎症标记物和胰岛素敏感指数呈负相关性。这些研究均提示T2DM患者可能处于慢性炎症状态。T2DM诱导炎症激活的原因很多，T2DM的糖毒性、脂毒性、内质网应激、氧化应激等均能诱发炎症的产生。与此同时研究也证明心理社会应激、遗传、环境污染等因素可调节机体处于免疫激活状态，从而促进炎性细胞因子的水平升高，使脂肪组织、肝脏、胰岛等部位的免疫细胞浸润。上述多种因素的持续存在使得机体长期处于慢性炎症状态。然而此种慢性系统性的炎症将最终诱发2型糖尿病的发生。此外，还有研究表明某些炎性标志物，例如CRP、Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-l)、单核细胞链化蛋白-1(MCP)、IL-6等还能预测T2DM的发生[7]。

2 炎症与胰岛素抵抗(IR)

2.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指正常剂量的胰岛素发挥了低于正常生物学效应的一种状态，即机体对胰岛素的敏感性减低。胰岛素抵抗主要发生在脂肪、肝脏和骨骼肌等组织中，肝脏、脂肪、骨骼肌是胰岛素的主要效应器官，在这些组织的细胞中表达大量的胰岛素受体。正常生理情况下，胰岛素信号蛋白[如信号蛋白酪氨酸磷酸酶1b、生长因子受体蛋白10、抑制细胞因子信号(SOC)等]通过结合细胞表面受体，并使胰岛素受体的酪氨酸发生磷酸化来发挥生物学效应。磷酸化后的受体激活了两种信号通路，生长信号通路(MAPK)和代谢信号通路蛋白激酶B(PKB)。生长信号通路主要生物学作用是调节基因转录和细胞增殖。代谢信号通路及经胰岛素受体的底物/磷脂酰肌醇-3-激酶(ISR/PI3-K)通路，其主要生物学作用包括糖合成、糖新生、葡萄糖转运和蛋白质合成等。此外，还有一些磷酸化蛋白激酶通过激活葡萄糖转运蛋白4(GLTU4)来促进脂肪组织和肌肉的葡萄糖摄取，从而发挥胰岛素的生物学作用[8]。

2.2 炎症因子与IR

流行病学资料证实，IR时机体处于慢性非特异性炎症状态，IR的发生常常伴随炎症因子水平的升高[9]。淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞、脂肪细胞等参与代谢综合征有关的各种细胞均参与了胰岛素抵抗，环境危险时这些细胞通过识别相应的受体来激活炎症信号通路并释放各种炎性因子和炎性介质，包括TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、C反应蛋白、核转录因子(NF)-κB、MCP-1以及瘦素、脂联素等。而研究证明这些炎症因子或炎症介质激活的一系列激酶通过降低ISR-1的酪氨酸磷酸化及下游PI3-K的活性，或是通过减少GLTU4表达，减少胰岛素介导的葡萄糖及脂肪转运，从而诱发胰岛素抵抗[6，10]。

2.3 炎症相关的细胞内IR传导通路

炎症因子还可通过多条信号转导通路直接或间接引起IR。如IKK/NF-κB途径是炎症反应的关键信号转导通路。IKKβ是促炎因子激活NF-κB所必需的IKK亚基。IKKβ能够抑制正常胰岛素信号通路的转导；而活化的NF-κB又能够激活调节IL-1、IL-6和TNF-α等炎症因子，TNF-α、IL-1、IL-6等又可以反过来激活IKKβ/NF-κB通路，形成恶性循环，体内炎性反应放大持续，加速胰岛素抵抗的发生[11-12]，最终导致2型糖尿病的发生。c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路，是属于MAPK通路中的一个途径，IL-1、TNF-α都能激活JNK，通过磷酸化IRS，干扰磷酸化的结合位点导致IR[13]。细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)家族中成员较多，研究发现至少3个成员SOCS-1、SOCS-3和SOCS-6参与介导细胞因子对胰岛素信号通路的抑制，SOCS-1、SOCS-3和SOCS-6主要是通过抑制RSI1和IRS2(IRS2可保护胰岛B细胞，减少其凋亡)的酪氨酸残基磷酸化或是加速RSI1和IRS2降解最终导致胰岛素抵抗。其他通路如蛋白激酶c(PKC)信号通路，活化的PKC通过激活IKK和JNK引起胰岛素受体l的丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化导致IR[14]。一氧化氮衍生物(i Nos)/一氧化氮(NO)信号通路炎性因子通过促进iNos的表达，增加了一氧化氮衍生活性氮的合成，一氧化氮衍生活性氮的增加可以导致IRS1酪氨酸硝基化，或是直接阻碍P13-K下游信号从而导致IR[15]。

2.4 炎症与肥胖的关系

研究表明肥胖在IR的发生发展中发挥重要作用。脂肪组织既是能量储存器官，同时也是内分泌器，是炎症因子的主要来源之一。脂肪组织表达分泌多种细胞因子、激素和趋化因子，如TNF、TGFβ、IL-6、IL-1β、IL-10、瘦素、脂联素及抵抗素等，这些脂肪因子通常可以通过自分泌、旁分泌或远距分泌的方式参与局部或是系统代谢或炎症反应的过程[16]。研究证实脂肪组织所分泌的炎性因子是肥胖导致IR最重要的原因[17]。肥胖患者脂肪细胞中的抵抗素、TNF-α、IL-6、IL-8均增加，如前所述诉，这些因子在导致IR中发挥重要作用。多种机制共同参与了这一过程，包括脂肪细胞肥大、巨噬细胞及其他免疫细胞的浸润、局部组织缺氧、内质网应激等等。当机体堆积大量脂肪细胞时，全身将处于低度炎症状态，长期慢性低度炎症引起异常免疫应答和代谢紊乱，导致胰岛素发挥不了正常的生物学效应，最终导致IR的发生。另有报道肥胖患者低度炎症的状态诱发了多种慢性疾病的发生和发展，除了T2DM，还有动脉粥样硬化、高血压、脂肪肝、呼吸道疾病以及癌症。

3 炎症与胰岛β细胞功能

慢性低度炎症反应与胰岛β细胞功能障碍密切相关。β细胞数量减少导致的胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病发病的另一重要原因，而β细胞的凋亡又是β细胞数量减少最重要的原因。由于遗传或饮食的原因，2型糖尿病患者易发生IR，患者血糖升高，高血糖状态又能促进IL-6产生，IL-6不仅可以减少GLUT4表达，降低脂肪细胞对葡萄糖的转运，阻碍糖原合成，降低胰岛素的敏感性；同时也可以促进胰岛细胞分泌IL-6，造成恶性循环。高血糖诱导IL-1β大量产生，通过激活NF-κB、MAPK、Fas、NO等通路导致胰岛细胞凋亡，多种炎症通路相互交叉促进，加剧了胰岛细胞的凋亡，最终导致胰岛功能的衰竭[18]。此外，IL-1β还可以介导白细胞间的相互作用，并与其他细胞因子如IFN-γ、TNF-α等相互影响制约，在β细胞损伤过程中起着重要的作用。2型糖尿病的血脂异常会引起激素类物质如瘦素和IL-6水平增加。瘦素可增加IL-1β的释放来诱导β细胞凋亡，还可负相调控胰岛素的分泌[19]。ROS除导致IR外，对于胰岛β细胞的损伤也有作用，氧化应激状态下，胰岛素基因转录因子的表达以及胰岛素结合位点明显减少，从而影响胰岛素的产生及分泌。其他脂肪细胞因子如TNF-α和瘦也能降低β细胞的功能[20]。这些细胞因子的联合作用，对胰岛β细胞功能造成更明显的损伤。此外，部分炎症因子还可作用于胰岛素受体底物2的关键部位，使其丝氨酸/苏氨酸磷酸化，导致胰岛素受体底物2的降解加快，促进胰岛β细胞的凋亡。

4 炎症与2型糖尿病的并发症

糖尿病的并发症较多，包括大血管病变和微血管病变。大血管病变如心血管病变，其主要表现是动脉粥样硬化；微血管病变包括糖尿病肾病、视网膜病变和周围神经病变等。其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚。血管病变影响因素较多，高血糖所导致的血管内皮损伤、细胞损害被认为是其主要原因，并且有研究还表明低度炎症状态与血管病变的发生发展联系密切[21]。

既往认为良好地控制血糖能够降低糖尿病血管病变的发生率，然而近期研究发现血糖控制良好虽然能够显著降低糖尿病微血管病变的发生率，但并不能较好地降低大血管病变的发生率和病死率[22]。糖尿病大血管病变主要表现为动脉粥样硬化。近年来的临床和实验数据显示，2型糖尿病和动脉粥样硬化的共同病理生理基础可能是慢性低度炎症及胰岛素抵抗。TNF-α、IL-6和CRP等炎症因子直接参与了血管病变病理生理的全过程，长期慢性长期炎症产生多种血管活性因子和细胞因子，这些因子导致内皮损伤，平滑肌细胞移动增殖，黏附分子增加，巨噬细胞活化，泡沫细胞形成，最终形成粥样斑块。

糖尿病最主要的微血管病变包括糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变，是成人肾功能衰竭和失明的主要原因。造成糖尿病微血管病变原因包括高糖促进糖基化终末产物形成、多元醇及糖胺途径、氧化应激等。糖尿病高血糖状态和血脂异常状态下产生的炎症因子(如TNF-α、IL-1、ROS、IL-6等)引起的多种细胞信号传导通路异常激活，如PKC、MAPK、NF-κB和TGF-β1、VEGF等，这些异常活化的细胞信号传导导致内皮损失、细胞凋亡及细胞外基质增生等，最终导致微血管病变的发生。

5 小结与展望

2型糖尿病的发生机制复杂，大量临床实验与研究均证实慢性非特异性低度炎性反应参与了T2DM发生发展的整个过程，并且在T2DM血管并发症中担当重要角色，尤其是糖尿病的大血管病变。随着研究的深入，新的炎性反应因子也越来越多被发现，同时T2DM的抗炎治疗也被证实疗效，抗炎治疗已成为监测、预防和治疗大血管并发症的新策略。这些新的炎症因子的发现将为T2DM提供新的治疗手段，尤其是血糖控制较好的大血管并发症。同时相信在不久的将来，会有更完整的理论形成，据此找出更新的治疗措施和药物。

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*本文通讯作者：何军华

2016-09-12

(本文编辑：王作利)

郭红(1990— )，女，山西省大同市人，在读硕士，主要从事糖尿病的综合防治工作。