小儿围手术期医院获得性白色念珠菌血症五例临床分析

魏红霞,曹露露,张明军,谢 伟,朱晓东

小儿围手术期医院获得性白色念珠菌血症五例临床分析

魏红霞,曹露露,张明军,谢 伟,朱晓东

目的 探讨小儿围手术期发生白色念珠菌血症的危险因素、临床特点及诊断、治疗、预防措施。方法 对2014年10月8日—10月21日上海交通大学医学院附属新华医院小儿重症医学科收治的围手术期医院获得性白色念珠菌血症5例的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献。结果 本组入重症监护室时小儿危重症评分(77.00±7.70)分，4例重度营养不良。术前诊断短肠综合征3例，先天性巨结肠类缘病及先天性食管闭锁各1例。5例均有发热，其中4例因获得性白色念珠菌血症发生脓毒症，2例出现肝功能损害，3例出现血小板减少。5例均留置中心静脉导管、胃管和导尿管，并应用广谱抗生素，进行胃肠外营养，4例行胃肠道手术，3例行有创机械通气。5例均符合白色念珠菌血症相关诊断标准，确诊后均予抗真菌治疗。5例住重症监护室时间(45.80±13.31)d，总住院时间(97.40±20.63)d。住重症监护室期间死亡1例，后续随访90 d内死亡2例。结论 小儿围手术期白色念珠菌血症主要临床表现为发热。临床对于先天发育异常、住院时间长、重度营养不良、小儿危重症评分低、导管留置时间长的围手术期危重患儿需警惕念珠菌感染发生，合理初始治疗可改善预后。

念珠菌血症；婴儿；围手术期

念珠菌血症是临床常见的菌血症之一，多发于免疫力低下或病情危重者。有研究表明念珠菌感染占医院感染第4位，仅次于金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠埃希菌[1-3]。目前临床上对于医院内念珠菌血症的报道多来自成人，而儿童围手术期念珠菌感染病例少有报道。本研究回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院小儿重症医学科收治的围手术期医院获得性白色念珠菌血症5例的临床资料，并复习相关文献，探讨医院内念珠菌感染的相关防治策略。

1 临床资料

1.1 一般资料 2014年10月8日—10月21日上海交通大学医学院附属新华医院小儿重症医学科外科部某病室共收治56例患儿，其中5例(8.93%)发生医院获得性白色念珠菌血症。5例中男4例，女1例；年龄(120±70.36)d。术后诊断：短肠综合征3例(2例为先天性发育异常，1例为新生儿坏死性小肠结肠炎术后并发的短肠综合征)，先天性巨结肠类缘病及先天性食管闭锁各1例。4例为早产儿且有先天发育异常。4例既往住院时有重症监护室治疗史。3例由普通病房转入重症监护室，转入重症监护室前住院天数(25.00±43.16)d。

1.2 临床表现 5例入重症监护室时小儿危重症评分[4](77.00±7.70)分，其中4例重度营养不良。5例发生白色念珠菌感染时均表现为发热(体温38.3～39.0℃，呈弛张热)，心率增快，其中4例入重症监护室后发生脓毒症，1例为严重脓毒症，表现为发热、四肢皮肤花纹、呼吸急促、血压下降，因凝血功能障碍出现皮肤出血点；1例入重症监护室时即因腹腔细菌感染发生严重脓毒症，抗细菌感染治疗2周后再次发热，发生白色念珠菌感染。

1.3 医技检查 5例诊断白色念珠菌血症时查血白细胞(16.63±7.34)×109/L，2例血小板减少(1例68×109/L，另1例50×109/L)，3例术后贫血(血红蛋白60～76 g/L)，3例肝功能损害(丙氨酸转氨酶89～602 U/L)。5例入重症监护室时血清感染标志物未出现特异性改变，降钙素原(PCT)(0.82±1.05)ng/ml，C反应蛋白(11.00±8.40)mg/L；诊断白色念珠菌血症时PCT(4.32±2.23)ng/ml，C反应蛋白(60.00±32.30)mg/L。5例诊断白色念珠菌血症时血1,3-β-d-葡聚糖(509.80±180.66)pg/ml。5例均体温超过38.5℃时抽取血进行血培养。

1.4 围手术期外科治疗 5例均在围手术期依据抗菌药物指导原则应用抗生素，因胃肠道手术后肠道感染以革兰阴性菌为主，术后予头孢拉定、头孢哌酮-舒巴坦抗感染5～7 d，后因存在腹腔感染、肺部感染，根据腹腔引流液或伤口引流液、痰培养及血培养结果更换为亚安培南、美罗培南、替考拉宁等行目标抗感染。5例既往治疗中均有侵入性操作，留置中心静脉导管(12.75±5.38)d、胃管(32.20±20.62)d、导尿管(11.20±4.60)d，同期住重症监护室未发生白色念珠菌感染患儿留置胃管及导尿管的比例为38%、27%。3例行有创机械通气(机械通气48、72 h和10 d)。4例行胃肠道手术，其中3例为开腹手术，包括肠造瘘术2例、肠粘连松解术1例，1例为胸腔镜下食管吻合术。5例围手术期均予胃肠外营养治疗。

2 结果

2.1 白色念珠菌感染发生时间 5例入院、入重症监护室至血培养白色念珠菌首次阳性时间分别为(48.20±38.43)d、(23.20±13.10)d；既往治疗距白色念珠菌血症发生时间：留置中心静脉导管距白色念珠菌血症发生(12.75±5.38)d，胃肠道手术距白色念珠菌血症发生(14.00±9.09)d。

2.2 诊断 本组均行1次及以上血培养。白色念珠菌感染诊断标准参考欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组与美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTC/MSG)[5]制定的“侵袭性真菌病修订定义”，并结合国内标准[3,6]进行定义：入院48 h后血培养1次及以上显示白色念珠菌阳性，同时存在符合白色念珠菌感染的临床症状和体征；多次血培养白色念珠菌阳性患儿，以其首次培养阳性时间为准。5例血培养均有白色念珠菌生长，且未发现耐氟康唑菌株，但未进一步进行基因分型，故不能证实为同一菌株感染。5例G试验均阳性。2例在确诊白色念珠菌血症前2周内有细菌感染史(分别为肺炎克雷伯菌和溶血性葡萄球菌感染)。关于感染来源，2例为导管相关性感染(确诊后均拔除中心静脉导管)，2例合并腹腔细菌感染(1例发生白色念珠菌感染时腹腔引流液培养大肠埃希菌阳性，1例发生白色念珠菌感染后腹腔引流液培养示肺炎克雷伯菌阳性)，1例合并肺部及泌尿系统细菌感染(白色念珠菌感染时中段尿培养示屎肠球菌阳性，痰培养示阴沟肠杆菌阳性)。

2.3 治疗及预后 5例确诊白色念珠菌血症后均予抗真菌治疗，疗程平均22 d (18～30 d)。4例起始治疗选用氟康唑(每日10 mg/kg)抗真菌，用药2～7 d体温不退、真菌抗原持续阳性更换为卡泊芬净(首剂70 mg/m2，以后每日50 mg/m2)，临床症状改善后复查血培养，卡波芬净治疗2周后更换氟康唑(每日10 mg/kg)完成疗程，即临床症状消失、血培养白色念珠菌阴性2周后停用抗真菌药物；另1例起始治疗为卡泊芬净，治疗14 d后死亡。5例均在抗真菌治疗同时给予对症支持治疗，合并细菌感染者继续应用抗生素治疗。5例均进行后续随访90 d(诊断念珠菌血症开始)，1例因严重脓毒症、肝功能损害在住重症监护室期间死亡；4例在重症监护室治疗后病情稳定转入普通病房，其中2例在后续随访90 d内死亡。5例住重症监护室时间(45.80±13.31)d，总住院时间(97.40±20.63)d；而同期住重症监护室未发生白色念珠菌感染患儿住重症监护室时间(11.29±8.29)d，总住院时间(22.76±15.20)d，提示围手术期发生白色念珠菌血症患儿重症监护室住院时间和住院总时间均较长。

3 讨论

本组围手术期均具备侵袭性白色念珠菌感染的高危因素，如重度营养不良、既往重症监护室住院治疗及广谱抗生素应用史，4例有胃肠道手术史，均有脓毒症，并均应用胃肠外营养，小儿危重症评分显著低于同期非白色念珠菌感染患儿。有文献报道，FIRE研究从已发表的有关危重症侵袭性真菌病(IFDs)多因素分析、危险预测模型、临床决策研究中系统性回顾并总结念珠菌感染的危险因素主要包括手术、胃肠外营养、真菌定植、肾脏替代治疗、脓毒症、机械通气、糖尿病、危重患者急性生理学与慢性健康评定标准 (APACHE ) II或III评分>22分，其中严重脓毒症是其30 d死亡预测因素之一[7-9]。德国一项对外科手术后念珠菌感染发生情况的观察显示，0.15%腹部手术患者发生念珠菌感染，而腹部手术后需在重症监护室治疗的患者中0.89%发生念珠菌感染[10]。Jordan等[11]对儿科重症监护室患儿进行的一项研究显示白色念珠菌感染的危险因素包括入重症监护室前住院天数≥15 d、消化道外科干预、胃肠外营养、慢性代谢性疾病。念珠菌属广泛存在于正常皮肤、呼吸道、消化道及泌尿生殖道中，当正常菌群或抗真菌防御反应紊乱时，念珠菌可能引起感染。白色念珠菌在无生命物体表面大面积依附生长的能力较强，而中心静脉置管破坏机体的天然屏障，本组2例为导管相关性感染。法国一项对念珠菌血症进行的研究发现念珠菌血症患者77%有中心静脉置管，76%应用广谱抗生素[12]。抗菌药物改变了肠道正常菌群，是导致真菌在皮肤及黏膜表面过度增长的危险因素[13]。

念珠菌血症临床表现无特异性，最常见的症状为发热，常可超过38℃，偶有寒战、血压降低[14-15]。本组5例均有发热，4例因白色念珠菌感染发生脓毒症，其中1例为严重脓毒症，表现为发热、心率增快、血压下降，同时出现血小板计数下降、凝血酶原时间延长。有文献报道严重脓毒症是念珠菌血症30 d病死率的独立危险因素[16]。念珠菌属是医院内感染所致脓毒症的第7位病原菌，脓毒症常伴发凝血功能障碍、血小板计数减少。本组血小板计数最低50×109/L，无活动性出血，抗真菌治疗后血小板计数恢复正常。由于念珠菌血症临床表现无特异性，而血培养特异性高，敏感性低，阳性结果约50%，早期诊断困难[17]。1,3-β-d-葡聚糖广泛存在于除接合菌、隐球菌以外的大多数真菌细胞壁中，是酵母菌和丝状真菌细胞壁的主要组成成分。笔者所在单位检测血1,3-β-d-葡聚糖辅助念珠菌血症诊断，敏感性68%，特异性91%，阳性预测值66%，阴性预测值90%[18]。

本组无氟康唑耐药菌株，4例初始治疗选用氟康唑，后因临床症状、体征无缓解更换为卡泊芬净；1例因严重脓毒症初始治疗即应用卡泊芬净，治疗2周后死亡。本组抗真菌治疗疗程平均22 d，治疗时间较长，一方面提示白色念珠菌血症患儿病情重，另一方面可能与初始治疗药物选择有关。目前氟康唑、卡泊芬净为抗真菌治疗的一线用药，文献报道念珠菌血症患者不适当的起始治疗与30 d病死率相关[19]。美国感染性疾病学会指南推荐对于非中性粒细胞减少、血流动力学稳定的非危重感染且先前未使用过唑类的念珠菌血症患者首选氟康唑；对于中度或重症念珠菌血症患者，或近期使用过唑类药物的念珠菌血症患者建议选用棘白菌素类。本组4例因白色念珠菌感染导致脓毒症患儿初始治疗选用氟康唑，体温不退、真菌抗原持续阳性，改用卡泊芬净后与白色念珠菌感染相关症状、体征消失，如初始治疗选择恰当可能会缩短抗真菌治疗时间[20]。

对于重症监护室念珠菌感染高危患儿宜积极采取预防措施，在治疗原发病基础上尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的有创操作[21]。对于已存在解剖生理屏障损失患儿应积极保护，尽早恢复屏障完整性，如尽早拔除引流管、早期肠内营养、促进免疫功能恢复等。对于免疫功能抑制的重症患儿给予抗真菌药物预防性治疗。本组均未进行预防性抗真菌治疗，有文献报道对于胃肠道穿孔或结肠直肠手术后再次手术患者应用氟康唑预防性治疗，念珠菌血症发生率可由1.5/1000降低至0.3/1000，且无耐药菌株增加[22]。

综上所述，对于先天发育异常、住院时间长、重度营养不良、小儿危重症评分低、导管留置时间长的围手术期危重患儿需警惕念珠菌感染发生，合理初始治疗可改善预后。

[1] Wisplinghoff H， Ebbers J， Geurtz L,etal. Nosocomial bloodstream infections due to Candida spp. in the USA: species distribution, clinical features and antifungal susceptibilities[J].Int J Antimicrob Agents， 2014，43(1):78-81.

[2] Wisplinghoff H， Bischoff T， Tallent S M,etal. Nosocomial bloodstream infections in us hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study[J].Clin Infect Dis， 2004，39(3):309-317.

[3] 中国医学会“念珠菌病诊治策略高峰论坛”专家组.念珠菌病诊断与治疗：专家共识[J].中国感染与化疗杂志,2011,11(2):81-95.

[4] 小儿危重病例评分试用协作组.小儿危重病例评分法(草案)临床应用的评价[J].中华儿科杂志,1998,36(10):579-582.

[5] De Pauw B, Walsh T J, Donnelly J P,etal. Revised definitions of invasive fungal disease from the european organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (eortc/msg) consensus group[J].Clin Infect Dis, 2008,46(12):1813-1821.

[6] 中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准(试行)[J].中华医学杂志,2001,81(5):314-320.

[7] Muskett H, Shahin J, Eyres G,etal. Risk factors for invasive fungal disease in critically ill adult patients: a systematic review[J].Crit Care, 2011,15(6):287.

[8] Yang S P, Chen Y Y, Hsu H S,etal. A risk factor analysis of healthcare-associated fungal infections in an intensive care unit: a retrospective cohort study[J].BMC Infect Dis, 2013,13: 10.

[9] Puig Asensio M, Padilla B, Garnacho Montero J,etal. Epidemiology and predictive factors for early and late mortality in Candida bloodstream infections: a population- based surveillance in Spain[J].Clin Microbiol Infect, 2014,20(4):245-254

[10]Kuhns M, Rosenberger A, Bader O,etal. Incidence of candidaemia following abdominal surgery in german hospitals[J].Zentralbl Chir, 2015,140(6):617-623.

[11]Jordan I, Balaguer M, Lopez Castilla J D,etal. Per- species risk factors and predictors of invasive Candida infections in patients admitted to pediatric intensive care units: development of ERICAP scoring systems[J].Pediatr Infect Dis J, 2014,33(8):187-193.

[12]Tadec L, Talarmin J P, Gastinne T,etal. Epidemiology, risk factor, species distribution, antifungal resistance and outcome of Candidemia at a single French hospital: a 7-year study[J].Mycoses, 2016,59(5):296-303.

[13]Jensen J U, Hein L, Lundgren B,etal. Invasive Candida infections and the harm from antibacterial drugs in critically ill patients: data from a randomized, controlled trial to determine the role of ciprofloxacin, piperacillin- tazobactam, meropenem, and cefuroxime[J].Crit Care Med, 2015,43(3): 594-602.

[14]金卫,张晓燕,杜江,等.危重病科念珠菌血症23例临床分析[J].临床荟萃,2016,31(11):1218-1221.

[15]陈菲，朱晓东.危重症儿童念珠菌血症的诊治进展[J].中国小儿急救医学,2013,20(3):215-218,221.

[16]Barchiesi R, Orsetti E, Gesuita R,etal. Epidemiology, clinical characteristics, and outcome of candidemia in a tertiary referral center in Italy from 2010 to 2014[J].Infection, 2016,44(2):205-213.

[17]Cobos Trigueros N, Morata L, Torres J,etal. Usefulness of time-to- positivity in aerobic and anaerobic vials to predict the presence of Candida glabrata in patients with candidaemia[J].J Antimicrob Chemother, 2013,68(12):2839-2841.

[18]Liu Y， Chen F， Zhu X,etal. Evaluation of a novel plasma (1,3)-beta-d- glucan detection assay for diagnosis of candidemia in pediatric patients[J].J Clin Microbiol, 2015,53(9):3017-3020.

[19]Bassetti M, Righi E, Ansaldi F,etal. A multicenter study of septic shock due to candidemia: outcomes and predictors of mortality[J].Intensive Care Med, 2014,40(6):839-845.

[20]Pappas P G, Kauffman C A, Andes D,etal. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the infectious diseases society of america[J].Clin Infect Dis, 2009,48(5):503-535.

[21]张育才，任玉倩.PICU侵袭性真菌感染现状[J].中国小儿急救医学,2016,23(9):577-580.

[22]Holzknecht B J, Thorup J, Arendrup M C,etal. Decreasing candidaemia rate in abdominal surgery patients after introduction of fluconazole prophylaxis[J].Clin Microbiol Infection, 2011,17(9):1372-1380.

Clinical Analysis of 5 infants with Hospital-acquired Candida Albicans Bloodstream Infections during Perioperative Period

WEI Hong-xia, CAO Lu-lu, ZHANG Ming-jun, XIE Wei, ZHU Xiao-dong

(Department of Pediatric Critical Care Medicine, Xinhua Hospital Affiliated to School of Medicine of Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200092, China)

Objective To investigate risk factors, clinical characteristics, diagnosis, treatment and preventative measures of infants with candida albicans bloodstream infections during perioperative period. Methods Clinical data of 5 infants with hospital-acquired candida albicans bloodstream infections during perioperative period admitted from October 8 to October 21, 2014was retrospectively analyzed, and related literature was reviewed. Results The pediatric critical illness score was (77.00±7.70) score on admission to the intensive care unit, and 4 infants had severe malnutrition. Preoperative diagnosis were 3 infants with short bowel syndrome, 1 infant with congenital megacolon allied disease and congenital esophageal atresia. All the 5 infants had fever, in whom 4 infants had sepsis induced by hospital-acquired candida albicans bloodstream infections, 2 infants had impaired liver function and 3 infants had thrombocytopenia. Central venous catheterization, gastric tube, urethral catheter, broad-spectrum antibiotic and total parenteral nutrition were given for the 5 infants, and there were 4 infants with gastrointestinal surgery and 3 infants with mechanical ventilation. All the 5 infants fitted to the diagnostic criteria of candida albicans bloodstream infections, and were treated with antifungal treatments after confirming diagnosis. In the 5 infants, lengths of ICU and hospital stays were (45.80±13.31)d and (97.40±20.63)d respectively. A total of 1 infant died in ICU stay, and 2 infants died within 90d of follow-up. Conclusion Fever is the mainly clinical manifestation of infants with candida albicans bloodstream infections during perioperative period. Clinicians should pay more attention to incidence of candidiasis for critical infants with congenital aplasia, prolonged hospitalization, severe malnutrition, lower PCIS scores and longer time of ductus detaining during perioperative period, and give adequately initial therapy to improve the prognosis.

Candidemia； Infant； Perioperative period

上海市科委科研计划项目(16411953000)

200092 上海，上海交通大学医学院附属新华医院小儿重症医学科

朱晓东，zhuxiaodong@xinhuamed.com.cn

R725.1；R519

A

1002-3429(2017)08-0053-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.018

2017-05-20 修回时间：2017-06-16)