炎性因子在老年髋部手术中的意义

费建平

炎性因子在老年髋部手术中的意义

费建平

手术、创伤后炎性因子的释放与术后转归密切相关。本文就老年髋部手术围术期炎性因子的表达、失控性炎性反应及相关并发症、炎性控制理论的应用等方面阐述目前老年髋部手术围术期炎性反应的研究现状，总结目前在实验研究或临床实践中证实能够有效抑制炎性因子释放、改善组织和脏器缺血-再灌注损害的药物、技术和方法，为临床提供参考。

炎性因子；创伤；老年髋部手术

髋部骨折是老年人摔倒后最严重的后果，约87%～96%的髋部骨折超过65岁，涉及到严重的并发症和死亡发生［1，2］，这些除了与传统的长期卧床引发感染等观点有关外，更重要的是老年患者创伤后诱发严重的全身炎症反应触发或加重肺部感染［3，4］。研究老年患者髋部骨折后全身炎症反应有助于了解其创伤后免疫机制，制定相应治疗措施，尤其对于骨折后需要立即手术的老年患者，有利于降低感染发生以及减少并发症［5］。

1炎性因子在老年髋部手术患者围术期的一般规律

文献报道，老年髋关节手术后血清中炎性介质迅速升高，包括IL⁃1、IL⁃6、TNF⁃α，PGE2、PCT（降钙素原）、CRP（C-反应蛋白）等可在10小时前迅速升高，到24小时达到高峰，之后呈逐渐下降趋势，若实施急诊手术或术后并发如脓毒症等并发症，血中炎性介质可能持续升高［5，6］。国内王晓伟等［7］调查了210例年龄大于75岁粗隆间骨折患者围手术期血清中炎性介质的表达以及对预后影响，研究显示，IL⁃6、IL⁃10、TNFa水平从入院、麻醉、手术过程中持续升高，手术后达到高峰，术后1天开始下降，术后第5明显低于入院时水平但仍然高于正常对照（P＜0.05）；随访6月，31例（31/210）死亡；死亡患者炎性介质的水平高于存活患者，为老年股骨粗隆间骨折患者术后死亡的独立危险因素（OR=1.081，P＜0.001）。另外，老年髋部手术在创伤局部也产生大量的炎性介质影响组织修复及预后。Shanbhag等研究证实全髋置换术患者人工关节与骨接触面分泌炎性介质如PGE2、IL、TNFa等可能关系到局部无菌炎症反、骨吸收、假体松动等，但其复杂的细胞学机制如细胞因子/前列腺素级联反应、IL⁃1与IL⁃6负相关表达等有待于更深入研究［8］。因此老年髋部手术围术期炎性因子表达的一般规律归纳为：①手术切皮开始持续升高，与手术持续时间、手术创伤强度并行。②术后炎性因子水平呈现先升后降的趋势，术后1～3天维持在较高水平，在术后第3天达到峰值后开始下降，术后1周与术前比较仍有显著性差异，术后12～14天恢复至术前水平。

2 老年髋部手术中的失控性炎性反应与相关并发症

机体受到创伤打击后产生强烈的全身炎症反应，激活机体的免疫系统，在炎症递质的介导下活化炎症细胞，从而导致炎症反应综合征（SISR）。机体在损伤因素作用下激活单核-巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等活性细胞形成细胞因子网络并相互作用，产生细胞因子的级联效应。根据其作用及产生时间分为两类：促炎症细胞因子或前炎症细胞因子，如白细胞介素（IL⁃1β、IL⁃6、IL⁃8）、肿瘤坏死因子α（TNF⁃a）、前列腺素（PGs）、环氧合酶（COX）等，主要介导组织损伤，刺激继发性炎症介质的释放；抗炎症细胞因子或远期细胞因子，如IL⁃4、IL⁃10、IL⁃13、IL受体拮抗（IL⁃IRA）等，可平衡前者的损伤效应，抑制促炎症细胞因子的产生［9，10］。

髋部骨折患者进行髋部手术，存在创伤-内毒素-炎性反应“二次打击”的风险［11］，这种炎性反应的级联效应一旦启动，其影响不仅局限于手术部位，还涉及肺、心、脑、肾、肠道等远端脏器。围术期肺损伤和术后认知功能障碍（POCD）是髋部骨折术后最多见的并发症，直接影响到手术预后。手术患者围术期可能影响肠屏障功能，这与创伤的程度、机体免疫状态、围手术期处理如长期肠外营养等有关，虽然相关报道较多，但缺乏深入的富有成果的结论。比较有意义的如早期肠外营养可能更有利于老年患者的术后恢复等，这可能与老年患者自身免疫功能下降有关［12］。但目前并没有更多的报道有关老年患者在这方面研究的新发现或与其他年龄段有区别的特异性调查。

老年髋部骨折患者术后1年病死率为28%，其中死亡原因为肺部并发症的占84%［13］；老年髋部骨折（手术）引起的失控性炎症反应综合征，TNF⁃a、IL⁃6、IL⁃10升高是骨折后1年内高病死率的独立危险因素［14］。陈杨葭等［15］通过对老年单侧髋部骨折大鼠模型的实验研究发现：髋部骨折可诱发老年大鼠急性肺损伤；骨髓间充质干细胞（BMSCs）移植通过对肺组织及血液炎性反应相关指标（TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃10）的下调，对老年髋部骨折大鼠肺损伤具有保护作用。

髋关节置换患者术后认知功能减退的发生率占15%～60%。手术创伤刺激下或者其它病理情况下血脑屏障结构改变、通透性增加，炎性因子可以通过血脑屏障、激活小胶质细胞产生中枢炎症反应；活化的小胶质细胞可以分泌大量促炎细胞因子，其中最主要的是IL⁃1，IL⁃1又刺激星形胶质细胞和小胶质细胞发生自分泌和旁分泌，产生大量炎性因子，使神经元凋亡并坏死，影响认知功能。Tau蛋白的过度磷酸化以及淀粉样蛋白在中枢的异常聚集都会触发中枢神经损伤导致POCD［16，17］。AD发病机制的最新研究显示AMPK信号通路可以调整tau蛋白的磷酸化和淀粉样蛋白β的产生［18］。老年患者腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性降低，导致细胞能量代谢紊乱，线粒体功能失调、并损害其下游信号通路，容易在全身炎性反应过度应激条件下出现POCD。通过激活AMPK，保护神经元是防治POCD的可行途径［19］。

3 损伤控制理论在髋部骨折手术治疗中的应用

创伤造成的第一次打击作用下机体内环境处于应激状态下，骨折、软组织损伤及相应的炎症反应，导致机体一直处于自身调节状态下，而手术可能对患者造成二次打击。韩亚军等［20］在大鼠股骨骨折及手术固定模型实验数据显示，TNF⁃α和IL⁃6水平在骨折固定后即开始增高，直到固定后48 h一直呈现增高状态；髋部骨折适当延期手术（延期1 d）可明显降低炎症反应因子的释放；氟比洛芬酯（非类固醇抗炎药镇痛药物）的应用再次明显降低了髋部骨折延期手术大鼠TNF⁃α和IL⁃6水平。为了避免骨折创伤后手术造成内毒素-炎性反应的“二次打击”，建议髋部骨折后延期手术。

但是，目前普遍认为，老年髋部骨折患者在综合应用外周神经阻滞等麻醉技术，强调围术期全程镇痛的基础上推荐早期手术，避免手术被延误［21］。上海交通大学附属第六人民医院采取在创伤后48小时内进行手术，显著降低了住院期间死亡率和术后并发症［22］。老年髋部骨折早期使用、围术期持续使用COX⁃2抑制剂等抗炎治疗，可以有效控制机体炎症水平，降低疼痛、减轻全身炎生反应，减少术后认知功能障碍、降低围术期心血管并发症发生率，缩短住院时间并改善患者远期预后［23，24］。

4 减少和防止炎性反应的方法和措施

4.1 右美托咪定和COX⁃2抑制剂

DEX可以减轻缺血-再灌注损伤，在一定程度上减轻体外循环后所引发的炎性反应和单肺通气患者围术期的炎性反应［25，26］。在腰硬联合麻醉下进行髋部置换手术的老年患者，持续微泵注射右美托咪定，可以有效降低不同手术时点（切皮时、缝皮时、术后1 h）或者止血带使用后血清IL⁃1β、IL⁃6、TNF⁃α水平；并改善老年全髋置换手术患者术后的认知功能。

在老年髋部骨折创伤后尽早使用COX⁃2抑制剂，进行早期的抗炎治疗，可以有效控制机体炎症水平，减轻全身炎性反应。Martinez等［27］通过随机对照研究显示，62例接受老年全髋部置换术患者术前（诱导前12 h）、术中、术后（诱导后12 h）各给予帕瑞昔布40 mg，肌肉注射，对照组给与安慰剂，疼痛评分（visual analog scale，VAS）于术后24 h内每隔4 h评估一次。使用超前镇痛后，试验组患者的开始疼痛时间延长，吗啡使用量减少，要求使用镇痛药时间延迟，比较对照组具有统计学意义（P均＜0.05）。选择性COX⁃2抑制剂的使用不但用于术后镇痛，而且能够有效降低患者血清手术创伤导致的促炎细胞因子增加［28］。

4.2 吸入麻醉剂（七氟醚）和静脉麻醉药（丙泊酚）

心肌缺血预处理（IPC）是目前有效的心肌保护措施之一，吸入麻醉预处理（APC）可达到与IPC相似的效果。在心脏瓣膜置换手术中，七氟醚预处理（SPC）能显著减少炎性细胞因子IL⁃6、IL⁃8、TNF⁃α和cTnI（心肌收缩调节蛋白）的释放，通过减轻炎性因子对心肌内皮细胞的损害，从而改善心肌供血、减少心肌的梗死面积［29］。七氟醚预处理的试验方法：麻醉诱导后吸入1.0%的Sev，30 min后洗脱，至体外循环（CPB）开始时使呼气末Sev浓度均＜0.1%［29］。

丙泊酚具有良好的抗炎、抗氧化作用，对脏器的再灌注损伤具有保护作用，在腹部手术中，与七氟醚吸入麻醉比较，丙泊酚麻醉更有利于维持体内炎性因子平衡［30］。由于丙泊酚静脉麻醉可能存在的心肌内膜下“窃血“现象，因而在心肺手术中七氟醚具有明显的优势，但在老年髋部手术中应用效果尚缺乏可靠的临床实验研究和比较。

4.3 其它药物

乌司他丁是一种高效、广谱蛋白酶抑制剂，能抑制白细胞过度激活及炎性介质的释放，阻断炎性介质及白细胞间的恶性级链反应，减轻各种蛋白酶对机体组织器官功能的不良作用，减少肺损伤［31］。中药大黄为钙离子通道阻滞剂，防止细胞内钙超载，维护细胞间的紧密联接，抑制白细胞、CRP、IL⁃6、TNF⁃α等因子的产生和释放，同时大黄能增加肠蠕动，下泻通便，抑制肠道内细菌易位和肠道内毒素的吸收，减少菌血症的发生，减少外伤后肠源性肺损伤发生率。乌司他丁联合大黄治疗急性肺损伤具有协同作用，联合应用治疗各种病因所致全身炎性反应的临床效果确切［31］。

在动物实验中，花青素能够抑制内毒素（LPS）诱导损伤后IEC⁃6细胞TNF⁃α、IL⁃6和IL⁃1β分泌水平的上升，并且呈现剂量⁃效应关系［32］。黄芩苷也有类似作用［33］。在小鼠实验中，H⁃LF41（益生菌菌株）处理10天，阻止了回肠和肝脏细胞TNF⁃α表达的上调及由TNF⁃α介导的肠道通透性的增加［34］。

5 研究现状与展望

目前尚没有可以用于临床指导、评判全身炎性反应状态的客观标准。为了对老年髋部骨折手术患者术前以及围手术期炎性反应状态做出正确判断，指导手术时机的选择，有必要制定反映患者全身炎性反应强度的客观标准。由于老年髋部手术患者术前内科合并症复杂多样，尤其是合并慢性阻塞性肺部、糖尿病的患者，术前就存在高水平的炎性反应，围术期炎性反应水平必然有所区别，更多的相关研究需要弄清这些问题。总之，全髋置换手术后全身炎性反应的严重程度及转归可能直接影响术后并发症及手术结果。以控制术前、术后炎性反应为目的，尽早、多途径、多方法协同干预，可能减少术后并发症和死亡率。

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Significance of inflammatory factors in elderly patients with hip surgery

FEI Jianping. Department of Anesthesiology，Kunshan Traditional Chinese Medical Hospital，Kunshan，Jiangsu 215300，China.

The release of inflammatory factors after surgery and trauma were closely related to the postoperative outcome.In this paper，the current status of perioperative inflammatory response in elderly hip surgery such as the expression of inflammatory factors in elderly patients undergoing hip surgery.Uncontrolled inflammatory response and related complications and the application of inflammatory control theory in hip surgery were explained.At present，the experimental study or clinical practice have been confirmed those what can effectively inhibit the release of inflammatory factors，improve the tissue and organ ischemia reperfusion damage such as drugs，techniques and methods.

inflammatory factors；trauma；hip surgery

R681.6

A

10.3969/j.issn.1009⁃976X.2017.01.027

2016-12-03）

昆山市社会发展科技计划项目（KS1440）

215300江苏昆山昆山市中医医院麻醉科

费建平，E⁃mail：feijian961117@163.com