实验室动物化疗性静脉炎研究进展

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实验室动物化疗性静脉炎研究进展

马荣华，惠薏，张琪，刘晓梅

就实验室动物化疗性静脉炎(CP)研究进行综述，指出CP研究主要集中于护理措施临床效果观察或诱发因素分析，有关CP形成机制研究甚少，缺乏对防护机制的基础性研究，可通过实验室基础研究从细胞分子学水平探索常用化疗药所致CP的形成机制，探寻CP防护新思路。

化疗性静脉炎；动物实验；化疗药物；干预机制；诱发因素

化疗性静脉炎(chemotherapeuticphlebitis，CP)指由于化疗药物强刺激性和细胞毒性作用等因素导致穿刺局部血管壁发生化学炎性反应，严重时病人可出现溃疡、硬结，甚至坏死、功能障碍，给病人带来巨大痛苦，影响化疗方案的实施，增加医疗费用。目前有关CP的护理研究主要集中于各措施临床防护效果观察或诱发因素分析，有关CP的形成机制研究甚少，缺乏具体干预机制的基础性研究。现就实验室动物CP研究进展进行综述，旨在为CP形成机制及防护研究提供可借鉴之处，为改进临床护理措施提供基础理论支持。

1 实验动物

1.1 建立兔耳缘静脉CP模型 兔子耳大较平坦，皮肤菲薄，耳缘静脉清晰可见，有利于观察给药反应，除了疼痛指标无法评估外，CP症状均可呈现。且兔耳相对平坦，有利于药物涂抹、湿敷、贴服等各种临床常用护理措施的实施，常被作为CP动物模型之首选。国内学者[1-6]先后通过兔耳缘静脉单次推注长春瑞滨注射液，分别于用药后48 h、72 h、7 d形成稳定的CP模型。章飞飞[7]向兔耳缘静脉单次输注长春新碱48 h后建立CP模型。各品种兔耳缘静脉普遍较细，对静脉穿刺技术要求较高，一旦穿刺失败或药物外渗可致局部组织坏死被迫剔除实验动物，增加样本量与实验费用。兔耳缘静脉较细，模仿临床反复给药存在一定难度，显著制约着实验观察时限，现有研究观察时限也仅7 d[4]。如需模拟临床给药方案，反复多次给药以探索CP形成机制变化及具体干预机制则存在一定难度。

1.2 小鼠尾静脉CP模型 小鼠尾静脉较兔耳缘静脉粗、长、直、表浅、被毛少，穿刺难度小，适宜反复多次静脉给药，便于实验观察。小鼠个体小，易固定，繁殖能力强，可成批获得，有利于控制体重、年龄等影响因素，且饲养方便,便于扩大样本量。国内学者利用小鼠尾静脉先后建立5-氟尿嘧啶、长春瑞滨、吡柔比星致CP动物模型[8-11]。马丽娟等[12]进一步优化实验条件，模拟临床反复多次给药方案成功建立长春瑞滨致小鼠尾静脉CP动物模型。

目前以小鼠尾静脉建立CP动物模型的实验方法较为成熟，其研究领域重点集中于肿瘤学、药物学等基础学科。但由于小鼠重量小，给药剂量少，临床用微量输液泵难以实现精准的流速控制，需借助精密的流速控制器控制给药速度，且小鼠重量小，对化疗药物十分敏感,穿刺等轻微刺激即可致小鼠全身肌肉紧张、尾巴强直、烦躁不安、尖叫乱动致穿刺失败[13]。此外，小鼠尾巴成圆锥样，临床常用CP防护措施如热敷、冷敷、敷贴外用等护理措施执行困难，制约着小鼠尾静脉CP模型在护理实验研究领域的广泛应用。

2 建模药物

基于化疗药物的强刺激性与血管毒性作用，大多数化疗药物均可导致CP形成，CP建模药物选取主要取决于具体研究目的。目前关于长春瑞滨致CP研究最为多见，其次有长春新碱、紫杉醇、吡柔比星、5-氟尿嘧啶等所致CP。所有研究均可获取良好CP模型。由于长春瑞滨具有强烈的细胞毒性作用与发疱性能，CP发生率高达10%～30%[14]，是临床常用化疗药，用途广、效果好、价格低廉，因此常被作为CP研究的代表性药物。目前关于各类化疗药致CP的形成及干预机制研究甚少，长春瑞滨致CP与其他化疗药致CP作用机制是否一致尚不明确，长春瑞滨致CP的防护措施对其他类化疗药致CP是否具有防护作用，仍有待探索。

3 给药方式

现有研究中偶见反复多次静脉用药，多采用单次静脉给药建立CP模型，且给药速度、浓度、剂量及持续时间尚无定论。姚远兵等[3]以浓度10 mg/mL、速度12 mL/h向小鼠尾静脉输注长春瑞滨24 h后形成良好CP模型。王红等[1]依据人体给药剂量25 mg/m2于48 h后建立长春瑞滨致家兔耳缘静脉CP模型。杨文琴等[15]以给药剂量12 mg/(kg·d)、给药容量12 mL/(kg·d)向兔耳缘静脉输注5-氟尿嘧啶72 h可100%形成CP。张蕻等[16]以15 mg/mL给药浓度建立了5-氟尿嘧啶致小鼠尾静脉CP模型，建模成功率100%，当浓度增至17.5 mg/mL时出现动物死亡现象。高文等[9]以20 mg/kg向兔耳缘静脉输注长春新碱48 h后建立CP模型，且无动物死亡。Emiko等[17]研究显示：快速输注、稀释浓度可有效缓解长春瑞滨致CP的严重程度，降低发生率。Yoh等[14]临床研究认为快速输注及给药后生理盐水冲管可有效降低长春瑞滨致CP的发生率。

4 研究指标

4.1 局部组织病理观察 组织病理观察方法成熟，操作简单、经济直观，常被作为CP实验研究的基础性观察指标。可从血管内皮细胞损伤、血管周围水肿、炎细胞浸润、静脉管壁损伤、纤维组织增生、周围组织出血、血栓形成7个方面评估静脉炎损伤程度[8]。长春瑞滨可致炎细胞浸润、组织水肿、表皮组织变性，未见明显的血管内皮细胞脱落，阿霉素可致明显的血管内皮细胞脱落、坏死，地塞米松预处理可有效降低长春瑞滨致CP的发生率，而且快速静脉输注长春瑞滨可有效减轻穿刺导管远端组织水肿程度，稀释给药浓度可明显减轻穿刺导管近端上皮组织退行性变[17]。

4.2 细胞间黏附分子1和血管内皮生长因子 细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1) 是介导细胞间或细胞外基质相互作用的一类糖蛋白，主要存在于血管内皮细胞中，正常情况下呈低表达或不表达，当刺激、感染等因素导致内皮细胞受损时呈高表达，参与血小板聚集、白细胞粘附、穿越和血栓形成，其表达量与内皮细胞损伤程度、炎症程度和血栓形成[18]密切相关。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种多功能细胞因子，既可特异性作用于血管内皮细胞[19]，促进细胞外基质降解，诱导内皮细胞移行、迁移,促进血管内皮细胞分裂增殖，利于血管修复[20]，又是一种血管通透性因子，增加血管通透性，增加渗出[21]。国外学者发现ICAM-1在抗生素致输液性静脉炎的形成中发挥重要作用[22-23]。国内研究认为马铃薯汁联合地塞米松外涂可有效抑制血管损伤早期局部ICAM-1与VEGF表达，防护5-氟尿嘧啶、长春瑞滨致CP[4,15,17]。水胶体透明贴外敷可通过抑制损伤血管局部ICAM-1和VEGF表达，抑制白细胞与血管内皮细胞黏附，减轻血管通透性，减轻甘露醇致输液性静脉炎的症状[24]。 延胡索合剂可抑制血管损伤局部ICAM-1表达，上调VEGF表达，减轻炎症反应，促进血管内皮细胞增生修复，防治CP的发生[25]。

4.3 E-选择素 E-选择素是一种特异性表达在活化内皮细胞膜上的粘附分子，在白细胞与内皮细胞黏附、向炎症部位游走和肿瘤细胞转移中发挥重要作用。炎症时内皮细胞表面E-选择素可介导中性粒细胞沿血管壁滚动[26]。肿瘤坏死因子α(TNF-α)，白介素、热刺激等均可诱导E-选择素高表达[27]。Edelstein等[28]发现血管内皮细胞受刺激后，E-选择素呈现快速而短暂的高表达，4 h达高峰，24 h后从胞膜上开始脱落进入血液，成为可溶性E-选择素。日本学者Kobayshi等[29]动物研究发现西咪替丁可通过下调E-选择素表达抑制肿瘤转移。Vassilomanolakis等[30]通过临床研究发现西咪替丁可有效预防长春瑞滨致CP。国内学者柴琴等[31]也再次验证了这一临床效果。研究证实长春瑞滨输注5 h后E-选择素显著升高，而E-选择素基因敲除小鼠则表现出明显的炎症反应缺陷，再次表明E-选择素与长春瑞滨致CP的形成密切相关[32]。后续研究发现长春瑞滨可通过激活核转录因子-kB(NF-kB)通路，启动E-选择素基因表达，启动炎症反应，西咪替丁预处理可有效抑制E-选择素表达，干预长春瑞滨致CP形成[33]。

4.4 肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子α(tumor necrosisi factor α，TNF-α)是一种由单核巨噬细胞分泌的炎性介质，在细菌感染、肿瘤等病理状态下呈高表达，可损伤血管内皮细胞，改变内皮细胞基因表达，激活内皮细胞产生多种炎性介质，增加内皮细胞表面血栓形成能力，促进中性粒细胞聚集，释放蛋白溶解酶，导致炎症、细胞坏死、新生血管形成，并可促进内皮素-1高表达，损伤血管壁[34]。有研究显示长春瑞滨输注后局部组织中肿瘤坏死因子α表达逐渐升高，48 h后其表达呈下降趋势[1,35]，但相关研究较少。

5 小结

目前，关于CP研究主要集中于各护理措施临床效果观察或诱发因素分析，有关CP形成机制研究甚少，缺乏对干预机制的基础性研究。有关E-选择素、肿瘤坏死因子α在CP领域的研究尚处于实验室探索阶段，可通过实验室基础研究从细胞分析学水平探索常用化疗药所致CP的形成机制，探寻CP防护新思路，明确各种常见护理措施的干预机制，为临床护理措施改进提供实验室基础理论支持。

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2016-07-16；

2017-09-05)

(本文编辑 崔晓芳)

Researchprogressonlaboratoryanimalchemotherapyphlebitis

MaRonghua,HuiYi,ZhangQi,etal

(Suzhou Vocational Health College,Jiangsu 215009 China)

R47

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2017.35.003

1009-6493(2017)35-4459-04

苏州市科技局指导课题资助项目项目，编号：SYSD2015067；江苏省高等学校大学生创新创业训练计划项目资助，编号：201512688016X；苏州卫生职业技术学院解剖学优秀教学团队。

马荣华，讲师，主管护师，硕士研究生，单位：215009，苏州卫生职业技术学院；惠薏、张琪、刘晓梅(通讯作者)单位：215009，苏州卫生职业技术学院。

信息马荣华，惠薏，张琪，等.实验室动物化疗性静脉炎研究进展[J].护理研究，2017，31(35)：4459-4462.