脑雌激素的合成及其对阿尔兹海默病认知功能和发病机制的影响研究

魏 政，罗洪斌,2*，商 楠，刘翔宇，陈 玮，牟南樵，谢文执，杨晨宇

1.湖北民族学院医学院(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族学院神经精神共患病研究所(湖北 恩施 445000)

·综述·

脑雌激素的合成及其对阿尔兹海默病认知功能和发病机制的影响研究

魏 政1，罗洪斌1,2*，商 楠1，刘翔宇1，陈 玮1，牟南樵1，谢文执1，杨晨宇1

1.湖北民族学院医学院(湖北 恩施 445000) 2.湖北民族学院神经精神共患病研究所(湖北 恩施 445000)

雌激素是一组有生理功能的类固醇化合物，是女性主要的性激素，主要由卵巢中的卵泡，以及黄体和胎盘产生，少量雌激素也产生于其它组织，这些次级来源的雌激素是绝经后妇女体内雌激素的重要来源。近年的研究表明雌激素不仅可由脑神经元合成，而且还可由脑星形胶质细胞合成，并在脑神经发育、神经营养、抗氧化等方面发挥重要作用，本文阐述脑雌激素的合成及其对阿尔茨海默病(AD)发病机制的影响，以更好地了解脑组织特异性雌激素及其对认知功能的作用。

脑；雌激素；认知功能；阿尔茨海默病

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)为进行性发生的神经退行性疾病，是最常见的老年痴呆症，临床表现为空间认知功能障碍，伴随神经精神和行为学功能失调，以致最终丧失生活能力。大量流行病学调查发现[1]，随着年龄增长，老年女性体内雌激素水平显著下降并明显增加AD发生风险；而与同年龄男性相比，绝经后的女性发生AD的风险更高。研究发现[2]人卵巢分泌的雌激素对人脑具有神经保护和神经营养作用，同时还有抗氧化和抗炎等作用。但最近研究[3]却发现脑源性雌激素水平下降比卵巢分泌雌激素的下降引起AD发生的风险更高，也更直接。由于激素替代疗法对AD的治疗一直存在争论和不同看法，因此通过促进脑内分泌更多雌激素就有可能成为一种改善或治疗AD的新方法，本文拟对通过改变脑内雌激素水平来改善或预防AD认知功能障碍等研究进行综述，以期在AD防治方面找到新线索。

1 脑内雌激素的合成

雌激素是女性体内主要性激素，包括雌酮、雌二醇(E2)等，发挥维持女性生殖、正常性欲及女性第二性征等作用，同时还具有调节糖代谢、脂质代谢以及骨骼生长发育、降低血管通透性以及改善脑血流量、保护脑神经元、修复受损神经元、维持中枢神经信号传导及促进神经发育等非生殖功能。研究发现[4]大脑能合成雌激素，同时雌激素合成的关键酶—芳香化酶(CYP19)在人脑中广泛分布并高表达，其中又以丘脑中CYP19表达量最高，其次分别是杏仁核、下丘脑视前区和髓质延髓，在颞叶和枕叶的皮质、海马、基底节、小脑、脑桥和白质也有高水平的CYP19表达[5]。CYP19既能在脑内一些特异细胞类型神经元中合成，也能在星形胶质细胞中合成。一般情况下雌激素的主要成分E2的合成原料是睾酮，也可由胆固醇为原料从头合成，而脑内神经元或星形胶质细胞合成E2的原料也是胆固醇。研究发现[6]不同类型的脑神经元以及特定脑区CYP19的表达可直接影响脑内E2合成并通过E2影响特定脑区的功能，如脑神经元合成的E2可促进突触信息传递和突触可塑性。在正常生理条件下，只有少数星形胶质细胞在脑中表达CYP19。当各种脑损伤发生时，反应性星形胶质细胞中的CYP19表达明显增加，从而导致E2合成增多[7]。此外，脑中E2的生理作用与卵巢分泌的E2作用不同，动物模型中CYP19明显下调后导致的神经病理学改变比去势导致的神经病理学改变更严重，若进行雌激素替代治疗，其治疗效果比对去势的动物模型治疗效果更好；Hojo等[8]研究发现，成年大鼠海马中合成的E2比卵巢合成的E2更能促进神经元的发育和神经突触传递。卵巢中CYP19合成的E2前体也可透过血脑屏障进入大脑，并可作为脑神经系统合成E2的重要底物。目前在人脑中还发现[9]了3种CYP19雄激素前体，如16α-OH-DHEA、雄烯二酮和睾酮，这些前体物质可通过不同途径合成E2并能促进神经发育与神经突触可塑性，若这些前体物质表达量不足或表达下降可明显增加AD的发生率，因此，Sherwin[10]认为脑内雌激素作为诊断AD的临床诊断标志物来说，表达水平可能比血液中雌激素的表达水平更有特征性。散发性老年AD女性脑内CYP19活性比非AD对照组女性要低，因此认为脑神经元和星形胶质细胞合成E2活性和表达水平的改变对认知功能影响比卵巢分泌的E2活性改变对认知的影响更大，且已成为一个独立危险因素。因此，维持脑内E2等雌激素的合成和表达水平对于维持正常认知功能就显得极为重要，同时还能明显减少女性患AD的风险。

2 脑雌激素与AD的认知功能

循环雌激素对学习记忆、情绪变化以及神经发育均有较大影响，同时雌激素不仅对女性也对男性的学习记忆有影响，但男性和女性的认知功能具有性别差异，这一差异与男、女性的雌激素受体(ER)在皮质、海马和杏仁核等部位表达量高低和分布不同密切相关[11]。如男性在视觉空间认知功能常优于女性，而女性在感性认知功能方面则优于男性。丧失X染色体的女孩的研究[12]进一步支持了脑区域发育的性激素依赖，这表现为相对于年龄匹配的对照组不成比例的海马体积减少，并增加杏仁核体积，进一步证明雌激素相关脑区内源性雌激素缺乏的女性脑量减少。

动物实验研究发现[13]，脑内分泌的内源性E2能明显增加雌性动物的海马相关短期记忆和认知功能。此外，Hogervorst[13]研究发现女性手术切除卵巢导致绝经或47岁前就提早绝经且未补充雌激素者，其包括空间认知功能在内的认知功能均明显下降，并导致AD患病几率增加，这个结果说明提前绝经会增加发生认知功能下降的风险。Kretz等[14]研究发现，雄性大鼠血清中E2浓度明显低于海马内E2的浓度，表明一个局部合成的雌二醇可能比来源于性腺的雌二醇更有助于维持突触可塑性。Von等[15]通过细胞培养发现，海马区神经元轴突的生长只发生在E2浓度高于血清中E2的生理浓度。脑内海马等区分泌的雌激素E2是维持海马认知功能的重要内分泌性激素，保持海马区这一激素的浓度在生理水平能有效维持海马神经元的神经突触可塑性。

3 脑雌激素和AD的发病机制

AD最主要的病理特征性改变为：神经元胞内过度磷酸化tau蛋白的聚集形成神经元纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)、神经元胞外毒性淀粉样蛋白(amyloid beta peptide,Aβ)沉积形成老年斑(senile plaque,SP)、大量营养不良性神经炎以及神经元功能受损。其中在生成毒性Aβ过程中，在某些不明病因作用下，淀粉样前体蛋白(APP)通过β-内分泌酶(BACE1)和γ-内分泌酶酶解，继而产生β-APPs和毒性Aβ1-40/42，最终形成SP；正常情况下，APP通过非淀粉样蛋白通路中的α-分泌内切酶酶切产生具有神经保护作用的α-APPs和几个非淀粉样蛋白。在产生tau蛋白过度磷酸化的病理过程中，也是在一些不明病因作用下，一些激酶(如GSK-3β、CDK5、PKA)的活性增高或一些磷酸酶(PP1、PP2A、PP5)的活性下降均可导致tau蛋白磷酸化水平升高，过度磷酸化的tau蛋白不断聚集并拮抗降解，形成双螺旋丝(paired helical filaments, PHFs)样结构，最终形成NFT(NFT是以PHFs样的结构存在，而PHFs的主要成分是异常过度磷酸化的tau蛋白)。

研究结果发现[16]，在男性AD的右半球中有明显的AD病变，而女性AD大脑的左右半球往往比男性有更多的脑内AD样病理表现，因此认为，AD的病理学改变可能与性别具有明显的相关性。Brinton[17]研究证明E2的表达在不同的脑区具有明显的特异性，同时E2还能促进海马中CA1区锥体神经元的发育并能提高神经突触的可塑性；此外，E2还能快速增加海马、内侧杏仁核和下丘脑树突棘的数量以及树突棘之间的联系，从而提高猴子等动物的海马依赖性学习记忆能力。总之，E2能促进中枢神经系统内神经元的再生和神经突触可塑性以维持正常的认知功能并预防老年女性AD的发生。雌激素在AD中另一个重要的神经保护作用是雌激素可在AD发生过程中减少毒性Aβ1-40/42的表达水平，其作用机制是通过MARK/ERK信号通路下调BACE1的活性和表达水平，减少Aβ1-40/42的生成，同时还能通过激活小胶质细胞的吞噬作用和降解作用，促进Aβ1-40/42的降解[18]。此外Pike[19]通过实验发现， E2还具有抵抗毒性Aβ 1-40/42介导的神经元凋亡，其可能机制是通过增加Bcl-2家族中抗凋亡蛋白Bcl-xL和Bcl-w的表达，从而抑制毒性Aβ1-40/42介导的神经凋亡。E2能调节蛋白激酶和蛋白磷酸化酶活性，再通过这些酶的下游相关细胞信号通路(如GSK-3β、Wnt或PKA等信号通路)最终下调这些过度磷酸化的tau蛋白的磷酸化水平。

尽管绝经后循环雌激素的丧失被认为增加了AD的敏感性，这种外周雌激素的作用仍然是有争议的。大脑是性激素反应组织并受年龄增加E2降低的影响。大脑的芳香化酶的表达多态性以及在AD大脑中E2水平的直接测量提示脑雌激素缺乏可能增加AD风险。这个脑雌激素缺乏增加AD风险的假说进一步得到动物实验的支持。研究表明，敲除芳香酶的雌性转基因AD小鼠比对照组有早和更严重的AD病理表现[20]。同时，在检测AD脑中非循环E2时发现其合成和表达水平均明显降低，但这些患者体内血清中包括E2等雌激素水平却正常；Schonknecht等[21]研究发现，AD患者脑脊液中的E2水平明显低于对照组，进一步证明了脑雌激素在AD发病的重要性；与脑雌激素水平下调保持一致，AD患者前额叶皮层性类固醇激素(如雌激素、雄激素和孕激素)的生物合成途径改变也有报道，Luchetti等[22]研究发现，AD大脑芳香化酶在脑相关区域的表达下调。女性AD和健康对照组的脑雌激素水平也可给出一定程度的解释：尽管每个妇女到了绝经期都有循环雌激素的丧失，那为什么只有13%～15%的女性发生AD？提示与年龄相关的大脑特定区域雌激素合成升高补偿了正常绝经后妇女的循环雌激素的减少。这些结果提示脑雌激素对AD产生的主要影响是因为大脑中神经元和星型胶质细胞合成的组织特异性雌激素%减少导致海马内Aβ、过度磷酸化的tau等下游的病理变化导致。

4 结论

虽然雌激素在生殖方面的作用已经被充分了解，而最近的研究关注局部雌激素的组织特异性作用。这种作用可能与循环雌激素协同发生，也可能单独发生。组织特异性相关的局部雌激素E2合成量和浓度变化对AD的发生发展密切相关，其作用可以通过保持脑内E2在正常水平以维持神经元正常结构与功能、增加大脑海马等区域树突棘的发育和树突棘的联系、减少毒性Aβ的生成并拮抗Aβ引起的神经元凋亡、改变GSK-3等激酶或磷酸酶的活性减少、tau蛋白磷酸化水平等一系列作用来影响AD的病理改变。虽然目前对绝经后妇女通过雌激素替代疗法来预防和治疗AD还存在不同的看法，但脑E2有可能成为防治AD的重要新靶点。

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责任编辑：艾 茜

国家自然科学基金项目(81260172，81660223)；湖北民族学院科技创新团队项目(MY2011T005)；湖北民族学院博士基金启动项目(MY2012B015)。

魏政，男，硕士在读, 主要研究方向：中医药在神经退行性疾病中的防治；*

罗洪斌，男，博士，副教授，硕士生导师，主要从事神经退行性疾病的发病分子机制方面的研究。

R749.16

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1008-8164(2017)01-0056-04

2016-11-12