4,7,10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼的微波合成

周 进, 杨海东, 孙宏顺, 李玉龙, 蒋 蕻

(南京科技职业学院 江苏省磁共振靶向显像剂工程实验室，江苏 南京 210048)

·研究简报·

4,7,10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼的微波合成

周 进, 杨海东, 孙宏顺*, 李玉龙, 蒋 蕻

(南京科技职业学院 江苏省磁共振靶向显像剂工程实验室，江苏 南京 210048)

以轮环藤宁为起始原料，依次与溴乙酸叔丁酯,溴乙酸乙酯和水合肼反应合成了一种核磁共振对比剂螯合前体——4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼(4)，其结构经1H NMR,13C NMR, FT-IR和MS(ESI)表征。研究了溶剂、水合肼用量、微波功率和反应时间对4收率的影响。结果表明：乙醇为溶剂，水合肼10 eq.，于400 W微波反应10 min, 4(粉末固体)收率90%。

轮环藤宁; 核磁共振对比剂; 螯合前体; 微波合成

自Lauterbur[1]首次发现磁共振成像(MRI)以来，MRI技术因其无创、无痛苦、精确定位和较精确的图像显示等特点而倍受科研人员重视。MRI设备在医学领域迅速发展，已成为影像学检查中最重要的医学影像设备之一。但在某些情况下，MRI的分辨率不能满足临床要求。为增强成像效果，需要在检查之前使用磁共振对比剂(CA)。研究表明，临床使用MRI技术时，超过50%的检查案例需要使用CA[2]。其中，钆类CA是应用最广泛的一种CA。美国FDA已经批准的

Chart 1

Chart 2

Scheme 1

钆类CA共9种，可分为两大类，分别以DTPA和DOTA为钆的螯合基团。由于DOTA与钆离子的结合能力更强，钆离子不容易游离，被认为安全性更高，其研究也更为深入。目前，化学工作者已合成了多种DOTA类螯合前体化合物，以便制得不同功能的靶向CA(Chart 1)[3-7]。

4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼(4)是一种性能良好的CA螯合前体，在部分CA中已有应用(Chart 2)[8-10]。 4含有活性较高的胺基，可与醛、酮、羧酸等诸多基团发生反应，具有较好的应用前景。

本文以轮环藤宁(1)为起始原料，依次与溴乙酸叔丁酯,溴乙酸乙酯和水合肼反应合成了4(Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR, FT-IR和MS(ESI)表征。并研究了溶剂、水合肼用量、微波功率和反应时间对4收率的影响。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT-4A型显微熔点仪(温度未校正)；ZF-7型三用紫外分析仪;BRUKER DRX300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet FT-IR 360型红外光谱仪(KBr压片)；Mircomass Q-TOF micro型质谱仪；WF-4000型常压微波合成系统。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2的合成

在圆底烧瓶中加入1 1.72 g(10.0 mmol)，无水乙腈100 mL，加热至1完全溶解；加入无水乙腈30 mL，冷却至0 ℃，加入碳酸氢钠2.52 g(30 mmol)，缓慢滴加溴乙酸叔丁酯5.85 g(30 mmol)的无水乙腈(100 mL)溶液，滴毕，于室温反应24 h，回流反应4 h(TLC监测)。过滤，滤液抽滤后用混合溶剂[V(甲醇) ∶V(二氯甲烷)=1 ∶9]重结晶得白色固体1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯氢溴酸盐(2)4.88 g,收率82%, m.p.189.7～191.6 ℃;1H NMRδ: 10.00(s, 2H), 3.36(s, 4H), 3.28(s, 2H), 3.09(s, 4H), 2.91(s, 7H), 2.87(s, 5H), 1.45(s, 27H);13C NMRδ: 170.4, 169.5, 81.7, 81.5, 58.1, 51.3, 49.2, 48.8, 47.4, 28.1; FT-IRν: 3 442, 2 976, 2 949, 2 853, 2 736, 1 729, 1 368, 1 255, 1 149 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H50N4O6{[M+H]+}515.380 9, found 515.386 7。

(2) 3的合成

将2 2.93 g(5.0 mmol)溶于无水乙腈50 mL中，冷却至0 ℃，加入碳酸钾1.0 g(7.5 mmol)，缓慢滴加溴乙酸乙酯1.25 g(7.5 mmol)的无水乙腈(20 mL)溶液，滴毕，回流反应12 h(TLC监测)。过滤除盐，滤液经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(甲醇) ∶V(-二氯甲烷)=5 ∶95]纯化得黄色油状液体1,4,7-三(叔丁氧碳酰甲基)-10-乙氧碳酰甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(3)2.7 g，收率90%;1H NMRδ: 4.14(dd,J=13.9 Hz, 6.9 Hz, 2H), 3.14(br s, 10H), 2.32(br s, 8H), 2.12(s, 6H), 1.43(s, 27H), 1.24(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ: 172.1, 171.7, 170.6, 81.5, 55.4, 54.3, 49.8, 27.7, 27.6; FT-IRν: 3 422, 2 980, 2 935, 2 831, 1 728, 1 369, 1 226, 1 159 cm-1; MS(ESI)m/z: 601.4{[M+H]+}, 623.4{[M+Na]+}。

(3) 4的合成

在圆底烧瓶中加入3 1.20 g(2.0 mmol)和无水乙醇20 mL，加热使其溶解，加入80%水合肼溶液1.3 mL(20 mmol)，于400 W微波反应10 min(TLC监测)。减压抽干溶剂，滤饼经硅胶柱层析(洗脱剂:A=5 ∶95)纯化后，用混合溶剂[V(乙酸乙酯) ∶V(乙醚)=3 ∶7]重结晶得白色固体4 1.0 g，收率90%, m.p.120.9～123.2 ℃;1H NMRδ: 9.53(s, 1H), 4.25(s, 2H), 3.34(s, 6H), 3.05(br s, 6H), 2.50(s, 6H), 2.26(br s, 6H), 1.43(s, 27H);13C NMRδ: 172.3, 171.9, 170.8, 81.8, 81.7, 55.7, 55.6, 54.6, 50.2, 27.9, 27.8; FI-IRν: 3 432, 3 234, 3 161, 2 973, 2 940, 2 832, 1 729, 1 683, 1 641, 1 533, 1 366, 1 310, 1 225, 1 163, 1 106 cm-1; MS(ESI)m/z: 587.5{[M+H]+}, 609.5{[M+Na]+}。

2 结果与讨论

2.1 4的合成

采用常规合成方法合成4时，第三步反应需要用到大量水合肼(100 eq.)，后处理需要采用减压蒸干溶剂的方法，操作繁琐，收率较低(70%)。我们采用微波合成的方法，减少了水合肼的用量(10 eq.)，后处理简便，反应时间缩短至10 min。通过重结晶，首次得到了粉末状固体的4。

表1为溶剂，水合肼用量，微波功率和反应时间对4收率的影响。由表1可见，No.1～No.5为溶剂对收率的影响，以EtOH为溶剂，收率最高(90%)。 No.1, No.6, No.7为微波功率对收率的影响，微波功率为400 W，收率最高(90%)。 No.1, No.8～No.10为水合肼用量对收率的影响，水合肼用量为10.0 eq.,收率最高(90%)。 No.1, No.11～No.13为反应时间对收率的影响，反应时间为10 min，收率最高(90%)。

综上所述，微波合成4的最佳条件为：乙醇为溶剂，水合肼10 eq.，于400 W微波反应10 min, 4(固体)收率90%，比常规合成方法提高20%，比文献值[10]提高5%。

表1 4的微波合成条件优化Table 1 Optimization of microwave reaction conditions for synthesizing 4

2.2 表征

2为胺基溴酸盐，2的1H NMR分析表明，δ10.00处为两个N—H吸收峰。2的熔点为189.7～191.6 ℃(190～191 ℃[11])，与文献值基本一致。

由4的1H NMR分析可知，伯胺的N—H吸收峰位于δ4.25处，酰胺的N—H吸收峰位于δ9.53处。24个—CH2—吸收峰位于δ2.26～3.34处，分别为两个单峰和两个宽峰。甲基吸收峰位于δ1.43处。由4的13C NMR分析可知，3个羰基碳的吸收峰分别位于δ172.3,δ171.9和δ170.8处，两类叔丁基碳的吸收峰分别位于δ81.8和δ81.7处。由4的FT-IR分析可知，3 432 cm-1处强吸收峰为N—H伸缩振动峰，2 973 cm-1处特征峰为甲基伸缩振动吸收峰，2 832 cm-1处特征峰为亚甲基伸缩振动吸收峰，1 729 cm-1处强吸收峰为C=O伸缩振动吸收峰。

以轮环藤宁(1)为原料，经3步反应合成了一种磁共振对比剂螯合前体——4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼(4)。在最优合成条件(乙醇为溶剂，水合肼10 eq.，于400 W微波反应10 min)下, 4(粉末固体)收率90%。

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Microwave Synthesis of 4,7,10-Tris(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclodo-decane-1-acetohydrazide

ZHOU Jin, YANG Hai-dong, SUN Hong-shun*, LI Yu-long, JIANG Hong

(Targeted MRI Contrast Agents Laboratory of Jiangsu Province,Nanjing Polytechnic Institute, Nanjing 210048, China)

A chelator precursor for MRI contrast agent, 4,7,10-tris(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclodo-decane-1-acetohydrazide(4), was synthesized using cyclen as the starting material, then reaction withtert-butyl bromoacetate, ethyl bromoacetate and hydrazine hydrate, respectively. The structure was characterized by1H NMR,13C NMR, FT-IR and MS(ESI). The effects of solvents, molar ratio of hydrazine hydrate, microwave power and reaction time on the yield of 4 were investigated. The optimum conditions were as follows: ethanol as solvent, hydrazine hydrate 10 eq., microwave irradiation for 10 min under 400 W, the yield of 4(powder solid) was 90%.

cyclen; MRI contrast agent; chelator precursor; microwave synthesis

2016-09-14 ;

2017-01-04

江苏省高等学校大学生创新创业训练计划项目(201512920027H); 江苏高校品牌专业建设工程资助项目; 南京科技职业学院院级重点项目(NHKY-2015-1)

周进(1995-)，男，汉族，江苏泰兴人，本科生，主要从事有机合成方法的研究。

孙宏顺，博士研究生，讲师， E-mail: njutshs@126.com

O623.7

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16234