急性脑梗死溶栓出血性转化后抗血小板药物选择

包 颖

辽宁阜新市第二人民医院(妇产医院)神经内科 阜新 123000

急性脑梗死溶栓出血性转化后抗血小板药物选择

包 颖

辽宁阜新市第二人民医院(妇产医院)神经内科 阜新 123000

目的 探讨急性脑梗死静脉溶栓后发生无症状性出血性转化(HT)后应用阿司匹林的剂量。方法 收集符合条件的患者60例，随机分为应用阿司匹林组(治疗组)和未应用阿司匹林组(对照组)各30例。对照两种治疗方案引起继续出血增加的风险及再梗死的风险。结果 治疗组溶栓后未引起无症状性HT患者出血量的增加，且可减少再梗死的比率。结论 急性脑梗死静脉溶栓后发生无症状性HT后应用小剂量阿司匹林较为安全，不引起出血量增加，减少再梗死发生率，未增加病死率，可改善患者预后。

急性脑梗死；静脉溶栓；出血性转化；抗血小板；阿司匹林

急性脑梗死静脉溶栓治疗是经循证医学证实确切有效的疗法之一，溶栓患者发生无症状性HT是血管再通的明确标志，这类患者存在再梗死及出血量增加的风险，对于这类患者的治疗存在矛盾。根据指南建议对于无症状性HT者可以应用抗血小板药物[1]，但没有明确的药物选择和剂量推荐。本研究的目的是在这类患者中根据出血量选择应用阿司匹林的不同剂量，通过与未应用阿司匹林的患者进行对照，观察应用阿司匹林及不同剂量引起继续出血的风险及再梗死的风险，以期找到该类患者合适的抗血小板治疗方案。

1 资料和方法

1．1 病例选择 收集我院神经内科2010-01—2016-05急性脑梗死溶栓后发生无症状性HT患者，并符合以下标准：(1)患者知情同意；(2)起病4.5 h内且符合2014年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[1]静脉溶栓标准者；(3)溶栓24 h复查头CT发现HT，患者无临床症状或临床症状明显好转，出血量符合HI1、HI2及PH1型[2]。排除标准：(1)参见《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》脑梗死溶栓禁忌证；(2)既往阿司匹林抵抗史、阿司匹林哮喘及过敏史、严重痛风患者；(3)严重胃溃疡。本研究经医院伦理委员会批准。

1．2 方法 共收集符合条件的溶栓后发生无症状性HT的患者60例，男33例，女27例，年龄18～80岁，随机分为应用阿司匹林组(治疗组)和未应用阿司匹林组(对照组)各30例，对照组男17例，女13例，年龄(67.2±4.5)岁。对照组未应用任何抗血小板药物，对照组如发生再梗死则立即进入研究终点，并启用抗血小板治疗。治疗组男16例，女14例，年龄(68.1±3.3)岁。治疗组根据出血量决定应用阿司匹林的剂量，将符合入选标准出血量符合HI1、HI2型的患者在溶栓24 h后应用阿司匹林200 mg，qd，po，7 d后改为阿司匹林100 mg，qd，po，长期应用；出血量符合PH1型出血的患者于溶栓24 h后应用阿司匹林100 mg，qd，po，并长期应用；如病情变化，随时复查CT，发现出血量增加或出现再梗死，立即进入研究终点，并根据病情减量或停用阿司匹林(针对出血量增加的患者)，或加用其他抗血小板药物(针对出现再梗死患者)；溶栓药物选用尿激酶100万～150万U，加入0.9%氯化钠100 mL中静滴30 min。2组患者选用同种活血药物(血栓通)及脑保护药物(依达拉奉)。

1．3 观察项目 (1)记录2组患者在溶栓24 h的一般资料，如年龄、血压、血糖、血小板计数、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(Fbg)、美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分及出血量HI1、HI2、PH1型患者的比率。(2)2组患者予溶栓前及溶栓24 h后、7 d、1个月复查头CT，观察有无出血量增加及出血吸收情况及有无再梗死表现，记录发生出血量增加及再梗死患者的比率。(3)记录溶栓前及溶栓24 h后、7 d、1个月患者的NIHSS评分判断患者的病情变化。

2 结果

2．1 2组一般资料及出血量比较 2组一般资料差异无统计学意义(P均>0.05)。2组出血量比较差异无统计学意义(χ2= 4.300，P=0.135>0.05)。见表1、表2。

表1 2组一般资料比较

表2 2组出血量比较 [n(%)]

2．2 2组发生出血量增加、再梗死及病死率比较 2组出血量增加的比率无明显差异(P=0.812>0.05)。2组再梗死的比率比值比(OR)=150，95%可信区间(CI)为4.48～5.54，P=0.213>0.05，说明治疗组相对对照组再梗死的比率有所减少但差异无统计学意义。2组病死率差异无统计学意义(P=0.812>0.05)。见表3。

表3 2组出血量增加、再梗死率及病死率比较 [n(%)]

2．3 2组溶栓前及溶栓24 h后、7 d、1个月的NIHSS评分比较 2组溶栓前和溶栓24 h的NIHSS评分相比差异无明显统计学意义(P均>0.05)。溶栓7 d和溶栓1个月时2组比较差异有统计学意义(P均<0.05)，说明治疗组相对对照组NIHSS评分有显著性降低。见表4。

表4 2组不同时间NIHSS评分比较

3 讨论

脑梗死后出血性转化(HT)是指在脑梗死后，由于缺血区血管重新恢复血流灌注，导致的梗死区内继发性出血。文献报道HT的发病率有很大差异，有的文献统计高达51%～71%。Fiorelli等[2]复习了欧洲急性卒中研究(ECASS-I)中的资料，将出血性转化分级：HI1小点状出血；HI2多个融合的点状出血；PH1≤30%梗死灶大小并有轻微占位效应的出血；PH2>30%梗死灶大小并有明显占位效应的出血或远离梗死灶的出血。有学者研究了发病36 h内不同HT类型对24 h神经功能恶化、3个月后死亡和残疾的影响，结果发现，PH2可使早期神经功能恶化[比值比(OR)=32.3]、3个月病死率增高(OR=18.0)，残疾率也增高，但差异无统计学意义。HI1、HI2、PH1对上述情况均无影响，说明出血性转化后只有大血肿影响临床预后 。

在时间窗内的静脉溶栓治疗是经循证医学研究证实对急性缺血性脑卒中有改善预后的疗法，但溶栓治疗也增加了HT的发生。Wardlaw等[3]对rt-PA 静脉溶栓治疗的效果进行Cochranch系统评价，表明3 h静脉溶栓治疗可增加HT的风险，但可显著改善脑卒中患者的结局，不增加死亡风险。静脉溶栓后血管再通率约46%[4]，但其中14%～34%的血管再通病例会发生再闭塞而导致不良预后。主要原因可能是部分再通后遗留的局部栓子、内皮损伤，甚至溶栓药物本身所诱发的血小板活化聚集，因此静脉溶栓后给予抗血小板治疗就显得必要。对于溶栓后HT的患者应用抗血小板药物的剂量、种类目前尚无统一的标准，国内外缺少类似的大型临床研究证据及指南推荐。而针对溶栓后HT的患者存在再梗死及出血量增加的风险，如何应用抗血小板药物减少这类患者的再梗死率并不增加其出血的风险是这一实验所关注的问题。

本研究中治疗组与对照组相比引起出血量增加的比率无明显差异，而再梗死的比率有所减少，且治疗组也并不增加病死率。说明针对溶栓后无症状性HT的患者加用小剂量阿司匹林不引起患者出血量增加，并可相对减少再梗死的比率，并不增加病死率。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[1]推荐：溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24 h后开始使用(Ⅰ级推荐，B级证据)。针对HT的并发症指出：无症状性HT的预后与无HT相比无差异，目前尚缺乏对其处理的研究证据，且无特殊治疗建议。但针对脑出血(ICH)后的抗血小板治疗有一些实验研究值得借鉴。Chong[5]等研究显示，在脑出血后应用阿司匹林的患者中，其颅内出血的每年复发率与未服用阿司匹林的病人相当，而缺血事件可降低50%。Al-Shahi Salman等[6]认为，针对ICH后患者重启阿司匹林治疗可能对患者有益，因并不能肯定服用阿司匹林对此类患者的ICH发病究竟起多大作用，而应积极降压治疗。针对这些研究进行的单变量分析显示，在脑出血发病后重启阿司匹林治疗不会显著增高脑出血复发风险[7]。总之，急性脑梗死静脉溶栓后发生无症状性HT后应用小剂量阿司匹林较为安全，不引起出血量增加，并减少再梗死的发生率，同时不增加病死率，并能改善患者的预后。

本研究尚存在如下问题：(1)样本量较小。(2)因基层医院及患者经济条件的限制，溶栓药选用的是尿激酶。(3)抗血小板药物选择较单一。2014年的一项研究[8]显示，氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性卒中复发风险和颅内出血风险。下一步拟应用氯吡格雷纳入临床观察。因此，需进一步进行多中心、大样本、设计良好的前瞻性研究加以证实，有利于脑梗死溶栓后HT的系统管理。

[1] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J]．中华神经科杂志，2015，48：246．

[2] Fiorelli M，Bastianello S，von Kummer R，et al.Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct relationships with early clinical deterioration and 3-month outcome in the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅰ(ECASS Ⅰ)cohort[J]．Stroke，1999，30(11)：2 280-2 284．

[3] Wardlaw JM，del Zoppo G，Yamaguchi T.Thrombolysis for acute ischaemic stroke[J]．Cochrane Database Syst Rev，2000，(4)：CD000213．

[4] Rha JH，Saver JL.The impact of recanalization on ischemic stro-ke outcome：a meta-analysis[J]．Stroke，2007，38(3)：967-973．

[5] Chong BH，Chan KH，Pong V，et al.Use of aspirin in Chinese after recovery from primary intracranial haemorrhage[J]．Thromb Haemost，2012，107(2)：241-247．

[6] Al-Shahi Salman R，Dennis MS.Antiplatelet therapy may be co-ntinued after intracerebral hemorrhage[J]．Stroke，2014，45(10)：3 149-3 150．

[7] Flynn RW，Mac Donald TM，Murray GD，et al.Prescribing antipl-atelet medicine and subsequent events after intracerebral hemorrhage[J]．Stroke，2010，41(11)：2 606-2 611．

[8] Lee M，Wu YL，Saver JL，et al.Is clopidogrel better than aspirin following breakthrough strokes while on aspirin? A retrospective cohort stoudy[J]．BMJ Open，2014，4(12)：e006672．

(收稿2016-08-29)

Application of antiplatelet drug to hemorrhagic transformation induced by thrombolytic therapy in acute cerebral infarction patients

BaoYing

DepartmentofNeurology，theSecondpeople’sHospitalofFuxinCity，Fuxin123000，China

Objective To investigate the dose selection of aspirin in the treatment of asymptomatic hemorrhagic transformation(HT)caused by intravenous thrombolytic therapy in patients with acute cerebral infarction．Methods Sixty cases meeting the eligible criteria were randomly divided into two groups，namely aspirin group(treatment group)and non-aspirin group(control group)，30 cases in each group．Then we evaluated the risks of both re-bleeding and re-infarction in the two groups．Results The treatment group not only showed no increase as for bleeding volume in patients with HT，but apparently decreased the risk of re-infarction as well．Conclusion It is safe applying to hemorrhagic transformation induced by thrombolytic therapy in acute cerebral infarction patients，for aspirin can reduce the incidence of re-infarction and improve prognosis with no increasing risk of bleeding volume and with no increasing mortality．

Acute cerebral infarction；Intravenous thrombolysis；Hemorrhagic transformation；Antiplatelet；Aspirin

R743.33

A

1673-5110(2017)01-0010-03