不同类型脑小血管病患者认知功能损害特征及危险因素分析

孔祥增，王彦永，王 晓，王铭维，刘 娜

·论著·

不同类型脑小血管病患者认知功能损害特征及危险因素分析

孔祥增，王彦永，王 晓，王铭维，刘 娜*

目的 比较不同类型脑小血管病(CSVD)患者认知功能损害的特征，并分析其危险因素。方法 选取2012—2013年河北医科大学第一医院神经内科住院治疗的CSVD患者118例，根据影像学表现，分为脑白质病变(WML)组40例，腔隙性脑梗死(LI)组38例，WML+LI组40例。另选取同期门诊就诊影像学无异常者39例为对照组。记录受试者性别、年龄、受教育年限、吸烟史、饮酒史，是否合并高血压、糖尿病、高脂血症，有无脑卒中病史，以及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。采用简易智力状态检查量表(MMSE)及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估受试者认知能力，采用临床痴呆评定量表(CDR)评估受试者痴呆严重程度。应用多因素Logistic回归分析CSVD患者发生认知功能损害的危险因素。结果 各组MMSE总分及记忆力、回忆能力、注意和计算力评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，WML组MMSE总分及记忆力、回忆能力评分低于对照组，LI组MMSE总分及回忆能力评分低于对照组，WML+LI组MMSE总分及记忆力、回忆能力、注意和计算力评分低于对照组、WML组、LI组(P<0.05)。各组MoCA总分、视空间及执行功能、记忆、语言、计算评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，WML组MoCA总分、视空间及执行功能、记忆、语言评分低于对照组，LI组MoCA总分、视空间及执行功能、语言评分低于对照组，WML+LI组MoCA总分、视空间及执行功能、语言、计算评分低于对照组、WML组、LI组，记忆评分低于对照组、LI组(P<0.05)。WML组、LI组痴呆程度较对照组严重，WML+LI组痴呆程度较对照组、WML组、LI组严重(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示，较高的受教育年限〔OR=0.684,95%CI(0.561，0.835)〕是CSVD患者认知功能损害的保护因素，高龄〔OR=1.092,95%CI(1.022，1.168)〕、吸烟史〔OR=3.732,95%CI(1.058，13.164)〕、饮酒史〔OR=4.615,95%CI(1.094，19.465)〕、糖尿病〔OR=2.937,95%CI(1.016，8.491)〕、高脂血症〔OR=3.207,95%CI(1.024，10.045)〕及hs-CRP水平升高〔OR=1.245,95%CI(1.040，1.492)〕是CSVD患者认知功能损害的危险因素(P<0.05)。结论 不同类型CSVD患者均可产生认知功能损害，WML合并LI患者认知功能损害更为严重，主要表现为视空间及执行功能、记忆、语言、计算4个认知域损害，且WML合并LI可加重痴呆的发生；高龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高脂血症及hs-CRP水平升高是CSVD患者发生认知功能损害的危险因素。

脑小血管疾病；中风，腔隙性；脑白质病；认知障碍；危险因素

本研究创新点：

本研究采用简易智力状态检查量表(MMSE)及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估不同类型脑小血管病患者的认知功能，采用临床痴呆评定量表(CDR)评估患者痴呆严重程度，较其他文献更为具体；同时，进一步分析了认知功能损害的危险因素，为临床更早识别认知功能损害，预防痴呆提供了依据及方向。

脑小血管病(CSVD)是指由各种病因导致颅内小动脉、细动脉、小静脉和毛细血管病变，从而引起一系列临床、影像及病理变化的综合征[1-2],常规磁共振成像〔T1相和液体衰减反转回复序列(FLAIR)〕主要表现为脑白质病变(WML)和腔隙性脑梗死(LI)[3]。CSVD是导致血管性认知功能障碍(VCI)的最常见原因，36%～67%的痴呆患者由CSVD引起[4]。目前认为，VCI是可以预防的，甚至在疾病早期或可逆转，因此早期识别VCI，研究其相关危险因素，早期干预成为重要预防策略。近年多项研究认为，WML、LI均与认知功能损害相关[5-7]，而两者并存更易促进认知功能的下降[8]，其认知功能改变主要表现在信息处理速度和记忆方面[9]。可见CSVD引起认知功能损害特征复杂，受入选人群、样本量、评价方法等多种因素的影响。本研究探讨不同类型的CSVD患者认知功能损害的特征，并筛查其危险因素，为预防CSVD患者认知功能损害的发生提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012—2013年河北医科大学第一医院神经内科住院治疗的CSVD患者118例，根据影像学表现，分为WML组40例，LI组38例，WML+LI组40例。纳入标准：(1)颅脑磁共振平扫显示WMI、LI的一种表现或两者并存；(2)同意参加本研究。另选取同期门诊就诊影像学无异常者39例为对照组。两组排除标准：(1)大血管病变、心源性栓塞、中毒、免疫性及血管畸形等因素所致的脑梗死；(2)心、肝、肾功能障碍期恶性肿瘤；(3)明显抑郁、焦虑、阿尔茨海默病等影响认知功能疾病；(4)严重视听觉障碍、严重构音障碍及失语、失认而影响表达；(5)长期服用抗精神病药物及免疫抑制剂。受试者或家属签署知情同意书，本研究获本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 记录CSVD患者性别、年龄、受教育年限、吸烟史、饮酒史，是否合并高血压、糖尿病、高脂血症，有无脑卒中病史，以及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。

1.2.2 认知功能及痴呆程度评估 由受过系统训练的专业医生独立完成各量表评价，各量表施测间隔不少于30 min。

采用简易智力状态检查量表(MMSE)及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对受试者进行认知评估。MMSE由定向力(10分)、记忆力(3分)、回忆能力(3分)、注意和计算力(5分)、语言能力(9分)等5个认知域组成。总分<26分提示存在认知功能损害，受教育年限≤12年者总分加1分，校正受教育年限的偏倚。MoCA包括视空间及执行功能(5分)、记忆(5分)、语言(3分)、命名(3分)、注意(3分)、抽象思维(2分)、计算(3分)、定向(6分)等8个认知域。

采用临床痴呆评定量表(CDR)评估受试者痴呆程度。CDR=0分为无痴呆，CDR=0.5分为可疑痴呆，CDR=1.0分为轻度痴呆，CDR=2.0分为中度痴呆，CDR=3.0分为重度痴呆。评分标准：记忆力是主要项目，定向力、判断和解决问题的能力、社会事务、家庭生活和业余爱好、个人照料为次要项目。如果至少3个次要项目计分与记忆力计分相同，则CDR=记忆力计分；当3个及以上次要项目计分高于或低于记忆力计分时，CDR=多数次要项目的分值；当3个次要项目计分在记忆力计分一侧，两个次要项目计分在记忆力计分另一侧时，CDR=记忆力计分；当记忆力为0.5分时，如果至少有3个次要项目计分为1.0分及以上，则CDR=1.0分；如果记忆力为0.5分，CDR不能为0分，只能是0.5分或1.0分；如果记忆力为0分，则CDR=0分，但在两个及以上次要项目存在损害(0.5分及以上)时，CDR=0.5分。

2 结果

2.1 一般资料比较 各组性别、年龄、受教育年限比较，差异均无统计学意义(H=42.214，P>0.05，见表1)。

表1 各组一般资料比较

注：WML=脑白质病变，LI=腔隙性脑梗死；a为χ2值

2.2 各组MMSE评分比较 各组MMSE定向力、语言能力评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。各组MMSE总分及记忆力、回忆能力、注意和计算力评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，WML组MMSE总分及记忆力、回忆能力评分低于对照组，LI组MMSE总分及回忆能力评分低于对照组，WML+LI组MMSE总分及记忆力、回忆能力、注意和计算力评分低于对照组、WML组、LI组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 各组MoCA评分比较 各组MoCA命名、注意、抽象思维、定向评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。各组MoCA总分、视空间及执行功能、记忆、语言、计算评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，WML组MoCA总分、视空间及执行功能、记忆、语言评分低于对照组，LI组MoCA总分、视空间及执行功能、语言评分低于对照组，WML+LI组MoCA总分、视空间及执行功能、语言、计算评分低于对照组、WML组、LI组，记忆评分低于对照组、LI组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.4 各组痴呆程度比较 各组痴呆程度比较，差异有统计学意义(H=42.214，P<0.05)；其中，WML组、LI组痴呆程度较对照组严重，WML+LI组痴呆程度较对照组、WML组、LI组严重，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

表2 各组MMSE总分及各认知域评分比较分)

注：与对照组比较，aP<0.05；与WML组比较,bP<0.05；与LI组比较,cP<0.05

表3 各组MoCA总分及各认知域评分比较分)

注：与对照组比较，aP<0.05；与WML组比较,bP<0.05；与LI组比较,cP<0.05

表4 各组痴呆程度比较〔n(%)〕

2.5 CSVD患者认知功能损害的危险因素 以CSVD患者是否发生认知功能损害为因变量，性别、年龄、受教育年限、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、高脂血症、脑卒中病史、hs-CRP为自变量行多因素Logistic回归分析，变量赋值见表5。结果显示，较高的受教育年限是CSVD患者认知功能损害的保护因素，高龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高脂血症及hs-CRP水平升高是CSVD患者认知功能损害的危险因素(P<0.05，见表6)。

3 讨论

VCI是指由各种血管疾病或血管因素导致的不同程度的认知功能下降的一组临床综合征[10]。CSVD被认为是导致早期VCI的重要原因之一，CSVD患者具有较高的VCI发病率，且与CSVD病情发展相关。神经心理学检测提示，CSVD患者认知功能损害主要表现在执行功能及注意力下降，语言流畅性、信息处理速度和回忆能力下降[11]。关于CSVD患者认知功能损害特征有较多研究，但结果不尽一致，其受入选人群、样本量、评价方法等多种因素的影响。

表5 CSVD患者认知功能损害危险因素的Logistic回归分析变量赋值

Table 5 Assignment of Logistic regression analysis on risk factors for cognitive dysfunction in CSVD patients

变量赋值性别男=1,女=2年龄(岁)<60=1,60～=2,70～=3受教育年限(年)<6=1,6～=2,9～=3,12～=4吸烟史有=1,无=0饮酒史有=1,无=0高血压有=1,无=0糖尿病有=1,无=0高脂血症有=1,无=0脑卒中病史有=1,无=0hs-CRP(mg/L)<3=1,3～=2,6～=3认知功能损害是=1,否=0

注：hs-CRP=超敏C反应蛋白

表6 CSVD患者认知功能损害危险因素的Logistic回归分析

Table 6 Logistic regression analysis on risk factors for cognitive dysfunction in CSVD patients

变量bSEWaldχ2值OR(95%CI)P值年龄0.0880.3389.2061.092(1.022,1.168)0.010受教育年限-0.3800.37612.2410.684(0.561,0.835)<0.001吸烟史1.3170.6326.7973.732(1.058,13.164)0.041饮酒史1.5290.57010.4394.615(1.094,19.465)0.037糖尿病1.0770.5912.9632.937(1.016,8.491)0.047高脂血症1.1650.5303.4173.207(1.024,10.045)0.045hs-CRP0.2200.8314.6971.245(1.040,1.492)0.017

本研究采用MMSE、MoCA及CDR对不同类型的CSVD患者进行认知功能评价，发现对照组MMSE、MoCA总分均高于WML组、LI组、WML+LI组，而WML+LI组总分最低，MMSE与MoCA在评估各组认知功能损害方面结果存在一致性，提示WML、LI或两者合并的患者均出现了不同程度认知功能损害。WML患者主要表现在视空间及执行功能、记忆和语言方面，LI患者主要表现在视空间及执行功能、语言两个认知域，而与WML、LI患者相比，WML+LI患者在视空间及执行功能、记忆、语言、计算等认知域均受损。BAUNE等[9]对268例CSVD老龄患者进行神经心理测试发现，WML或LI患者主要导致记忆、信息处理速度和执行功能3个认知域下降，即使在校正了性别、年龄、教育程度及合并症后仍显示该3个认知域下降，WML+LI患者所有认知域下降，而WML或LI与WML+LI相比，主要差别在信息处理速度与记忆方面。对387例随访3年的CSVD患者行全脑及特殊认知域回归分析，在控制年龄、WML和LI负荷量及基线认知功能等多种因素后，LI患者执行功能、运动和处理速度明显减退，而与记忆无关，忽略LI的影响后，WML与执行能力下降有关[12]。周桂娟[13]研究发现，WML与LI合并存在时认知功能明显减退，认知域以执行功能及记忆力下降最为显著。本研究结果也支持上述结论，不同类型CSVD患者认知功能存在一定差异。

研究发现，LI导致的认知功能损害与其部位相关。丘脑的LI常表现为全脑认知功能损害，运动能力及执行功能降低，而苍白球或壳核的LI主要表现为记忆功能下降[14]。基底核区静息性LI引起记忆、执行及言语能力下降，同时也能破坏脑白质完整性，进一步损害认知功能[15]。有研究者应用三维FLAIR成像研究发现，不同解剖部位WML认知功能损害域也不同，额区WML患者主要表现为执行功能下降，顶区WML与语言、定向功能相关，枕区WML则与视空间及回忆能力损害相关[16]。对609例中年CSVD患者影像学及MoCA评价发现，LI数目越多，多领域认知功能损害越明显，WML体积与认知功能损害则无明显趋势[17]。而WEN等[18]研究提示，WML严重程度与总体认知功能和执行能力下降程度呈正相关。CSVD患者认知功能损害程度受影像学小血管改变的MRI总负荷影响，负荷越大认知功能损害相对越明显[19]。本研究结果提示，较单一的影像学表现相比，WML+LI患者认知功能损害较重，提示病变可产生累积效应。因此在临床诊疗过程中应将多种影像学表现结合分析，从而更客观准确评估患者认知功能损害。

VCI的危险因素包括年龄、吸烟史、饮酒史、心房颤动、糖尿病、高脂血症、高血压、高水平hs-CRP、高水平同型半胱氨酸等[20]。本研究发现，高龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高脂血症及hs-CRP水平升高均是CSVD患者发生认知功能损害的危险因素，而随着受教育年限的增加，发生认知功能损害的风险降低。糖尿病是脑血管病的危险因素，长期血糖增高可对血管造成损害，易引发CSVD，同时其可影响代谢造成脑组织缺氧，加重认知功能损害[21]。CRP是系统炎性反应的一部分，其与CSVD影像学类型WML及LI病变形成的病理过程高度相关，脑微小血管系统中CRP水平的升高不仅能够激活经典补体系统促进小动脉硬化，还能促进泡沫细胞形成，调节低密度脂蛋白的再摄取，促进单核细胞聚集，平滑肌细胞的增生、迁移，减少一氧化氮的产生并损害内皮细胞，从而进一步使大脑调节功能受损，破坏额叶-皮质下回路的完整性，导致认知功能损害[22-23]。RIZZI等[24]研究也表明，血浆CRP水平的升高能够增加认知功能损害的风险。同样，高血压也是引起脑血管病的危险因素，目前越来越多的证据提示高血压参与认知功能损害的发生[25-26]，LEE等[27]对急性LI患者血压进行检测，发现血压波动对认知功能损害有重要作用。而本研究并未发现高血压是CSVD患者发生认知功能损害的危险因素，可能与本研究样本量有关，且血压的波动对小血管的损害更显著，在以后的研究中，临床应该更加关注血压的波动情况。

综上所述，不同类型CSVD患者均可发生认知功能损害，WML合并LI患者认知功能损害更加严重，主要表现为视空间及执行功能、记忆、语言、计算4个认知域损害，且WML合并LI可加重痴呆的发生；高龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高脂血症及hs-CRP水平升高是CSVD患者发生认知功能损害的危险因素。CSVD患者的认知功能障碍可随疾病进展而缓慢进展，因此明确其危险因素，对CSVD的预防尤为重要。由于本研究样本量小，来源于单中心，因此存在一定局限性，尚需更大样本量及多中心研究进一步验证该结果。

作者贡献：孔祥增进行文章的构思与设计、撰写论文，对文章整体负责，并监督管理；王彦永进行研究实施与可行性分析；王晓进行数据收集、整理、统计学处理；王铭维进行结果的分析与解释；刘娜进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Characteristics and Risk Factors of Cognitive Dysfunction in Different Types of Cerebral Small Vascular Diseases

KONGXiang-zeng,WANGYan-yong,WANGXiao,WANGMing-wei，LIUNa*

DepartmentofNeurology,theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050030,China

Objective To investigate the characteristics and risk factors of cognitive dysfunction due to different types of cerebral small vascular disease(CSVD).Methods One hundred and eighteen patients who hospitalized in the Department of Neurology，the First Hospital of Hebei Medical University from 2012 to 2013,were selected.They were divided into 3 groups according to the manifestations of MRI:white matter lesion(WML) group(40 cases),lacunar infarction(LI) group(38 cases),WML+LI group(40 cases).Meanwhile,39 people who had normal MRI findings from the outpatient were selected as control group.We recorded and measured the patient′s gender,age,education years,as well as the medical history(smoking,drinking,hypertension,diabetes,hyperlipidemia,stroke) and the hs-CRP level,respectively.All cases were scored by Mini-Mental State Examination(MMSE),Montreal Cognitive Assessment(MoCA),and Clinical Dementia Rating(CDR).Furthermore,the risk factors for cognitive dysfunction in CSVD patients were evaluated by multivariate Logistic regression analysis.Results There were significantly statistical differences in the total score of MMSE and scores in the domains of memory,recall,attention and calculation among the four groups(P<0.05).Compared with the control group,WML group had lower total score of MMSE and scores in domains of memory and recall(P<0.05),LI group had lower total score of MMSE and scores in domain of recall(P<0.05).WML+LI group had lower total score of MMSE and scores in the domains of memory,recall,attention and calculation than other groups(P<0.05).In addition,the differences in total score of MoCA and scores in domains of visual space and executive function,memory,language and calculation among the four groups were statistically significant(P<0.05).Compared with the control group,the total score of MoCA,scores in the domains of visual space and executive function,memory,language were lower in the WML group(P<0.05),the total score of MoCA,scores in the domains of visual space and executive function,language were lower in the LI group(P<0.05).WML+LI group had lower total score of MoCA,lower scores in the domains of visual space and executive function,language and calculation compared with other groups(P<0.05),however,only the score in the memory were lower than LI group and control group(P<0.05).The degree of dementia was more severe in WML and LI groups than that in the control group(P<0.05)；however,it was the most severe in the WML+LI group(P<0.05).Results of multivariate Logistic regression analysis showed that longer years of education was a protect factor〔OR=0.684,95%CI(0.561，0.835)〕,while advanced age〔OR=1.092,95%CI(1.022，1.168)〕,smoking〔OR=3.732,95%CI(1.058，13.164)〕,drinking〔OR=4.615,95%CI(1.094，19.465)〕,diabetes〔OR=2.937,95%CI(1.016,8.491)〕,hyperlipidemia〔OR=3.207,95%CI(1.024，10.045)〕 and high level of hs-CRP〔OR=1.245,95%CI(1.040，1.492)〕 were risk factors for cognitive dysfunction in CSVD patients(P<0.05).Conclusion The characteristics of cognitive dysfunction are different in various types of CSVD,the differences mainly showed in domains of visual space and executive function,memory,language and calculation cognitive,furthermore,WML combined with LI will aggravate cognitive impairment and dementia.Advanced age,smoking,drinking,diabetes,hyperlipidemia and high level of hs-CRP are risk factors of cognitive dysfunction in CSVD patients.

Cerebral small vessel diseases;Stroke,lacunar;Leukoencephalopathies;Cognition disorders;Risk factors

R 743

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.008

2016-07-10；

2016-12-01)

050030河北省石家庄市，河北医科大学第一医院神经内科

*通信作者:刘娜，副主任医师；E-mail：25461570@qq.com

孔祥增，王彦永，王晓，等.不同类型脑小血管病患者认知功能损害特征及危险因素分析[J].中国全科医学，2017，20(5)：543-548.[www.chinagp.net]

KONG X Z,WANG Y Y,WANG X,et al.Characteristics and risk factors of cognitive dysfunction in different types of cerebral small vascular diseases[J].Chinese General Practice，2017，20(5)：543-548.

*Correspondingauthor:LIUNa,Associatechiefphysician；E-mail：25461570@qq.com