2016年肾脏病重要研究进展回顾

徐金升，何雷，张胜雷

(河北医科大学第四医院肾内科，河北石家庄050011)

2016年肾脏病重要研究进展回顾

徐金升，何雷，张胜雷

(河北医科大学第四医院肾内科，河北石家庄050011)

2016年，有关急性肾损伤，慢性肾脏病以及慢性肾脏病相关并发症等方面有了较大的进展。本文就有关急性肾损伤的流行病学、生物学标志物、临床诊疗方法，慢性肾脏病的病理分类、诊断和治疗以及慢性肾脏病相关并发症等进行了综述。

肾脏病学;肾小球肾炎;细胞因子类

徐金升，男，主任医师、教授、医学博士、博士研究生导师。河北医科大学第四医院副院长、肾内科主任。河北省有突出贡献中青年专家。国际肾脏病学会(ISN)会员、中国研究型医院学会临床工程专业委员会副主任委员、中国医师协会肾脏内科医师分会全国委员、中国医院协会血液净化中心管理分会全国委员、国家首批血液净化专家组成员、河北省血液净化专业质量管理与控制中心主任、河北省医院协会血液净化中心管理分会主任委员、河北省医学会肾脏病学分会候任主任委员、河北省医学会常务委员、河北省医师协会肾脏内科医师分会副主任委员、河北省中西医结合肾脏病学分会副主任委员等职务。承担省厅级科研课题11项;发表论著116篇，其中SCI收录20篇，主编专著2部;获河北省科学技术奖二等奖1项、三等奖2项，河北省医学科技奖一等奖3项。

2016年我国和国际肾脏病学界的研究取得了一系列新进展。为进一步介绍国内外肾脏病领域的前沿诊疗技术理念，更好地促进我国肾脏病诊疗技术的快速发展，让广大肾脏科医生从中收益，现将2016年国际及我国有关肾脏病的指南修订状况及肾脏病临床研究重要研究成果概述如下。

1 急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)

1.1 流行病学/疾病谱2015年10月Lancet杂志刊登了北京大学杨莉(Yang)等［1］一项研究，该研究共纳入中国主要22个省市的44家医院，对上述地区的可疑AKI患者进行了筛查。结果显示，2013年44家医院的2 223 230例患者中，154 950(7.0%)可疑AKI，其中26 086例患者确诊为AKI。根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)中关于AKI的诊断标准，则中国AKI的检出率为0.99%(3 687/374 286);根据更宽范围的诊断标准，该数据则为2.03%(7 604/ 374 286)，研究者估计2013年中国有14万～290万的AKI病人住院治疗。通过现有数据来看，中国AKI非识别率为74.2%(5 608/7 555)，21.4%(1 625/ 7 604)的AKI患者转诊，59.3%(531/896)有适应证的患者进行了肾脏替代治疗。

Clin J Am Soc Nephrol刊登了来自南方医科大学附属南方医院肾脏科侯凡凡院士团队进行的一项有关中国住院患者AKI患病的多中心回顾性队列研究［2］，评估了中国住院成年人AKI患者的流行病学情况和临床相关性。该研究共纳入2013年中国9个地区的中心医院共659 945例住院的成年人患者，根据KDIGO中关于AKI的诊断标准，发现中国住院的成年人患者社区获得性AKI和医院获得性AKI的发生率分别是2.5%和9.1%，总的AKI发病率是11.6%。尽管社区获得性AKI和医院获得性AKI发生的危险因素不同，但二者有一个共同的危险因素就是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)，这个危险因素分别导致了20%的社区获得性AKI风险和12%的医院获得性AKI风险。大约40%的AKI患者可能是由药物导致的，16%的AKI患者可能是由中药导致的。

通过上述两项大型的调查发现，根据KDIGO中关于AKI的诊断标准，我国总AKI发病率是11.6%，而检出率仅仅为0.99%，转诊率为21.4%，这些数据提示我国对AKI的识别率、转诊率均较低，这就需要肾脏病学界的同仁加深对AKI的理解，提高对AKI的认识，加强AKI患者的管理。

1.2 生物学标志物近几年有关AKI诊断生物学标志物的研究也有较大的进步。以往的研究［3］发现能够作为AKI的生物学标志物包括:中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白、肾损伤分子－1、白介素－18(IL－18)、肝型脂肪酸结合蛋白、血管紧张素原、组织金属蛋白酶抑制剂－2、胰岛素样生长因子结合蛋白7。这些新型的AKI标志物存在于AKI的各临床阶段，反映了AKI发生发展过程中的分子和细胞事件。①在起始阶段，肾小球滤过率急速下降;②在发展阶段，肾小球滤过率继续下降，AKI由温和向凶险发展，IL－18在发展阶段上升到高峰;③血管紧张素原在发展阶段升高，并促使慢性肾损伤的发生，但中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白和肝型脂肪酸结合蛋白具有肾脏保护作用;④组织金属蛋白酶抑制剂－2、胰岛素样生长因子结合蛋白7是最近发现的AKI早期标志物，具有肾脏保护作用。⑤持续升高的中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白和肝型脂肪酸结合蛋白可能与受损细胞的恢复和生理功能重建有关;尿中肾损伤分子－1浓度在损伤后48小时达峰值，也可能是一种修复标志物。⑥尿液血管紧张素原可以反映肾内肾素血管紧张素系统(RAS)活性，是CKD的一个促进因子，AKI期间尿液血管紧张素原升高有可能促进CKD的发生。Kidney Int上刊登了美国Leaf等［3］的一项有关心脏外科手术成年人患者较大规模的前瞻性队列研究，证实了C－端FGF－23在心脏外科术后AKI的早期即升高(手术结束时即达到基线水平的4倍)，并且独立于甲状旁腺激素、血磷和维生素代谢产物的变化，与严重AKI和其他术后不良结局独立相关。该研究提示测定AKI患者血中C－端FGF－23水平有望早期发现AKI并能够判断预后，是一个较为理想的生物学标志物。

虽然关于AKI的生物学标志物种类逐年增多，但AKI不是单一的疾病，而是一个临床综合征，是多因素对肾脏产生多种损伤的结果，由于上述标志物浓度变化具有一定的时间依赖性，所以不能仅观察某一个标志物的变化，而需要综合分析上述标志物才有可能给AKI的早期诊断和治疗带来希望。

1.3 临床诊疗

1.3.1 病因Hsu等［4］通过对2007～2009年美国的数据库进行分析，发现需要行肾脏替代治疗的AKI人群发病率以每年11%的速度在增长(95%CI=1.07－1.16，P＜0.01)，而导致AKI的病因并不是手术，而是败血症、高血压、呼吸衰竭、凝血/出血性疾病、休克和肝脏疾病。

1.3.2 诊治理念AKI是重症患者中常见的严重并发症之一，具有较高的发病率和病死率。尽管近年来血液净化技术的显著进步，便于更好地管理血流动力学不稳定的AKI患者，但行血液净化治疗的AKI患者的高病死率仍让人们难以接受。因此，Doi等［5］认为仅仅关注于肾脏损伤和肾功能的丢失并不能提高AKI患者的预后。近年来的一些基础和临床研究已经开始试着去阐明AKI时肾脏与其他器官之间的复杂关系。除了临床上经常关注的肾－肺、肾－心之间的器官对话，研究内容也逐渐扩展到肾脏与其他器官之间(如脑、脾、肝、肠)的对话，并希望通过了解器官之间的对话发现治疗干预的潜在靶点以提高AKI患者的预后。

1.3.3 肾脏替代治疗时机肾脏替代治疗是AKI的主要治疗手段之一，但对于那些不存在危及生命情况的AKI患者而言，何时开始肾脏替代治疗，一直以来都在困扰着临床医生，也是AKI临床研究的重点之一。但以前的研究数据主要来自于临床观察性研究，只有一小部分数据来自于小规模的随机对照研究，限制了研究结论在临床的指导价值。2016年有两项迄今为止最大的关于AKI肾脏替代治疗时机的临床随机对照研究，但这两个研究却得出不同的结论。其中一项来自德国的单中心ELAIN研究［6］纳入了231例AKI 2期的患者，该研究将早期治疗组开始肾脏替代治疗的时机限定在确诊AKI 2期的8小时内，延迟治疗组则将开始时机限定在确诊AKI 3期的12小时内或达到以下标准时，即血尿素氮＞36 mmol/ L，血钾＞6 mmol/L，血镁＞4 mmol/L，严重少尿或利尿剂抵抗。该研究发现早期治疗组与延迟治疗组相比90天病死率下降了15.4%(39.3%vs 54.7%，HR= 0.66，95%CI=0.45～0.97)。此外，早期治疗组还缩短了肾脏替代治疗时间和住院时间。而另一项来自于法国多中心的AKIKI研究［7］将620例AKI 3期患者随机分为早期治疗组和延迟治疗组。其中早期治疗组将开始肾脏替代治疗的时机限定在确诊AKI 3期的6小时内，延迟治疗组则在患者达到以下1个或多个条件时才开始肾脏替代治疗，即少尿＞72小时，血尿素氮＞40 mmol/L，血钾＞6 mmol/L，血pH＜7.15或急性肺水肿导致显著的低氧血症。该研究发现两组之间的60天病死率差异无统计学意义(早期治疗组48.5%vs延迟治疗组49.7%，P=0.79)，而且在延迟治疗组中的AKI患者最终只有51%接受了肾脏替代治疗。Xu等［8］在对总入组1 297例患者的一项meta分析中也发现，早期肾脏替代治疗与延迟肾脏替代治疗相比并未降低死亡风险(RR=0.93，95%CI= 0.68～1.26)或影响肾功能恢复(RR=0.88，95%CI =0.48～1.62)或复合终点事件(死亡或依赖透析) (RR=0.91，95%CI=0.71～1.17)。由此可见，AKI开始进行肾脏替代治疗的时机目前还不确定，还需要更多的临床研究加以验证。

1.3.4 肾脏替代治疗方式除了肾脏替代治疗的方式，选择间歇性血液透析还是连续性血液净化同样也是临床争论的焦点问题。Liang等［9］对2000－2008年接诊的4 738例确诊为AKI 3期的成年患者进行回顾性队列研究。在入组人群中有1 338例(28.2%)接受了肾脏替代治疗，其中有638例(47.7%)存活至出院(353例接受间歇性血液透析治疗和285例接受连续血液净化治疗)。研究结果发现，第90天时连续性血液净化治疗组的患者肾脏恢复情况要优于间歇性血液净化治疗组(75.4%vs 66.6%，P=0.02)，而在1年时上述两组差异无统计学意义(59.6%vs 54.1%，P=0.17)。因此，该研究认为选择初始肾脏替代治疗时要考虑到血流动力学，而在肾脏恢复和生存率方面间歇性血液透析与连续性血液净化差异无统计学意义。

1.3.5 药物治疗AKI理想治疗［10］包括以下几方面:预防AKI的进展，限制其严重性和系统性后遗症，促进肾脏功能的恢复并预防其慢性后遗症及进展为CKD。目前在临床实践中并没有可用的药理学方法治疗AKI，但近年来随着对AKI发病机制的研究逐渐深入，一些潜在的药物治疗方案逐渐成为可能。例如，缺血/再灌注(IR)是导致AKI的重要原因，其特点是减少一氧化氮的生物利用度并使肾血流量减少。Barrera－Chimal等［11］在大鼠肾脏缺血/再灌注模型中研究了新型非甾体类盐皮质激素受体(MR)拮抗剂BR－4628是否可以预防或治疗肾功能障碍和由缺血/再灌注诱导的肾小管损伤。研究发现缺血/再灌注引起的肾损伤与氧化损伤有关，其导致半胱氨酸次磺酸修饰内皮素B受体，降低了内皮型一氧化氮合酶的活性。而这些改变是可以通过非甾体类MR拮抗剂进行预防的。该研究为药物治疗AKI提供了可行的方向，但由于AKI发病机制的复杂性，还需要进一步的研究来验证其有效性和安全性。

2 CKD

2.1 流行病学/疾病谱尽管糖尿病肾病在世界范围内是导致终末期肾脏病的主要病因，但在发展中国家慢性肾小球肾炎一直在终末期肾脏病的病因构成中占据着主要地位。随着近年来糖尿病在发展中国家的发病率快速增加，为了研究我国CKD的流行病学特征是否因此发生变化，北京大学第一医院对2010－2015年间入住三甲医院的3 530万住院患者以及2009－2010年间具有代表性的47 204例患者进行了跟踪随访［12］。在对住院患者的研究中发现，2010年糖尿病肾病住院患者百分比低于慢性肾小球肾炎住院患者(0.82%vs 1.01%)，但从2011年以后糖尿病肾病住院患者百分比开始高于慢性肾小球肾炎患者，且两者之间的差距逐年增加。至2015年，糖尿病肾病和慢性肾小球肾炎住院人数百分比分别为1.10%和0.75%。在城镇与农村住院患者的对比中发现，2010年和2015年城镇地区糖尿病肾病住院患者百分比高于慢性肾小球肾炎，且2015年两者差距大于2010年(2010年1.02%vs 0.84%;2015年1.55% vs 0.72%)。然而，同一时期农村地区住院CKD患者主要以肾小球肾炎为主，糖尿病肾病患者百分比低于肾小球肾炎，但两者差距在2015年时有所减小(2010年0.68%vs 1.51%，2015年0.76%vs 0.95%)。而在对一般人群的研究中发现，糖尿病肾病百分比高于肾小球肾炎CKD(1.23%vs 0.91%)。无论是在城镇还是在农村，糖尿病肾病的流行率均高于慢性肾小球肾炎。正是由于CKD流行病学的这些变化，提示今后应该进一步加强糖尿病及糖尿病肾病的诊治与管理。

2.2 肾小球肾炎的病理分类及诊断肾小球肾炎是导致CKD的主要病因之一，其病理分类及诊断也是对CKD进行临床治疗及科学研究的重要依据，但目前国内外关于肾小球肾炎的分类和病理报告的模式并不标准化，既不利于病人的管理，同时也限制了不同中心及研究的数据对比，因此2015年肾脏病理学家和肾病学家在美国梅奥医学中心举行会议，该会议基于病因学和发病机制将肾小球肾炎分为5类，并制定出标准化、统一的描述性语言和层次分明的疾病诊断体系，最终制定了“梅奥诊所及肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识”［13］，并于2016年发表于J Am Soc Nephrol。

肾小球肾炎是指肾小球固有细胞增殖和(或)白细胞浸润引起的以肾小球细胞成分增多为特征的一类疾病。根据发病机制和(或)致病类型可将肾小球肾炎分为5类:免疫复合物相关性肾小球肾炎、寡免疫复合物性肾小球肾炎、抗肾小球基底膜(GBM)肾炎、单克隆免疫球蛋白相关性肾小球肾炎和C3肾病。

肾活检病理报告模式共识推荐的肾活检病理报告应包括标本类型、诊断、评论、临床资料、大体描述、光镜描述、免疫荧光描述、电镜描述及其他特殊检查结果。

肾小球肾炎的规范诊断应包括主要诊断和次要诊断。其中主要诊断包含3～4个部分:疾病名称，或发病机制和(或)致病类型;肾小球病变类型;肾脏病变的评分和分类;其他疾病相关的病理改变。存在两种致病机制导致的肾脏损害时可同时诊断。次要诊断是指与主要诊断同时存在、但不构成主要诊断的病理改变。当肾小球病变的病因与主要诊断相关，则应在主要诊断中一并描述。次要诊断还包括与主要诊断无关的肾小管间质病变或血管病变的描述，如药物导致的间质性肾炎、急性肾小管损伤等。部分病例的肾小管间质病变或血管病变也可是主要诊断，而肾小球肾炎则反而成为次要诊断;甚至当诊断具有同等重要性时，可以同时具有多个主要诊断。例如，狼疮性肾炎主要诊断:狼疮性肾炎和血栓性微血管病;肾小球病变类型:弥漫增生和硬化性肾小球肾炎，局灶10%细胞性新月体;评分和分级:ISN/RPS class IV－G(A/C);其他病理特征:抗磷脂抗体相关的血栓性微血管病，局灶球性肾小球硬化10%，轻度肾小管萎缩和间质纤维化，中度动脉硬化和中度小动脉透明变性。IgA肾病主要诊断:IgA肾病;肾小球病变类型:肾小球弥漫系膜增生、局灶节段毛细血管内增殖及节段硬化性病变;评分和分级:牛津分类M1E1S1T1;其他病理特征:局灶球性肾小球硬化(20%)，中度肾小管萎缩和间质纤维化(30%)，轻度动脉硬化和小动脉透明变性;次要诊断:糖尿病肾病。

虽然该共识的制定体现了今后肾脏病理诊断标准化和统一化的趋势，但其在国内外的全面推广尚需时日，并且还需在临床工作中进一步验证其实用性及可操作性，因此本综述在后文中关于CKD的诊治部分仍沿用原病理分型进行分别叙述。

2.3 CKD诊断及治疗

2.3.1 膜性肾病J Am Soc Nephrol刊登了来自南方医科大学附属南方医院肾脏科侯凡凡院士团队开展的一项全国范围内肾脏病理类型转变与空气污染的流行病学调查结果［14］，涵盖我国282个城市，938家医院，总人数多达71 151例，时间为2004～2014年。本研究回顾性分析了11年以来肾小球疾病类型变化的情况，IgA肾病仍然是肾活检及肾小球疾病的最常见的病理类型(28.1%)，而排在其次的已经变为膜性肾病(23.4%)，结果发现膜性肾病近10年内正以每年13%的速度增长，已经有超过IgA肾病的趋势。进一步对各地区的膜性肾病的研究发现:膜性肾病在北方地区的发病频率更高。研究者通过分析近年公布的全国范围的3年平均PM2.5分布情况，以及近3年的全国空气质量指数等空气污染指标发现:矫正年龄、性别、地域以及临床相关因素后，更多的PM2.5暴露与发生膜性肾病的风险相关，此种关系是呈非线性的，在PM2.5＞70 μg/m3的地区，PM2.5每增加10 μg/m3，发生膜性肾病的风险就增加14%。该研究提供了长期空气污染(PM2.5)暴露与增加膜性肾病风险的证据，但这仅仅是认识空气污染与膜性肾病关系的开始，日后需要更多的动物实验以及前瞻性研究对这一领域进行深入的探索。

为遏制膜性肾病发病率逐年增高的趋势，随着研究逐渐深入，目前有关其诊断和鉴别诊断技术也有了较大进步。其中磷脂酶A2抗体的发现对于特发性膜性肾病发病机制的理解可谓是里程碑式的突破。但是，肾小球内磷脂酶A2受体抗原沉积在特发性膜性肾病患者中的疾病诊断、治疗反应预测和疾病复发监测方面的意义尚不清楚。针对该问题南京军区总院刘志红院士研究团队对572例肾活检证实为特发性膜性肾病的患者进行了研究［15］，提示在诊断特发性膜性肾病方面肾小球内磷脂酶A2受体抗原较血清磷脂酶A2受体抗体更可靠。在判断疾病活动性和肾功能水平方面可能血清磷脂酶A2受体抗体较肾小球内磷脂酶A2受体抗原更可靠。通过刘志红院士带领的团队的研究显示，联合检测血清磷脂酶A2受体抗体水平和检测肾小球内磷脂酶A2受体抗原沉积可能为特发性膜性肾病患者的诊断、治疗反应和疾病复发提供更多的实验证据。

以上是有关膜性肾病危险因素和诊断生物学标志物的研究进展，但对其治疗方面的研究在2016年进展不大。

2.3.2 IgA肾病IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎，疾病进展具有高度的异质性。肾病学家一直在努力寻找预测IgA肾病预后的更好指标。IgA肾病患者的人群调查已经证实蛋白尿是IgA肾病进展的一项独立预测因子。目前临床上广泛应用尿白蛋白/肌酐比值，尿蛋白/肌酐比值和24小时尿蛋白排泄量这3项指标来评估蛋白尿。Clin J Am Soc Nephrol刊登了来自北京大学第一医院肾内科张宏教授团队开展的一项关于上述3个指标与IgA肾病的临床和病理结果之间关系的研究［16］，发现尿白蛋白/肌酐比值、尿蛋白/肌酐比值和24小时尿蛋白排泄量3项指标具有高度的相关性，3项指标与已知的反映IgA肾病严重程度的指标(如肾小球滤过率、血压和肾活检参数)均显示出良好的相关性。但是，仅仅只有尿白蛋白/肌酐比值显示出与牛津分型中的节段性肾小球硬化黏附参数和弥漫性增生性病变具有正相关。在单变量生存分析中，尿白蛋白/肌酐比值仍然较尿蛋白/肌酐比值和24小时尿蛋白排泄率具有更好的表现力。张宏教授团队的研究提示我们肾脏病界的同仁，对IgA肾病患者需要关注尿白蛋白/肌酐比值、尿蛋白/肌酐比值和24小时尿蛋白排泄量这3项指标的变化。

IgA肾病的治疗一直是肾脏病医师关注的焦点，也是临床研究的重点，越来越多的指南和共识不断公布明确的预后标准并指导临床治疗。2016年日本肾脏病学会发布了最新版IgA肾病指南［17］。现就IgA肾病的治疗建议摘要如下。①皮质类固醇的应用:为控制尿蛋白≥1 g/d、CKD 1～2期的IgAN患者肾功能不全的进展，推荐大剂量口服皮质类固醇治疗(泼尼松龙0.8～1.0 mg/kg，为期2个月，随后逐渐减量，维持6个月以上)或激素冲击疗法(甲泼尼龙1 g，为期3天，静脉滴注或静脉注射，隔月1次;联合口服泼尼松0.5 mg/kg，隔天1次，为期6个月)。而对于尿蛋白0.5～1.0 g/d，CKD 1～2期的IgAN患者，使用皮质类固醇可降低蛋白尿水平，可作为选择性治疗方法。②RAS阻滞剂的应用:对于尿蛋白≥1 g/d、CKD 1～3b期的IgAN患者推荐使用RAS阻滞剂;对于尿蛋白0.5～1.0 g/d的IgAN患者，RAS阻滞剂可作为选择性治疗方法。③非皮质类固醇的应用指南:建议可将双嘧达莫、盐酸地拉齐普和鱼油作为选择性治疗方法。

2.3.3 局灶节段硬化性肾小球症(focal segmental sclerosing glomerular disease，FSGS)FSGS是导致成人终末期肾病的常见病因之一。为了研究IgM和C3在原发性FSGS患者肾小球内沉积的临床特点和病理意义，北京大学第一医院肾内科的赵明辉带领团队进行了一项大样本的回顾性研究［18］，该研究回顾性地纳入2004－2014年10年间在北京大学第一医院肾内科经肾活检证实的106例原发性FSGS患者进行研究(包括47例NOS型，38例顶端型，21例细胞型)。使用中国人群矫正的肾脏病的饮食调整(MDRD)公式计算估测的肾小球滤过率(eGFR)。治疗方案均为糖皮质激素联合免疫抑制剂(包括环磷酰胺、环孢素A和他克莫司)。将伴有IgM/C3沉积的患者和不伴有IgM/C3沉积患者的临床特点和治疗预后进行比较。研究发现仅仅在伴IgM沉积的患者中发现有C3和C1q沉积。伴IgM肾小球内沉积的患者更年轻，血清IgM水平更高，肾活检时的肾小球滤过率水平也更高。伴C3沉积的患者中肾小球硬化性损害的比例显著增高。虽然在长达58.9个月的中位随访时间里，两组接受了差不多相似的免疫抑制治疗，但是IgM伴随C3双沉积的患者难治性病例(对激素治疗无反应或激素依赖)的比例高于IgM沉积或不伴IgM沉积的患者。多因素分析明确了IgM伴随C3的双沉积是难治性患者的一项独立危险因素。总之，本研究的结果发现伴有IgM和C3双沉积的原发性FSGS患者显示出对治疗的应答率不佳，并且肾脏结局较差，其具体的作用机制尚不明确，但该结果提示IgM和C3沉积可能通过激活补体参与了疾病的进展。

2.3.4 淀粉样变该病是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质，造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病，可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。在该病的流行病学方面，刘志红院士的研究团队发现系统性轻链(AL)型淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性，其占英国淀粉样变性诊断患者的65%，而在中国这一比例则高达93%［19］。中国发病的男女比例高于西方国家(2∶1 vs 1.3∶1)。中国患者的水肿发生率与西方患者相比升高2倍，而肾脏受累的比例则更高。在治疗方面，中国系统性淀粉样变性协作组在借鉴了近年来国际指南的基础上结合国内的临床实践在2016年公布了中国《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》［20］。该指南从疾病定义分类、诊断标准、鉴别诊断、疾病危险分层、预后判断及治疗等多个方面进行了系统的阐述。以硼替佐米为主的化疗方案可作为新确诊和复发患者的一线治疗方案，其中以硼替佐米联合地塞米松和环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松是临床最常用的两种方案。以来那度胺为主的化疗方案虽然对AL型淀粉样变性有一定的疗效，但毒性较明显，主要的不良反应为血细胞减少、疲劳、抽搐和皮疹，治疗过程中有86%的患者发生3级或以上的不良反应，因此推荐的起始剂量是15 mg/d。除了上述化疗方案，自体外周血造血干细胞移植在AL型淀粉样变性中也有着确切的疗效。对于终末期肾病的患者，往往因为血压低而不能耐受透析，此时可在透析前使用米多君改善症状。

2.3.5 常染色体显性多囊肾(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)ADPKD是常见的遗传性肾脏疾病，也是导致终末期肾脏病的主要病因之一，其占欧洲透析或肾移植患者总人数的10%。为更好的指导ADPKD的治疗，欧洲肾脏协会－欧洲透析移植协会(ERA－EDTA)工作组发表了专家共识［21］。①诊断共识:建议按梅奥分期将ADPKD分为“典型”和“不典型”;根据肾脏总体积(按年龄和体质量调整)进一步将“典型”ADPKD分为5期(1A－1E)。②病情评估:当出现eGFR 1年内下降≥5 ml/(min·1.73 m2)，和(或)连续5年每年下降≥2.5 ml/(min·1.73 m2)，和(或)肾脏总体积每年增加＞5%是考虑病情快速进展。③用药指征:对于年龄＜50岁的ADPKD患者伴CKD 1～3a期，出现或可能出现病情快速进展时推荐服用托伐普坦，而对于30～40岁患者伴CKD1期或2期时则不推荐服用托伐普坦;④用药剂量:托伐普坦最初服用剂量建议为早晨45 mg，夜间15 mg;出现耐药性后剂量可增加至60/ 30 mg和90/30 mg;当患者进展为终末期肾病是应停止服用托伐普坦。⑤药物相关性肾损伤(DKI):DKI是导致肾脏疾病及加速肾功能进展的原因之一，因此，对DKI的早防、早诊、早治对预防CKD具有的重要作用。对于药物DKI相关的研究也逐渐增多。2016年关于质子泵抑制剂与CKD之间关系的研究引起了肾脏学界的关注。Lazarus等［22］为研究质子泵抑制剂的使用与CKD发生发展的关系，在中位随访时间超过13.9年的10 482人的社区群体中，发现长期使用基线水平量质子泵抑制剂的患者发生CKD或者进入终末期肾脏病的发生率显著升高。同时Lazarus教授在Geisenger卫生系统又选取了248 751例患者进行了队列研究，发现质子泵抑制剂的使用剂量与CKD的发生率存在相关性，且使用剂量越大，CKD的发生率越高。尽管上述研究为非随机的研究，同时缺乏机制方面的研究，但不可否认的是质子泵抑制剂的使用确实与CKD的发生、发展存在相关性。

除了临床研究，2016年日本公布了相应的临床实践指南［23］用以指导DKI的诊治。指南中将DKI定义为由于给药导致新出现的肾脏损伤或有恶化。DKI按发病机制可分为4类，即中毒性肾损伤(直接毒性);过敏(超敏反应和直接毒性)导致的急性间质性肾炎;间接毒性，如电解质异常和肾血流量减少;尿路梗阻。基于损伤部位可分类如下，即肾小球损伤;肾小管损伤;肾间质损伤;血管损伤。DKI的诊断标准包括以下两点，即给药后新出现的肾脏损伤，并且排除所有其他原因，停用药物后肾脏损伤情况能得到改善或终止进展。治疗上建议根据DKI的发病机制及时治疗，治疗基础在于停用可疑药物，如停药后仍存在肾功能障碍，可考虑使用类固醇药物。对于使用万古霉素或环孢素的患者，指南建议常规进行药物监测以降低肾损伤风险。

3 CKD相关并发症

3.1 Roxadustat(FG－4592)是一种新型的口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，可刺激红细胞生成，调节铁代谢，降低铁调素。2016年有多个关于Roxadustat治疗肾性贫血的研究结果证实了该治疗的有效性。Provenzano等［24］的研究共纳入145例血红蛋白≤105 g/L的非透析CKD患者，随机分成6组，每组约24人，每例患者的初始剂量和给药频率(2～3次/周)均不同，维持治疗期间给予Roxadustat 1～3次/周。治疗时间为16周或24周。治疗期间禁止静脉补铁。主要终点是血红蛋白相比基线增加≥10 g/L的患者比例以及第17周血红蛋白≥110 g/L的患者比例。研究结果发现有92%的患者获得血红蛋白应答，血红蛋白平均增加(18.3±0.9)g/L(P＜0.01)且受试者的铁调素水平降低16.9%(P=0.004)。该研究认为非透析CKD贫血患者，服用不同的Roxadustat初始剂量均耐受性良好，血清铁调素水平降低，纠正贫血。纠正贫血后，服用Roxadustat可维持血红蛋白水平无需静脉补铁。Besarab等［25］对透析患者进行的研究也取得了类似的结果，该研究对60例透析患者进行为期12周的Roxadustat治疗。经过12周的治疗，有55例受试者的血红蛋白水平较基线增加了(31±2)g/L。该研究认为透析患者应用Roxadustat治疗肾性贫血有效且耐受性强，可下调铁调素水平，且用药不受铁状态及铁剂给药方式的影响。

除了上述新型的药物，关于肾性贫血的铁剂治疗在2016年也出现了一些有争议的研究。Shepshelovich等［26］对现有的研究文献综述，共纳入24项临床研究3 187例CKD患者，其中CKD3～5期患者2 369例，CKD5D期818例。主要终点事件为血红蛋白升高＞10 g/L的患者百分比。该研究结果表明，接受静脉补铁的患者更易达到主要终点，即血红蛋白升高＞10 g/L(CKD 3～5期，RR=1.61，95%CI= 1.39～1.87;CKD 5D期，RR=2.14，95%CI=1.68～2.72)。而安全性分析则显示静脉补铁和口服补铁的病死率以及不良反应发生率差异无统计学意义。该研究认为，对于CKD3～5期的非透析患者应该与透析患者一样使用静脉补充铁剂。

3.2 高血压高血压是促进CKD进展的独立危险因素，如何选择合适的降压药物控制血压平稳是临床医生始终关注的焦点。目前的临床指南并不推荐血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)与血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类的药物联合应用，如何选择RAS阻滞剂目前还没有明确的定论，因此Xie等［27］对目前的研究文献进行了荟萃分析。该研究纳入了119个随机对照试验组(n=64 768)。研究发现，与安慰剂组相比，ACEI和ARB分别将肾衰竭的发生概率降低了39%(OR=0.61，95%CI=0.47～0.79)和30% (OR=0.70，95%CI=0.52～0.89)，与其他活性对照组相比，ACEI和ARB则分别将肾功能衰竭的发生概率降低了35%和25%。ACEI与活性对照组相比能显著降低全因病死率(OR=0.72，95%CI=0.53～0.92)，而ARB则没有类似的结果。除此之外，ACEI与ARB相比在减少肾衰竭发生率、心血管病死率及全因病死率方面具有高度的一致性。因此，该研究建议ACEI可以作为CKD患者的一线选择。

4 肾脏替代治疗

4.1 血钠浓度血液透析患者在基线时的低钠血症与和较高的病死率之间存在一定的相关性，但血钠浓度的变化是否与病死率相关目前还不明确。Rhee等［28］研究纳入了2007年1月至2011年12月在同一透析中心透析的患者27 180例，分析患者基线及随时间变化的透前血钠水平同全因病死率的相关性，总共有7 562例死亡，透前血钠浓度和病死率之间存在U型关联，即透前血钠水平＜138 mmol/L和＞144 mmol/L与更高的死亡风险相关。该研究表明在透析人群中，低钠及高钠均可导致短期风险，目前还需进一步研究导致病死率增加的机制以及透析液钠浓度对病死率的影响。

4.2 低甲状腺旁腺激素(PTH)随着矿物质及CKD－骨代谢异常(MBD)的观念深入人心，越来越多的肾内科医生开始重视继发性甲状腺旁腺功能亢进的治疗，但同时对血液透析患者低PTH状态带来的危害却认识不足。Merle等［29］对低PTH状态与透析患者病死率之间的关系进行了研究。该研究对1 983例透析患者进行为期24个月的跟踪随访，根据基线和第12个月时的PTH状态将患者分类，并对第12个月至第24个月的病死率进行分析。研究结果显示血清PTH在第12个月时较基线值下降至低值的患者，其在第12个月至第24个月之间的心血管病死率显著增加相关(OR=2.03，95%CI=1.22～3.36)。研究发现PTH下降的主要独立因素是高浓度透析液钙(1.75 mmol/L)，而与不含钙磷结合剂的应用无关。在第12个月处于低PTH状态的高心血管病死率风险亚组中，与心血管病死率相关的主要独立因素是高浓度透析液钙(OR=5.44，95%CI=2.52～11.75)。该研究认为，在血液透析治疗1年后血清PTH降低至低值的患者具有短期心血管死亡的高风险，而高浓度的透析液钙是PTH过度抑制的重要原因并与心血管病死率的增加相关。

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Major advances in kidney disease study of 2016

Xu Jinsheng，He Lei，Zhang Shenglei
Department of Nephrology，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China Corresponding author:Xu Jinsheng，Email:xjs5766@126.com

Major aspects of kidney disease study in 2016 were reviewed，such as acute kidney injury，chronic kidney disease，and the complications related to chronic kidney disease.This paper summarized particularly the progress in the epidemiology，biomarkers and clinical treatment of acute kidney injury，the pathological classification，diagnosis and treatment of chronic kidney disease，and complications of the diseases.

nephrology;glomerulonephritis;cytokines

R692

A

1004－583X(2017)02－0113－08

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.004

2017－01－08编辑:武峪峰

徐金升，Email:xjs5766@126.com