2016年呼吸系统疾病研究进展

袁雅冬，沈丽晓，王丽，曹义

(河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学科，河北石家庄050000)

2016年呼吸系统疾病研究进展

袁雅冬，沈丽晓，王丽，曹义

(河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学科，河北石家庄050000)

2016年随着呼吸系统疾病临床和基础领域研究的深入，新的指南及专家共识亦不断涌现，本文主要介绍肺部感染、肺栓塞、特发性纤维化、慢性气道疾病等相关指南的更新方面。

肺炎;肺栓塞;肺间质，纤维化;哮喘;肺疾病，慢性阻塞性

袁雅冬，现任河北医科大学第二医院大内科主任，内科教研室主任，呼吸二科主任;中华医学会呼吸病学分会委员，中国医师协会呼吸病学分会常务委员，京津冀呼吸医师联盟轮值会长，河北省医师协会呼吸医师分会主任委员;全国医师定期考核呼吸专业编辑委员会委员;中国呼吸医学教育学院学术委员会常务委员;中国老年保健医学研究会呼吸病学分会委员;中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会委员;教育部高等学校临床医学类专业教学指导委员会委员;普通高等学校本科教学工作审核评估专家。

随着社会经济的快速发展，人类的生存环境及生活方式大幅度改变，呼吸系统疾病对人类健康的威胁日益引起人们的关注。2016年，国内外学者针对呼吸领域的临床和基础研究均取得了丰硕成果，新的指南及专家共识亦不断涌现，现就2016年呼吸病学相关进展做一些介绍［1］。

1 呼吸系统感染性疾病

1.1 成人社区获得性肺炎(CAP)的诊治自2006年我国第一部CAP诊断和治疗指南发布以来，新的证据及治疗经验不断积累，2016年中华医学会呼吸病学分会更新了指南。

首先，明确提出了成人CAP诊疗6步法［2］。①第一步:判断诊断是否成立。胸部影像学对肺炎的诊断是必须的，肺炎是急性发热伴肺部阴影最常见的原因，而发热伴肺部阴影的病因繁多，包括感染性和非感染性疾病，有时不易鉴别。如何从相同的临床表现找出不同的病因，从不同的临床表现中发现相同的疾病是诊断的难点，2016年公布的发热伴肺部阴影鉴别诊断专家共识［3］指出，借助辅助检查甚至是有创检查可以区别感染性和非感染性疾病，白细胞、C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)等可作为初筛检查。一般认为CRP升高超过正常值上限的3倍可作为肺炎的诊断标准之一，并应与风湿性疾病、心血管疾病、肿瘤性疾病及腹腔手术后等非感染性病变进行鉴别;PCT是目前用于判断细菌感染与否的重要标志物;如怀疑特殊感染(如结核、真菌等)则要做相应的检查，避免肺炎的过度诊断或诊断不足。②第二步:评估病情严重程度并选择治疗场所。目前肺炎严重程度评分系统主要包括重症肺炎诊断标准、CURB－65、CRB－65(C:意识障碍，U:尿素氮，R:呼吸频率，B:血压，65:年龄)、肺炎严重指数、CURXO评分及SMART－COP评分等，为了便于临床医生操作，指南推荐CURB－65评分作为临床评估CAP病情严重程度的方法，并作为判断患者是否需要住院治疗的标准。③第三步:推测可能的病原体及其耐药风险。目前肺炎支原体和肺炎链球菌是我国成人CAP的重要致病原，其他常见病原体包括流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎克雷伯菌及金黄色葡萄球菌。主要病原菌耐药方面显示肺炎链球菌、肺炎支原体对大环内酯类耐药率高。④第四步:合理安排病原学检查，及时启动经验性抗感染治疗。在门诊治疗的轻、中度CAP患者不必强制性进行病原学检查，只有当初始经验治疗无效时才考虑;住院患者则需要常规进行呼吸道标本的病原学检查和血培养;如果合并有胸腔积液，则应留取胸腔积液标本做病原学等检查;血清学检查也可以做为临床上评估可能病原体的参考依据，包括呼吸道病原体检测:支原体/衣原体、嗜肺军团菌、病毒、r－干扰素、G试验、GM试验等和抗原检测:尿肺炎链球菌抗原、尿军团菌抗原、隐球菌抗原和病毒抗原等。⑤第五步:动态评估经验性抗感染效果。抗感染治疗一般可于热退2～3天且主要呼吸道症状明显改善后停药，但疗程应视病情严重程度、缓解速度、并发症以及不同病原体而异，不必以肺部阴影吸收程度作为停用抗菌药物的指征，动态监测PCT水平可以作为评估抗感染治疗效果及确定抗感染治疗疗程的参考指标之一。⑥第六步治疗后随访。

其次，强调了重症社区获得性肺炎(SCAP)的诊治:简化了2007年美国感染疾病学会(IDSA)/美国胸科协会(ATS)关于SCAP的诊断标准，主要标准未做更改，次要标准由原先的9条简化为目前的6条:①呼吸频率≥30次/min;②氧合指数≤250 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa);③多肺叶浸润;④意识障碍和(或)定向障碍;⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L;⑥收缩压＜90 mmHg，需要积极的液体复苏。符合1项主要标准或≥3项次要标准者可诊断为SCAP。有学者认为SCAP等同耐药菌感染，对于社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA－MRSA)感染，指南指出糖肽类或利奈唑胺是CA－MRSA肺炎的首选药物。替考拉宁属糖肽类，广泛用于治疗耐药革兰阳性菌所致的各类感染，对肺炎链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、C及G组链球菌及草绿色链球菌等的抗菌活性优于万古霉素，对大多数金黄色葡萄球菌、肠球菌属的抗菌作用与万古霉素相仿或略优，对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿，部分革兰阳性杆菌也高度敏感，但部分溶血性葡萄球菌对本品耐药。2016年国内抗感染领域专家制定的替考拉宁临床应用剂量专家共识［4］指出替考拉宁的血药谷浓度与临床疗效密切相关，能够确保治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染早期疗效的最佳有效治疗谷浓度为≥10 mg/L。对于下呼吸道感染，推荐6～12 mg/kg，1次/12 h，静脉滴注×3次，继以6～12 mg/ kg，1次/d，静脉滴注，疗程14～21天。与糖肽类抗生素相比，利奈唑胺对各部位革兰阳性球菌感染的疗效相近而安全性更高，张雷等［5］分析了利奈唑胺在中国人的群体药代动力学(PK)特性，研究发现利奈唑胺在中国人群的PK特征与西方人群有所不同，目前大多数国家采取600 mg/12 h的给药方案，该方案在中国人群中虽取得了良好的临床疗效，但是否会增加药物相关不良事件应进行更深入的研究。

SCAP的辅助治疗也极为重要，糖皮质激素由于其强大的抗炎作用和免疫调节活性，作为SCAP的辅助治疗药物备受关注。有meta分析结果表明，激素可降低病死率(3%)，减少机械通气(5%)，缩短1天的住院时间［6］，也有meta分析结果表明，激素只能缩短住院时间，对病死率无影响［7］，结论的差异可能与入选患者病情的严重程度差别有关。一般认为对于合并脓毒血症、血流动力学不稳定或有明显肺损伤的CAP患者，应用激素可能使患者受益。但使用激素必须是在充分抗感染的基础上，还要考虑患者是否有绝对及相对禁忌证，如大出血、严重糖尿病、高血压、溃疡病等。疗程应控制在1周以内，剂量以折合成琥珀酸氢化可的松200 mg/d为宜。已有初步结果表明，大剂量激素只能增加甲型H1N1和各亚型禽流感等后期合并细菌和真菌的感染率和病死率，无任何益处，不建议应用。目前证据最充分的是肺孢子菌肺炎，推荐患者序贯接受口服泼尼松，患者感染机会及不良反应无明显增加。关于糖皮质激素治疗时患者应用标准、开始时机、具体剂量及范围、给药途径、持续时间及不良反应等诸多问题仍需更多研究去解决［8－9］。

另外，指南还指出应当重视成人病毒性肺炎和抗病毒治疗，病毒性肺炎的临床鉴别要点及其重要特征如下:①流行病学史:多数具有季节性，可有流行病学接触史或群聚性发病;②临床表现:发病初期有急性上呼吸道症状，肌痛;③实验室检查:外周血白细胞正常或减低，PCT＜0.1 μg/L;④抗菌药物治疗无效;⑤胸部影像:为双侧、多叶间质性渗出，磨玻璃影，可伴实变。核酸诊断是病毒性肺炎诊断的首选方法，提出在流感流行季节，对怀疑流感病毒感染的CAP患者常规进行流感病毒抗原或者核酸检查，推荐积极应用神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗(奥司他韦为一线推荐、扎那米韦和帕拉米韦可以作为替代选择，拉尼米韦及帕拉米韦被证实与奥司他韦有相同疗效［10－11］)，不必等流感病原检查结果，即使发病时间超过48小时也推荐应用。

1.2 医院获得性肺炎(HAP)2015年中国细菌耐药监测网细菌耐药性监测报告显示:我国各地17家三级甲等医院、4家二级医院共采集了88 778株菌株，其中革兰阴性菌占70.2%，革兰阳性菌占29.8%，其中采集菌种前6位的菌种依次是:大肠埃希菌(19.5%)，克雷伯菌属(14.14%)，不动杆菌属(10.7%)，金葡菌(9.27%)，肠球菌属(8.87%)，铜绿假单胞菌(8.67%)。这些病原菌对不同的药物均有不同程度的耐药。其中不动杆菌(鲍曼不动93.4%)对多黏菌素B基本敏感，对替加环素较为敏感(9.7%)，对其他抗菌药物的耐药率都在38%以上，其中碳青霉烯类耐药率在62%以上。

2016年美国传染病学会/美国胸科学会(IDSA/ ATS)联合制定的HAP诊断与治疗指南［12］中明确反对用替加环素治疗不动杆菌属所致的HAP，否定替加环素的根据主要来自2篇论文，其中一篇刊于Diagn Microbial Infect Dis，另一篇来自于台湾的报道。刘又宁［13］教授认为，在中国以替加环素为基础的联合方案是治疗鲍曼不动杆菌所致HAP不可缺少的重要选择，仅凭以上证据远不能完全否定其对鲍曼不动杆菌所致HAP的治疗价值。刘又宁教授指出:我国HAP致病原以非发酵菌为主(美国MRAS常是首位)，其中鲍曼不动杆菌最常见;我国鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药比美国严重的多;黏菌素类在我国至今尚未获重新批准;在治疗不动杆菌等耐药革兰阴性杆菌严重感染时，提倡联合用药，包括替加环素、多黏菌素及碳青霉烯类等均可作为基础药物，尽量减少单用其中一种药物。

2 肺栓塞(PE)

2016年发布的急性PE 诊断与治疗中国专家共识(2015)［14］做出如下更新:(1)补充增加了易患因素:①静脉血栓栓塞症(VTE)与动脉疾病尤其动脉粥样硬化共同的危险因素，如吸烟、肥胖、高脂血症、高血压、糖尿病等。②3个月内发生过心肌梗死或因心力衰竭、心房颤动或心房扑动住院。③体外受精、妊娠初期3个月、产后6周、化疗、感染、输血、促红细胞生成因子等。(2)提出了简便易行的“三步走”诊断策略:①推荐对疑诊急性PE的患者首先进行临床可能性评估，主要采用加拿大Wells评分和修正的Geneva评分及它们的简化版;然后进行初始危险分层，只要存在休克或持续低血压即为可疑高危急性PE。休克或持续性低血压是指收缩压＜90 mmHg和(或)下降≥40 mmHg，并持续15分钟以上，排除新发心律失常、血容量下降、脓毒血症。如无休克或持续性低血压则为可疑非高危急性PE;最后逐级选择检查手段明确诊断，对高危患者首选CT肺动脉造影明确诊断，对非高危患者如临床概率为中、低或可能性小，建议使用高敏法检测D－二聚体，阴性可排除急性PE，从而减少不必要的影像学检查和辐射。(3)强调迅速准确地对患者进行危险度分层，制定相应的治疗策略。①高危患者一旦确诊，应迅速启动再灌注治疗，首选溶栓治疗，溶栓有禁忌或溶栓失败者可行外科肺动脉血栓清除术，也可经皮导管介入治疗。②对中高危患者应严密监测，以及早发现血液动力学失代偿，一旦出现及时启动补救性再灌注治疗。③对中低危患者建议给予抗凝治疗。④对低危患者可考虑早期出院和家庭治疗。(4)共识首次推荐新型口服抗凝药用于PE的治疗和复发预防。

2016年第10版美国胸科医师学会(ACCP)的VTE抗栓治疗指南［15］提出了30条核心建议，主要包括如下。(1)急性PE合并低血压者，若无高出血风险，建议全身溶栓治疗;不合并低血压者，不推荐全身溶栓治疗;若初始不合并低血压，开始抗凝治疗后出现进行性低血压，建议溶栓治疗。(2)抗凝药物的推荐:①对于不伴发肿瘤的下肢深静脉血栓(DVT)或PE患者，新型口服抗凝药物可作为治疗VTE的首选;未接受新型口服抗凝药物建议使用维生素K拮抗剂(VKA)，优于低分子肝素(LMWH);使用达比加群及依度沙班治疗者，需要提前起始肠外抗凝治疗，而使用利伐沙班及阿哌沙班时不需要。②肿瘤相关血栓者建议使用LMWH。(3)抗凝疗程的推荐:①对于手术因素、非手术的暂时因素导致的下肢DVT或PE患者，推荐3个月抗凝治疗;②对于无诱因的首发VTE患者，并且低出血风险，建议延长抗凝治疗，定期评估是否继续抗凝;③复发性VTE需要延长抗凝治疗;对长期应用LMWH治疗的VTE复发者，建议增加LMWH的1/4至1/3剂量;对使用其他抗凝药物治疗过程中VTE复发者，建议转换为LMWH治疗;④伴发肿瘤活动期的患者，出血风险不高者，建议延长抗凝治疗。(4)对于下肢急性孤立性远端DVT患者，如无严重症状或血栓扩展危险因素，建议深静脉连续影像学检查2周;如有严重症状或血栓扩展危险因素，建议抗凝治疗。(5)阿司匹林用于VTE的延长治疗:对于无诱因的近端DVT或PE患者，停用抗凝治疗且没有阿司匹林禁忌证时，指南建议使用阿司匹林预防VTE复发，优于不使用阿司匹林，但并不认为阿司匹林是抗凝治疗的替代治疗。(6)对于接受抗凝治疗的急性DVT或PE患者，不建议使用下腔静脉滤器。(7)弹力袜在预防血栓后综合征(PTS)中的作用:对于腿部急性DVT患者，不建议常规使用弹力袜预防PTS。(8)急性PE的院外治疗:对于低风险PE患者，如果家庭情况允许建议在家治疗或早期出院。

3 特发性肺纤维化(IPF)

IPF是一类慢性进行性加重的疾病，肺功能逐渐恶化，因呼吸衰竭或合并症而死亡。IPF患者的自然病程呈现异质性，大多数患者表现为缓慢渐进性病程，几年内病情稳定。部分患者病情进展较为迅速，少部分患者经历一次或几次急性加重，进展为呼吸衰竭或死亡。2016版IPF诊断和治疗中国专家共识［16］指出，特发性肺纤维化急性加重(AE－IPF)是指无明确诱因时出现病情急剧恶化、呼吸困难加重和肺功能下降，导致呼吸衰竭甚至死亡。诊断标准为:①有IPF病史，或目前临床、影像和(或)组织学符合IPF的诊断标准。②近30天内呼吸困难加重或肺功能恶化，不能用其他原因解释。③在普通间质性肺炎表现的基础上，出现新的磨玻璃影和(或)实变影。④气管内分泌物或支气管肺泡灌洗液检查没有肺部感染证据。⑤排除其他原因，包括左心衰竭、肺血栓栓塞症和其他原因引起的急性肺损伤。AE－IPF病情严重，病死率高，且平均生存时间急骤缩短至3～13天［17］，氧疗、机械通气和对症治疗是AE－IPF患者的主要治疗手段。虽然缺乏随机对照研究，建议临床上仍然应用激素冲击(甲泼尼龙500～1 000 mg/d)或高剂量激素治疗［泼尼松≥1 mg/(kg·d)］;多项研究表明，联合使用免疫抑制剂(如他克莫司、环磷酰胺、环孢素A等)和糖皮质激素会比单用糖皮质激素更有效［18］;有研究认为，重组人可溶性血栓调节蛋白可改善AE－IPF患者的高凝状态及短期内生存率，但其机制不完全清楚。

4 支气管哮喘

2016年全球哮喘防治倡议(GINA)［19］，主要对可使哮喘症状控制和风险降低的药物和治疗策略部分进行了更新:在第3级治疗中，指南增加了低剂量糠酸氟替卡松/维兰特罗作为新的吸入糖皮质激素(ICS)/长效β2受体激动剂(LABA)治疗选择，并明确了糠酸氟替卡松的低剂量为100 μg，高剂量为200 μg，中剂量则未明确。在第4级治疗中，指南更新为噻托溴铵可作为有急性发作史的12岁以上青少年和成人哮喘患者的附加疗法。美泊利单抗是一种特异性白细胞介素5(IL－5)拮抗剂，能够阻断IL－5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，近几年多项研究证实了其在严重嗜酸性粒细胞哮喘中的治疗作用。因此，指南新增了美泊利单抗用于治疗严重嗜酸性粒细胞哮喘(≥12岁)。在哮喘降阶梯治疗的一般原则中，将“可于3个月内将ICS剂量减量25%～50%，这对大多数患者都是安全的(B级证据)”的证据级别更新为A级。

2016年发布的中国支气管哮喘防治指南［20］将不典型哮喘(咳嗽变异性哮喘、胸闷变异性哮喘和隐匿性哮喘)诊断标准和哮喘评估单独列出，指出需要从“是否有合并症、触发因素、药物使用情况、临床控制水平和有无未来急性发作危险因素”等五大方面对患者进行评估。评估的主要方法有:症状、肺功能、哮喘控制测试问卷、呼出气一氧化氮、痰嗜酸性粒细胞计数和血嗜酸性粒细胞计数。在重症哮喘的治疗中支气管热成形术(BT)已经在临床部分开展，对于4级或以上治疗仍未控制的哮喘，是一种可以选择的方法。其机制主要是通过其独特的仪器消融小气道黏膜下平滑肌，减少由于气道平滑肌过度收缩引起的气道痉挛，达到缓解症状目的。BT推荐的消融区域是从≥3 mm的小气道至叶支气管开口，对适合治疗的气道应尽量消融，以免遗漏，但同一部位不能重复消融，以免损伤气道壁，造成气道不可逆的破坏，减少发生潜在的继发性支气管扩张等可能，若该部位不确定是否为消融过部位，则不要施行消融，不能盲目追求尽量多的消融点［21］。BT的治疗效果可稳定维持5年以上［22］，但仍不能取代原有的药物，目前倾向于将BT用于应用足量药物治疗后哮喘仍控制不佳、肺功能在可耐受的范围、不合并其他可能明显增加操作风险的基础疾病患者。BT术前应将哮喘控制在最佳水平，对于治疗前吸入支气管扩张剂后一秒钟用力呼气量(FEV1)占预计值＜65%列入暂不适用BT之列［23］。此外，指南还提到母乳喂养、孕期进食富含维生素D和维生素E的食物可以降低儿童喘息的发生;对乙酰氨基酚可能与成人和儿童哮喘相关，孕妇口服对乙酰氨基酚可导致后代哮喘增加。

咳嗽是最常见的呼吸系统症状，2016年颁布的新版中国咳嗽的诊断与治疗指南(2015)［24］，强调难治性咳嗽是指病因诊断不明和(或)疗效欠佳的慢性咳嗽，而不明原因的慢性咳嗽又称之为特发性咳嗽，两者既有区别又有联系。难治性咳嗽占慢性咳嗽的5%～12%。目前发现难治性咳嗽患者都具有咳嗽敏感性增高的共同临床特征，辣椒素咳嗽敏感性也更高，因此提出了“慢性咳嗽高敏综合征”这一新的名词。咳嗽高敏感性是慢性咳嗽重要的病理生理机制，其机制与瞬时受体电位(TRP)通路，如瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPVl)以及瞬时受体电位锚蛋白亚型1(TRPAl)激活、气道炎症、神经通路及咳嗽中枢的易化有关。对于病因明确的难治性咳嗽，针对性的进行病因治疗，病因不明的难治性咳嗽药物治疗包括［25－26］:(1)吗啡类药物。(2)神经因子调节剂，如巴氯芬，加巴喷丁、阿米替林、普瑞巴林等，临床研究显示有效，但研究数据较少，尚需积累更多临床应用经验。(3)新受体拮抗剂:①P2X3受体拮抗剂，Abdulqawi等［27］在一项Ⅱ期临床试验中证实:口服P2X3受体拮抗剂AF－219600 mg，每天2次，治疗2周，难治性咳嗽患者咳嗽频率及严重程度明显减轻，生活质量得到改善。②TRPV1拮抗或激动剂。TRPV1是近年发现的咳嗽高敏感性调节通路的重要分子，Khalid等［28］研究显示口服TRPV1拮抗剂SB－705498单剂600 mg后2小时及24小时，咳嗽敏感性明显降低，但咳嗽频率、咳嗽严重程度及生活质量并未改善;辣椒素是TRPV1的激动剂，有研究显示口服纯化辣椒素可降低咳嗽反射敏感性，改善咳嗽症状及咳嗽评分，其机制可能与气道及中枢中TRPV1的脱敏作用有关［29］。(4)与TRPV1通路相关的其他药物。研究发现噻托溴铵具有抑制神经元TRPV1介导的咳嗽反射作用，可能成为治疗慢性咳嗽的选择［30］。Dubuis等［31］发现氨茶碱可以抑制辣椒素诱导的咳嗽，亦具有治疗慢性咳嗽高敏反应综合征的潜在可能。另有研究显示红霉素和阿奇霉素可显著降低辣椒素引起的咳嗽次数，吡非尼酮可以抑制咳嗽反射敏感性增高相关的咳嗽，抗组胺药可能通过抑制TRPV1活性发挥治疗慢性咳嗽的作用。但是，TRPV1通路药物探索多集中在动物实验和小型临床试验上，尚处于初级阶段，仍存在很多问题。

5 慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)

2017年全球慢阻肺防治创议(GOLD)［32］对慢阻肺的定义、病情评估、药物治疗及非药物治疗等方面进行了更新:(1)继续强调慢阻肺为一种常见、可预防、可治疗的疾病。其特征为持续性呼吸系统症状和气流受限，原因是气道和(或)肺泡异常，通常与显著暴露于有毒颗粒和气体相关。新增了慢阻肺发生发展的宿主因素，强调了宿主对于慢阻肺的发生作用。(2)肺功能检查仍是确诊慢阻肺的必备条件，重新审视了FEV1作用，在整体人群中FEV1是预测病死率、住院或其他关键临床结局的重要因素;对于个体慢阻肺患者，FEV1在判断疾病严重程度及指导治疗方面的准确性较差，故指南将肺功能分级从“ABCD”综合评估中删除;指南倡导在具有症状和(或)风险因素的患者中积极进行肺功能检查以发现慢阻肺病例。(3)对慢阻肺依然采用“ABCD”综合评估，包括症状评估(采用mMRC和CAT)和对急性加重病史(≥2次/年或≥1次/年导致住院)进行评估，更利于临床操作;并指出嗜酸性粒细胞计数可作为急性加重风险的生物标记物。(4)简化了慢阻肺急性加重期的定义:患者呼吸道症状的急性恶化，导致额外治疗。病毒感染为主要触发因素。(5)稳定期抗炎治疗推荐，再次强调吸入治疗，由优先选择(GOLD2016)改为常规基础治疗，增加了吸入技术的评价和定期评估。药物方面:①ICS联合LABA改善急性加重和中重度慢阻肺患者的肺功能、健康状态、减少急性加重的作用优于单药(证据A);ICS/长效抗胆碱能药(LAMA)/LABA三药治疗改善肺功能、症状和健康状态(证据A)减少急性加重优于ICS/ LABA或LAMA单药(证据B);规律使用ICS，会增加肺炎发生风险，尤其在重度患者中(证据A)。②长期口服糖皮质激素有许多不良反应(证据A)，并且没有证据显示获益(证据C)。③长期使用阿奇霉素或红霉素治疗超过1年，可减少急性加重(证据A)，但是长期使用阿奇霉素有增加细菌耐药概率(证据A)及听力受损的风险(证据B)。④黏液溶解剂/抗氧化剂:常规使用乙酰半胱氨酸和羧甲半胱氨酸，在特定人群中可降低急性加重风险(证据B)。(6)慢阻肺治疗也将转向更加个体化的治疗方案，如药物升级治疗和降级治疗。升级治疗包括对于LAMA/ LABA无法控制急性加重的患者升级为LAMA/ LABA/ICS或转换为LABA/ICS;若LABA/ICS未改善急性加重或症状，可加用LAMA，若LAMA/LABA/ ICS仍无法控制急性加重，可考虑加用罗氟司特等。降级治疗，若LAMA/LABA/ICS仍无法控制的急性加重，可考虑停用ICS等。(7)增加了有关自我管理、肺康复、整合医疗以及姑息治疗的证据。在最新证据的基础上，推荐无创通气治疗应用于严重的日间持续高碳酸血症(PaCO2≥52 mmHg)的患者，可能改善患者近期住院后的无住院生存;长期氧疗提高重度慢性静息性动脉低氧血症患者的生存。

6 雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用

肺部是吸入装置递送药物的靶器官，吸入药物在肺部的有效沉积是治疗的关键，影响药物肺部沉积的4个要素包括:喷雾速度、喷雾时间、颗粒大小及装置内部阻力，2016年雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识［33］，介绍了常用雾化器的种类和原理，指出可用于雾化治疗的药物包括4类。(1) ICS:是目前最常用的吸入性药物，也是最强的气道局部抗炎药物，高剂量ICS能够有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道，临床常用包括布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP)，而丙酸氟替卡松、环索奈德等雾化制剂国内尚未上市。(2)支气管舒张剂:主要包括短效β2受体激动剂(比如沙丁胺醇、特布他林)和短效抗胆碱能药(如异丙托溴铵)，共识特别指出:吸入性复方异丙托溴铵制剂不宜和其他药品混在同一个雾化器中使用。(3)抗菌药物:临床上用于雾化吸入的药物有氨基糖苷类的阿米卡星、妥布霉素，β－内酰胺类的氨曲南、多黏菌素等。共识指出，常规不推荐抗生素用于雾化治疗，抗生素雾化仅限于特定的严重感染，如呼吸机相关性肺炎。有研究分析了下列药物的雾化特点［34］:①妥布霉素:经雾化吸入后，入血部分经肾小球滤过排出，未被吸收部分经痰排出。经吸入给药的最大缺点为痰拮抗作用，即痰中的黏蛋白与药物结合从而影响其抗菌活性，在此情况下，需给予超过20倍最低抑菌浓度的剂量方可显效，对于肾衰竭的患者需进行药物浓度监测和(或)剂量调整，另有报道称妥布霉素喷雾剂可使其气溶胶颗粒在皮肤表面浓集并导致指端血样中浓度升高。②阿米卡星:阿米卡星的纳米脂质体吸入制剂渗透性强，具有强大的杀菌活性及良好的安全性，治疗1天即可达到PK/药效学层面的有效性，并可深入痰液内部，延长药物滞留时间，使其具备给药间隔长的特点。近来，药动学研究显示阿米卡星可通过气道迅速清除，且雾化给药的血浆药物峰浓度(1.4 μg/ml)明显低于静脉给药(0.8 μg/ml)，即使加大吸入剂量，其血药浓度仍低于静脉给药的血药浓度，并可以被血液透析有效清除。③氨曲南:氨曲南赖氨酸盐吸入治疗在Ⅰb期剂量递增、Ⅱ期临床试验和2项Ⅲ期临床试验中都表现出较高的个体变异性。在Ⅰb期临床试验中，单次吸入剂量75 mg，其痰质量分数为31～217 μg/g，Ⅱ期临床试验结果显示，吸入75 mg氨曲南赖氨酸盐，3次/d，共28天，药物并未在患者痰及血浆中蓄积。④多黏菌素E:多黏菌素E是由其前体药物多黏菌素E甲磺酸盐水解生成的活性成分，属浓度依赖性抗菌药物，抗生素后效应作用超过1小时。为克服多黏菌素E甲磺酸盐静脉给药产生肾毒性的缺点，诞生了可降低血浆浓度的吸入制剂，对于囊性纤维化患者，160 mg多黏菌素甲磺酸钠可改善患者的肺功能参数，并有较高的血浆峰浓度。⑤环丙沙星:环丙沙星具有很强的组织渗透性，是吸入给药的理想药物，其吸入制剂空气动力学质量中位径＜5 μm。现已研发了环丙沙星双释放吸入制剂，包括速释和缓释部分，速释部分可快速释放，迅速起效，而缓释部分采用脂质体包含技术，可在24小时内缓慢释放药物。盐酸环丙沙星脂质体的吸收半衰期为10.5小时，痰中可检测到高浓度的环丙沙星，患者肺功能在第14天改善了7%。左氧氟沙星的雾化制剂(MP－376)仍在Ⅲ期临床中，结果尚未分布。(4)祛痰药的雾化吸入制剂有N－乙酰半胱氨酸和氨溴索，前者已经有报道可用于特发性肺纤维化的治疗，而后者目前仍无雾化制剂在国内上市。

［1］袁雅冬，陈烨，王丽，等.2015年呼吸系统疾病研究进展［J］.临床荟萃，2016，31(2):143－150.

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Clinical advances in respiratory diseases during 2016

Yuan Yadong，Shen Lixiao，Wang Li，Cao Yi

Department of Respiratory Medicine，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China Corresponding author:Yuan Yadong，Email:yyd1108@126.com

In 2016，various guides and consensus are also constantly updated with the development of the clinical and basic research on respiratory system diseases.Now，we will do some introductions about the update in lung infection，pulmonary embolism，idiopathic pulmonary fibrosis，chronic bronchial disease and so on.

pneumonia;pulmonary embolism;lung interstitial，fibrosis;athsma;pulmonary disease，chronic obstructive

R563.1

A

1004－583X(2017)02－0132－07

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.006

袁雅冬，Email:yyd1108@126.com