日本结核病接触调查中存在的问题

Toru Mori

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日本结核病接触调查中存在的问题

Toru Mori

尽管在过去的几十年中结核病发病率显著下降，但结核病在日本仍然是一个重大的公共卫生问题。接触调查作为发现活动性肺结核患者的措施，联合疾病预防和感染控制正在成为国家结核病规划(National Tuberculosis Program，NTP)的重中之重。作者综述了日本接触者调查的原则和方法，以及取得的成果，并讨论了这个程序当前面临的挑战，包括几个新技术的广泛应用等。

结核； 接触者追踪； 国家卫生规划； 实验室技术和方法； 结果评价(卫生保健)

日本是结核病中等负担国家， 2014年发病率15.5/10万[1]，是美国的5倍，但明显低于中国(68/10万，WHO估计)[2]。日本结核病流行的另一个重要特征是集中在老年人，71%的新发结核病患者年龄在60岁以上，并且不同年龄段人群之间的发病率差异很大(20～29岁发病率为9.2/10万；与之相比，年龄在80～89岁人群的发病率为72.5/10万)。

这种现象是由结核感染的年龄差异所造成的，如图1所示。1950年，结核病在日本大流行，大多数年龄在20岁以上的人已经感染。然而，由于之后患病率和感染风险的迅速和持续地下降，导致现在我们看到的老年人和年轻人之间存在一个明显的差异，即青少年目前几乎是无感染的，而老年人感染相当严重[3]。因此，我们看到一个结核病患者“漂移”至老年人的图像。

图1 1950与2010年日本不同年龄段人群结核感染率(该图来自于文献[3])

结核病患者的老龄化带来临床管理的挑战，因为许多患者不仅患有结核病，还有其他并发症和基础疾病。同时，在医院、疗养院及家庭中均存在老年肺结核患者传染给年轻人的风险[4]。因此，对老年人群进行接触者调查是至关重要的。

另一个值得关注的是处于日本社会经济边缘化的群体，结核病患者发现很可能会被延误，而造成意外的广泛接触和传染。因此，对该群体进行接触者调查也是至关重要的。

一、国家结核病规划(National Tuberculosis Program，NTP)中接触者调查的法律依据

日本NTP中，一线结核病控制的关键角色是由500个属于州和大城市的公共卫生中心(Public Health Center，PHC)担当。PHC的服务除了对私立部门临床服务医疗收费进行监督外，还包括登记结核病患者、接触者调查及监测、对患者进行全面监督短程化学治疗(DOTS)的支持。临床服务(如诊断和治疗)不在PHC的管辖范围内。PHC的服务是由传染病防治法规定的。在接触调查过程中，许多PHC的行动具有强制性，人们有义务合作；否则，他们可能会受到惩罚。专家组制定的指南对调查方法和程序的细节进行了全面的描述[5]。在规划和实施接触调查时，每个PHC必须遵循这些指南。

图2 医学检查流程图(该图来自于文献[5])

二、接触调查的目标

调查指南设立了下列接触者调查目标：(1)发现患者的传染源头，防止进一步传播。(2)发现被感染者，并给予预防性治疗。(3)发现和治愈活动性结核病患者(即继发性患者)，并防止其进一步感染。(4)确定感染的传播途径，尤其是在暴发人群(如医院感染)，从而控制感染。

三、接触调查流程

医生新发现结核病患者必须报告给附近的PHC，患者在那里注册登记。除了医生报告以外，PHC还需收集患者的其他信息。在接到医生报告的几天内，PHC工作人员会访问医生、患者家庭及工作场所，进一步收集信息。如果患者被收住院，PHC工作人员会访问他(她)所在医院及合作医院。这一行动在初始阶段是重要的，根据与患者接触暴露的时间和程度确定接触者被感染的风险。设定暴露时间的起点为痰涂片阳性患者开始出现呼吸道症状的时间，当这一时间点不能确定或是不明确时，则设定为诊断结核病之前3个月。

依据所收集的信息，根据接触的密切程度将接触者分类。这主要是基于接触持续的时间和交往空间的通风状况及广阔程度(例如，他们是否在歌厅、酒吧或在一个宽敞的大厅接触)。这种分级对确定医疗检查的优先次序是很重要的，医疗检查将遵循下面描述的“Ring”原则。一般来说，对发生在医疗场所的接触比在普通社会环境下的接触需要对接触者进行更仔细的调查。

四、医学检查的优先次序

不是每个与患者发病之后的接触者都必须经过医学检查。医学检查是按照一定的优先次序进行的。首先是接触的密切程度，正如前面所描述的。其次是评估调查患者的传染性，例如：痰涂片阳性、空洞性病变和持续较长时间的严重咳嗽应认为具有较高传染性。

同时，接触者的状况也应考虑，即他(她)在感染后发展为结核病的风险。婴儿及有危险因素的个体(例如免疫功能低下者)被认为是危险的。根据指南，医疗检查的优先次序和相关行动的级别设置为高、中、低。

图2是一个流程图，说明在不同情况下如何确定优先次序。如果一个被调查患者是肺外结核或不是肺结核，通常对其接触者进行检查是不必要的，然而其他方向上的调查(例如搜索感染源)必需考虑。

当一个被调查的患者证实为肺结核、粟粒性肺结核、结核性胸膜炎或喉结核，并且痰涂片阳性，则这个患者具有高度传染性。如果被调查的患者痰涂片阳性，痰培养阴性，则对接触者的医疗检查不是必需的。但是，即使空洞型肺结核患者的痰涂片阴性也被认为具有较高的传染性。无空洞但痰涂片阳性的患者被认为具有较低的传染性，接触调查仅需要在高危接触者(如婴儿及免疫力低下的个体)中展开。如果被调查患者痰涂片阴性、培养阴性、无空洞，接触调查仅需在极少的人群中进行，比如婴儿。

五、同心圆原理或“Ring”方法

根据 “Ring”原则，如果针对高优先级接触者的初始医疗检查发现了更多的感染患者，感染率超出了预计的同年龄组的普通人群，那么医学检查应该扩大范围到包括更多的较少接触被调查患者的接触者[6]。根据这一原则，最初的调查仅涉及密切接触者、高危接触者，如家庭成员和亲密的朋友。如果感染率较预期的要高，那些与患者接触较少的人也应进行检查。如果发现感染率极高，则应将检查扩大到更宽泛的外圆。

图3 发生在一所大学的一次暴发感染后接触调查QFT结果(与TST检测硬结平均直径对比；该图来自于文献[8])

1名小学六年级男孩主诉咳嗽和发热，反复就诊，6个月后他被诊断为肺结核；诊断之后，他的母亲和同学被送往医院，并最终被诊断为结核病。在这个案例中，最内部的接触圈包括家庭成员和亲密朋友，其中活动性结核病和感染率达到一个非常高的比率(67%)。第2个圆环包括同一班级的学生；其次是第3个圆环——同一年级的学生，其感染率为39%，这仍然是远远高于同年龄人群的感染率。因此，第4个圆环——其他年级的学生，必须检查[7]。医学检查范围逐渐扩大，与首发患者接触少的人被纳入调查范围。遵循“Ring”方法，当外圆的感染率足够低，类似于同年龄一般人群的水平，则停止扩大医学检查。

六、医学检查

在医学检查中，调查与患者的接触者是否存在感染是最重要的。传统的结核菌素皮肤试验(TST)已被用于这一目的；然而，在日本，最近用γ-干扰素释放试验(IGRA)，即QuantiFERON®(QFT)或T-SPOT®替代。

任何主诉临床不适的就诊者应立即进行X线胸部摄影检查。鉴于暴露感染后IGRA阳转的滞后性，其他接触者应在2～3个月后接受检查。接触者中IGRA检测阴性为未感染，接触调查行动终止；IGRA阳性者进行X线胸部摄影检查，如果有任何阳性结果，进行进一步检查以确认肺结核的诊断。IGRA阳性，X线检查正常者进行潜伏结核感染(LTBI)预防性抗结核药物治疗。有些接触者可以免除IGRA检查，因为按照他们的年龄，可能其在与患者接触之前已经感染；也因同样的原因，他们可免于预防性治疗。这些接触者每隔6个月进行1次X线检查，随访持续2年，因为在感染后患结核病的高风险将持续1至2年。此外，5岁以下儿童进行TST检测，而不是做IGRA，因为已知在年幼的儿童中进行IGRA与TST检测的结果，前者没有后者可靠。

用IGRA替代TST的原因是显而易见的。在日本，TST的结果因卡介苗(BCG)被广泛接种而受到干扰。有一个著名的故事来说明这种模式的转变：1例涂阳肺结核大学生，他的同学们进行了TST检查[8]。结果如图3所示，硬结平均直径>10 mm的学生占大多数，所有的阳性反应者都被感染是不可能的。然而，由于TST是诊断结核感染的唯一标准，对于BCG接种者我们采用传统的标准诊断结核感染(例如，硬结平均直径达到30 mm或更大)，尽管如此的反应在未感染结核病的BCG接种者中也并不罕见。我们同时对这些学生进行了QFT检测，阴影部分表示QFT阳性者中的TST检测结果分布。这些数字显示，在TST强阳性者中有一些未感染或IGRA阴性者，而一些感染者却显示TST为弱阳性，说明TST检测结果存在以上两种不准确性。

七、IGRA窗口期

在一家医院，1例患者突患肺结核并在5 d后死亡。尽管时间非常有限，患者被诊断后参与重症监护的61名医护人员立即进行了QFT检测,阳性反应者为0。在2、6、9和12个月重复进行IGRA检测(图4)。最终，在第2个月，80%的接触者IGRA阳性；第12个月，26%接触者阳性[9]。根据这一观察结果，我们假设窗口期(大多数感染者阳转的时间)为暴露后2个月。因此，建议接触者在最后一次暴露后2～3个月进行IGRA检测。当然，对于延误诊断的患者，与其长期接触者必须在诊断后立即进行检查。

八、IGRA检测对接触调查的影响

IGRA检测(QFT或者T-SPOT)，已成为接触调查中筛查LTBI者标准的检查方法。图5描述了IGRA如何在2002和2009年之间在日本的接触调查中取代TST[10]。QFT是第一代IGRA，2004年在日本批准使用。2009年仍在使用TST诊断新发感染，只针对幼儿。这个变革使胸部X线检查数量明显下降，这些TST阳性反应主要是由于接种BCG造成。

虚线表示阴转；实线表示持续阳性图4 医院感染暴露后的医护人员进行QFT检测的结果(该图来自于文献[9])

图5 IGRA检查对日本接触检查的影响、诊断手段及对LTBI进行预防性治疗的变化(该图来自于文献[10])

此外，IGRA的使用降低了预防性治疗的患者例数，因避免了对由于BCG接种史而造成TST检测假阳性者进行预防性治疗。

九、医学检查后的行动

医学检查，包括IGRA(部分是TST)和(或)X线检查，在流行病学调查后进行。确诊为活动性肺结核或LTBI将被送往医院或诊所进行进一步检查和治疗。但那些被诊断为正常的人必须记住，他们已经暴露于结核感染，在未来一旦出现相关症状应该立刻就诊。

确定1例新发患者是否为结核病的1次暴发或小流行的组成部分也是非常重要的。2例明显无关的结核病患者也可能是1次大暴发的组成部分。在这样的情况下，分子流行病学技术或致病性结核分枝杆菌菌株DNA分型至关重要。在日本，则是使用可变数目串联重复序列(VNTR)检测方法进行检验。目前，日本新报告患者的临床分离株15%使用这种技术进行检测。

最后，从早期诊断和控制感染，尤其是医院内感染的视角重视和预防传播。

十、患者发现效率和有效性

表1显示了与周期性普查相比得出的接触调查效率。从1965年到2011年，不同于接触调查，周期性普查的患者检出率明显下降。

表1 日本在普查与接触调查中各类单位或家庭1965和2011年结核病患者检出率的比较(/10万)

表2根据发现患者的疾病类别，显示了日本接触调查实施的有效性。接触调查患者的密切接触者数量平均为5.67名，这是一个平均值；在现实中，有的患者没有接触者或很少(仅1到2名)，而有的患者(比如医院或学校暴发疫情)涉及数百个接触者。对应每例患者，接触调查平均发现0.04例活动性结核病和0.19例LTBI者。简单地说，100例患者，贡献产生4例活动性结核病患者和19例LTBI者。

表3显示了患者发现方法对所有新发肺结核患者发现的贡献。临床机构根据症状检出者占全部患者的80%，接触调查只占4%。这主要是由于新发结核病患者中老年人占主导地位，而他们在几十年前已被感染。如果我们限制观察年龄<60岁，接触检查的贡献是10%，在0～14岁则贡献60%。

此外，我们应该记住，除了活动性患者，接触调查还能发现LTBI者，长远来看起到了预防作用。从表4可以看出，接触调查检出了71%的LTBI者。

十一、结核病暴发近况

在日本，暴发通常的定义是一个巨大的感染，涉及超过20例LTBI并源自一个传染源。如果有活动性结核病患者，则1例活动性结核病患者等效6例 LTBI者。PHC必须向中央政府报告这样的结核暴发事件。表5呈现了汇总报告的统计数据。这些事件以前最常见在学校，但是，最近的重点一直在医院和商业办公室，在不明确的群体(例如，在休闲场所、酒吧、公共浴室、保龄球房和歌厅)数量逐渐增加。这是对流行病学调查和医学检查的一个新的挑战。

表2 日本2011年接触调查的投入与产出(该表来自于文献[10])

注 “首发患者”不包括通过接触调查发现者；“筛查指数”指平均每例首发患者筛查多少名密切接触者；“活动性结核病发现指数”指对应每例首发患者，接触调查平均发现多少例活动性结核病患者；“LTBI发现指数”指对于每例首发患者，接触调查平均发现多少例LTBI者。筛查总人数为112 539名，发现活动性结核病患者805例，发现LTBI者3789例

表3 2014年不同模式发现肺结核的构成比(15 149例)

注 “因症就诊”中呼吸系统疾病就诊者占56%；其他疾病就诊者占24%

表4 2014年不同模式发现LTBI者的构成比(7562例)

十二、目前的挑战

实施接触调查过程中目前面临的挑战如下：(1)强制执行更全面的接触者甄别，范围扩展到家庭以外(例如，在工作场所和休闲娱乐场所中的接触者)，并寻找感染源。(2)强调PHC之间更密切的交流和协调，覆盖更广阔区域。(3)IGRA技术应进一步更新，包括具有较高的诊断性能的新版本开发和通过实验室实施外部质量保证体系提高检测的稳定性。(4)改善和提高信息采集分析系统的阐述能力[例如，社会网络分析(SNA)的应用][11]。(5)分子流行病学(例如世界范围菌株分型)应该得到更积极广泛的应用，像在东京、大阪、山方、神户[12]。这有助于判断传播路线，而常规普查可能会遗漏。此外，分子流行病学有助于更好地了解结核病发病机制[例如内源性复发和(或)外源性再感染]。

表5 2004—2013年不同场所近期结核病暴发情况(572例)

[1] Ministry of Health, Labour and Welfare.Tuberculosis statistics 2015. Tokyo：Japan Anti-Tuberculosis Association, 2015.

[2] World Health Organization. Global tuberculosis report 2015. Geneva：World Health Organization, 2015.

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[6] Veen J. Microepidemics of tuberculosis: the stone-in-the-pond principle.Tuber Lung Dis, 1992,73(2):73-76.

[7] Ando M, Kuniyoshi H, Yamakawa M, et al. A tuberculosis outbreak in a primary school. Kekkaku, 2014,89(3 Suppl): 406 WS22-2.

[8] Funayama K, Tsujimoto A, Mori M, et al. Usefulness of QuantiFERON TB-2G in contact investigation of a tuberculosis outbreak in a university. Kekkaku,2005,80(7): 527-534.

[9] Kazama H, Nigorikawa H, Kashiwa T, et al. Contact investigation using QuantiFERON-TB®Gold test to evaluate TB exposure in 61 subject in a hospital setting——(2) Change in QuantiFERON response during one year after exposure. Kekkaku,2013,88(4): 411-416.

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(崔海燕 翻译 张青 审校)

(本文编辑：薛爱华)

Problems with contact investigations in tuberculosis case-finding in Japan

ToruMori.

ResearchInstituteofTuberculosis,JapanAnti-TuberculosisAssociation,Tokyo204-8533,JapanCorrespondingauthor:ToruMori,Email:tmori-rit@jata.or.jp

Although the incidence rate has decreased remarkably during the last several decades, tuberculosis (TB) remains a major public health issue in Japan. Contact investigation is becoming a top priority in the National Tuberculosis Program (NTP) as a measure of active case-finding combined with disease prevention and infection control. This paper reviews the principles and methodologies of contact investigation in Japan, as well as their outcomes. It also discusses current challenges for this program, including wider application of several new potential technologies.

Tuberculosis; Contact tracing; National health programs; Laboratory techniques and procedures; Outcome assessment (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.008

204-8533 Tokyo, Research Institute of Tuberculosis, Japan Anti-Tuberculosis Association

Toru Mori，Email：tmori-rit@jata.or.jp

2016-10-16)